何林 王丹 胡良皞 李兆申

慢性胰腺炎、胰腺癌、自身免疫性胰腺炎等多種胰腺疾病常導(dǎo)致胰管狹窄，引發(fā)胰液引流受阻、胰管高壓，造成患者腹痛反復(fù)發(fā)作，加重病情發(fā)展。自1983年Seigel等[1]首次應(yīng)用胰管支架治療胰腺疾病以來，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)置入胰管支架已成為臨床治療胰管狹窄的重要方式之一。近年來隨著生物材料的發(fā)展及治療理念的進(jìn)步，胰管支架的種類不斷增加、臨床應(yīng)用逐漸拓寬，而支架使用中的相關(guān)問題也不斷出現(xiàn)。本文將總結(jié)近年來胰管支架的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對(duì)其分類、臨床應(yīng)用及相關(guān)并發(fā)癥做一文獻(xiàn)綜述。

一、胰管支架的分類及臨床應(yīng)用

根據(jù)材料不同，胰管支架可分為塑料支架、自膨式金屬支架(self-expandable metal stent，SEMS)、生物可降解支架(biodegradable stent，BDS)以及放射性粒子支架，其中塑料支架的臨床應(yīng)用最廣。

1．塑料支架：由聚乙烯、聚氨酯或聚四氟乙烯制成[2]，可分為直線型，雙豬尾型和單豬尾型，大小從3F到11.5F不等，臨床以5F和7F使用最多。

美國消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)與歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)指南中均推薦內(nèi)鏡下置入單根10F塑料支架治療慢性胰腺炎所致主胰管狹窄。對(duì)于單根支架治療12個(gè)月后主胰管仍持續(xù)狹窄的患者，ESGE認(rèn)為可以嘗試多根并排支架同時(shí)置入[3-4]。Costamagna等[5]首次報(bào)道了多根塑料胰管支架治療胰管狹窄。該研究共納入19例置入單根胰管支架治療胰管狹窄無效的患者，平均每名患者置入了3根塑料支架，其中有一例患者置入6根支架(主副胰管各3根)，支架的大小和長度分別在8.5F～11.5F和4～7 cm不等。支架置入后所有患者的癥狀均緩解并于6～12個(gè)月后拔除支架。在38個(gè)月的隨訪中，84%的患者無癥狀復(fù)發(fā)。該研究認(rèn)為多根支架的置入不僅減少了支架重復(fù)更換的次數(shù)，也縮短了支架的體內(nèi)留置時(shí)間。在胰液引流方面，研究者認(rèn)為支架與支架之間的間隙能增加引流效率，從而避免因支架阻塞導(dǎo)致癥狀的復(fù)發(fā)。但另一方面，內(nèi)鏡下多根支架的置入其操作難度是內(nèi)鏡醫(yī)師需要考慮的問題。目前多根胰管支架置入的研究較少，并且單個(gè)大口徑支架與多個(gè)并排支架之間的對(duì)比也缺乏相關(guān)研究。

此外，塑料支架還可用于預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)。在一項(xiàng)納入201例患者的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，預(yù)防性胰管支架(pro-phylactic pancreatic stents，PPSs)置入相比未置入支架可使PEP的發(fā)生率顯著降低(3.2%vs13.6%，P=0.019)[6]。ESGE指南推薦在高?；颊?如：女性、既往胰腺炎病史等)中使用5F塑料支架預(yù)防PEP[7]。另外，一項(xiàng)納入561例高?；颊叩乃C萃分析表明，5F無側(cè)翼單豬尾支架與5F帶側(cè)翼直支架在預(yù)防PEP方面無明顯差異[8]。針對(duì)支架留置時(shí)間的問題，有研究顯示預(yù)防性支架的早期脫落(不超過72 h)是PEP的一項(xiàng)高危因素[9]。Conigliaro等[10]研究認(rèn)為ERCP術(shù)后支架至少需要留置24 h，若在ERCP操作期間插入支架而術(shù)后拔除則對(duì)預(yù)防PEP無明顯作用。

2．自膨式金屬支架：由鎳鈦合金或不銹鋼制成。與不銹鋼相比，鎳鈦更靈活，但射線穿透率高，因此金或鉑等不穿透射線的標(biāo)志物被添加到支架上便于在透視引導(dǎo)下準(zhǔn)確定位支架。目前可用的SEMS的直徑和長度范圍分別是6～10 mm和4～10 cm。根據(jù)支架表面材料可分為無覆膜型與覆膜型。全覆膜自膨式金屬支架(fully covered self-expandable metal stent，F(xiàn)CSEMS)表面有一層由硅樹脂、聚氨酯或聚四氟乙烯制成的膜[11]。

