王鳳霞，吳霜

急性脊髓損傷(acute spinal cord injury,ASCI)的常見致病原因?yàn)楦邏媯徒煌ㄊ鹿蔥1]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是創(chuàng)傷性脊髓損傷患者急性期死亡的主要原因[2]。流行病學(xué)調(diào)查表明，ASCI后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為36%～83%，其中以肺炎、肺不張和呼吸衰竭最為常見[2]。頸髓損傷患者發(fā)生上述呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的主要原因是膈肌及輔助呼吸肌癱瘓，導(dǎo)致呼吸受限、咳嗽無效、氣道內(nèi)分泌物滯留，但對(duì)于低節(jié)段脊髓(胸段脊髓及以下)損傷患者，這些機(jī)制顯然是不充分的[3]。近年來，有動(dòng)物研究顯示ASCI后早期肺組織切片呈現(xiàn)肺充血、出血、水腫、炎性細(xì)胞滲出等病理表現(xiàn)，提示肺組織損傷可能是ASCI后早期出現(xiàn)肺部感染、呼吸衰竭等并發(fā)癥的主要原因之一[3]。為進(jìn)一步明確病因，指導(dǎo)相關(guān)臨床治療，降低ASCI后早期呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，現(xiàn)將ASCI后肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ASCI后肺損傷的病理學(xué)依據(jù)

目前，國內(nèi)外已有較多動(dòng)物研究證實(shí)，ASCI后早期肺大體解剖及組織學(xué)觀察呈現(xiàn)出肺損傷的病理改變。He等[3]用改良Allen法誘導(dǎo)大鼠T10水平急性脊髓損傷，肺組織大體解剖顯示損傷后12h可見肺組織出血，72h充血、出血、水腫最為嚴(yán)重；肺組織切片顯示損傷后12h內(nèi)，肺組織尤其是雙肺下葉出現(xiàn)出血性病變，而肺水腫于傷后24h出現(xiàn)，傷后72h達(dá)高峰。Liu等[4]、Jiang等[5]誘導(dǎo)大鼠T10水平急性脊髓損傷后，同樣觀察到了肺出血、水腫等病理表現(xiàn)。Zhu等[6]用鉗夾法制造T6～T7水平脊髓損傷模型，損傷后72h肺組織病理學(xué)檢查可見中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，以及充血、出血、水腫等肺損傷改變。以上實(shí)驗(yàn)研究說明大鼠ASCI后早期即出現(xiàn)肺充血、出血、水腫等病理改變，這些病理變化可能是ASCI后早期呼吸功能障礙的基礎(chǔ)。

2 全身炎癥反應(yīng)

越來越多的研究證實(shí)，ASCI后早期不僅會(huì)引起脊髓組織的炎癥，還會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，造成多器官功能障礙，危及生命，而肺是ASCI后全身炎癥反應(yīng)作用的主要靶器官[5]。目前對(duì)ASCI后全身炎癥反應(yīng)的研究，主要集中在循環(huán)炎癥細(xì)胞激活后向遠(yuǎn)隔器官的遷移、參與炎癥反應(yīng)的重要因素等方面。

2.1 炎癥細(xì)胞的激活和遷移 中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞是ASCI后全身炎癥反應(yīng)的主要免疫細(xì)胞。ASCI后邊緣池中原有的和骨髓中新生成的中性粒細(xì)胞釋放入血循環(huán)，循環(huán)中性粒細(xì)胞大量增殖。脊髓及周圍組織的受損細(xì)胞釋放趨化因子、促炎性細(xì)胞因子及其他刺激分子入血，使循環(huán)中性粒細(xì)胞獲得更大的氧化爆發(fā)活性，同時(shí)通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性和通透性，促進(jìn)炎性細(xì)胞遷移到受損脊髓或肺、肝和腎等遠(yuǎn)隔器官，造成器官損傷[7]。Gris等[7]在大鼠脊髓損傷實(shí)驗(yàn)中，檢測到ASCI后大鼠血循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)明顯增加，肺組織病理切片可見大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤、肺出血、肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺組織髓過氧化物酶、環(huán)氧化酶-2、脂質(zhì)過氧化物酶、ED-1等中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性標(biāo)志物增加，提示ASCI后血循環(huán)中被激活的炎癥細(xì)胞可遷移到肺組織并滲出，造成肺組織的損傷。Bao等[8]亦在ASCI患者中檢測到血液中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活性明顯增高，氧自由基、誘導(dǎo)氧化爆發(fā)的關(guān)鍵酶、促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、脂質(zhì)過氧化物酶的表達(dá)增加，提示ASCI后血循環(huán)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞被激活，并獲得更大的攻擊性。研究發(fā)現(xiàn)，在燒傷、多發(fā)創(chuàng)傷、感染等疾病造成的全身炎癥反應(yīng)中，都會(huì)出現(xiàn)肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤[7]。雖然在不同疾病中，炎癥的觸發(fā)因素可能是不同的，但是它們都有一個(gè)共同點(diǎn)，就是被激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向肺組織內(nèi)遷移并滲出，造成肺損傷，ASCI也不例外。

2.2 與全身炎癥反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的重要因素

2.2.1 α4β1、CD11d/CD18整合素 早期研究發(fā)現(xiàn)，α4β1整合素是由人和鼠中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)的一種跨膜受體，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1(Porcine Vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)結(jié)合，從而介導(dǎo)上述免疫細(xì)胞從血管內(nèi)到周圍組織的遷移[9]。近期Fleming等[10]學(xué)者亦證實(shí)α4β1整合素可介導(dǎo)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮上的粘附、聚集和滾動(dòng)，促進(jìn)白細(xì)胞滲出。Bao等[11]在大鼠T4脊髓損傷后2h注入抗α4β1整合素抗體，阻斷α4β1整合素與VCAM-1結(jié)合，傷后24h檢測到肺組織中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞減少，肺組織氧化酶及自由基的濃度降低，肺組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡率降低，提示α4β1整合素在ASCI后全身炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中可能起到一定的作用。

中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)的CD11d/CD18整合素也被證實(shí)與ASCI后肺損傷有關(guān)。CD11d/CD18整合素在大鼠中與VCAM-1結(jié)合，在人體內(nèi)與人細(xì)胞間粘附分子-