因無覆膜型金屬支架內(nèi)可發(fā)生上皮增生，增加了支架阻塞及拔除的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦用于胰管良性狹窄的治療[12]。針對(duì)這一問題，Park和Kim[11]設(shè)計(jì)了FCSEMS并在納入的13例胰管狹窄患者中置入該支架，2個(gè)月后予以拔除，結(jié)果顯示胰管狹窄均可有效改善，F(xiàn)CSEMS的覆膜可有效防止組織向支架內(nèi)生長。但其中有5例患者發(fā)生支架移位，其中1例近端移位，4例遠(yuǎn)端移位。

針對(duì)FCSEMS移位的問題，Moon等[13]設(shè)計(jì)了新型的FCSEMS，該支架由鎳鈦合金制成，兩端覆有硅膠、呈喇叭口型，支架中段表面覆有聚四氟乙烯膜，內(nèi)部呈網(wǎng)柵結(jié)構(gòu)。該研究納入的32例胰管狹窄患者均成功置入該支架并獲得疼痛的緩解，3個(gè)月后復(fù)查未見支架移位并全部順利取出，其中16%的患者存在局部胰管狹窄。支架拔出后5個(gè)月內(nèi)有3例患者出現(xiàn)再狹窄及腹痛等癥狀。目前該支架的臨床運(yùn)用尚需進(jìn)一步大樣本的研究。

3．生物可降解支架：該支架由聚-L-乳酸，聚卡普隆或聚對(duì)二氧環(huán)己酮等可降解材料制成，在支架的兩端有不透射線的標(biāo)記物用于ERCP術(shù)中引導(dǎo)及定位。支架置入胰管后分解為乳酸并通過Kreb′s循環(huán)轉(zhuǎn)化成水和二氧化碳，導(dǎo)致完全降解，同時(shí)降解速率較慢的特點(diǎn)符合臨床治療的要求。該支架因無需二次內(nèi)鏡下取出的優(yōu)勢而備受關(guān)注[14-15]。

Parviainen等[16]曾將螺旋形生物可降解支架應(yīng)用于2例胰十二指腸切除患者術(shù)后胰空腸吻合口引流，支架分別在8周和12周完全降解。近期，Cahen等[17]報(bào)道了一項(xiàng)納入19例經(jīng)塑料支架擴(kuò)張狹窄胰管至少6個(gè)月失敗的患者，研究結(jié)果顯示所有患者均成功置入了直徑6 mm、長度3～4 cm的生物可降解胰管支架并且支架均在3～6個(gè)月內(nèi)降解。隨訪12個(gè)月后，10例(52%)患者無需進(jìn)一步胰管引流。該研究驗(yàn)證了生物可降解支架的安全性和可行性，但臨床療效仍需進(jìn)一步提高。目前生物降解支架未廣泛應(yīng)用于臨床，但因其本身有良好的特性，臨床前景十分可觀。

4．放射性粒子支架：目前對(duì)于放射性粒子支架的安全性和有效性研究較少，主要研究對(duì)象為無手術(shù)切除指征的胰腺癌患者。該支架由高分子聚氨酯制成，可減少對(duì)γ射線屏蔽作用而不影響放療效果。輻射窗口設(shè)計(jì)在支架的側(cè)壁上，輻射范圍為距放射性粒子軸心5 mm的區(qū)域。放射性粒子的數(shù)量和位置均由計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)(北京科林中原子能研究院；YZB / 1466-70-2004)設(shè)計(jì)，針對(duì)不同的個(gè)體，通過改變粒子的數(shù)量、輻射劑量及粒子間的距離來產(chǎn)生不同放射性的支架[18]。

Liu等[18-19]在胰腺癌的動(dòng)物試驗(yàn)明確該支架安全性后又進(jìn)一步應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，納入的11例患者(其中6人為胰頭癌)中共成功放置了16枚放射性支架(含膽管支架和胰管支架)，其中2例同時(shí)放了膽總管和胰管支架,胰管支架分別為8.5F、8F，長度9 cm、6 cm。根據(jù)疾病分期，所有患者均觀察了至少2個(gè)月，中位生存期為150 d，未報(bào)道支架移位或粒子脫離等情況。隨訪發(fā)現(xiàn)放射性粒子支架在所有患者中都是可耐受的，無明顯操作相關(guān)的并發(fā)癥。盡管存在病例數(shù)少、未設(shè)置對(duì)照組等不足，但該報(bào)道證明了放射性粒子支架在臨床試驗(yàn)中的有效性和安全性，具有開創(chuàng)意義。

二、胰管植入相關(guān)并發(fā)癥

1．胰管損傷：胰管支架對(duì)于胰管可能造成潛在性的損傷。有研究表明，胰管支架置入后72%的術(shù)前胰管正?；颊叱霈F(xiàn)了新發(fā)的胰管異常，以傳統(tǒng)的5F和7F支架最突出[20]。該研究認(rèn)為將支架強(qiáng)行推入胰管深處或胰管支架被拉直、移位以及推擠胰管壁和出口側(cè)分支胰管時(shí)極易造成胰管損傷甚至穿孔。另有一項(xiàng)納入479例患者的回顧性研究中有3例患者發(fā)生胰管穿孔，胰管支架置入后24%的患者發(fā)生胰管形態(tài)學(xué)改變，其中新發(fā)改變占85%[21]。

2．支架拔出后胰腺炎：PPSs置入可降低PEP的發(fā)生，但清除PPSs的風(fēng)險(xiǎn)未知。一項(xiàng)回顧性研究納入230例置入PPSs后支架未自行脫落的患者，所有患者均通過內(nèi)鏡下拔出支架且不進(jìn)行造影及其他有創(chuàng)操作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有7例(3%)發(fā)生急性胰腺炎，其中2例為輕度，5例為中度胰腺炎。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，PPSs拔除后發(fā)生急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素包括5F支架(P=0.001)、帶側(cè)翼支架(P<0.01)及初次行ERCP患者(P<0.01)[22]。

3．支架移位：有研究報(bào)道，支架向胰尾部移位的發(fā)生率為5.2%，通常向胰頭部移位的支架因脫落進(jìn)入十二指腸而較少報(bào)道有損害，而向胰尾部移位的支架可導(dǎo)致胰管損傷甚至胰腺炎[23]。2014年日本肝膽胰外科協(xié)會(huì)將胰管支架的移位分為如下四型：A型：支架在正常無狹窄的主胰管內(nèi)；B型：支架在主胰管內(nèi)并越過狹窄處；C型：支架位于主胰管內(nèi)并超過狹窄處；D型：支架位于分支胰管內(nèi)。移位支架的取出方式有：(1)間接法：以擴(kuò)張充氣球囊的方式間接取出支架；(2)直接法：運(yùn)用不同的設(shè)備(鉗夾器、網(wǎng)籃、圈套器等)直接取出支架；(3)導(dǎo)絲引導(dǎo)法：將導(dǎo)絲插入支架腔內(nèi)后在導(dǎo)絲引導(dǎo)下再從支架的末端取出支架[24]。該協(xié)會(huì)明確了不同類型移位支架應(yīng)采取的不同處置方式和步驟，同時(shí)建議在拔出支架后常規(guī)放置鼻胰管引流以及預(yù)防性運(yùn)用抗生素防止感染所致重癥胰腺炎。

4．菌群易位： Harsch等[25]將取出的胰管支架行微生物學(xué)檢查，結(jié)果顯示有放線菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌和厭氧型及腐生型革蘭陽性細(xì)菌的混合定植。研究人員推測胰管支架治療可能引起原本定植在消化道內(nèi)的放線菌屬侵入已經(jīng)被慢性炎癥損害的胰腺實(shí)質(zhì)，隨后發(fā)生典型的浸潤性生長并可能通過血液或膽管向肝臟入侵。

三、小結(jié)展望

胰管支架創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低，在多種胰腺疾病的臨床治療中都具有顯著的療效。當(dāng)前塑料支架的應(yīng)用更加精細(xì)化，新型材料的支架也層出不窮，但仍有許多問題仍需進(jìn)一步明確，如支架體內(nèi)留置及拔除的時(shí)機(jī)選擇、如何減免相關(guān)并發(fā)癥等等。期待未來能夠在改進(jìn)操作技術(shù)、開發(fā)新型材料以及減免并發(fā)癥方面有更多的研究以進(jìn)一步拓寬胰管支架的臨床應(yīng)用。

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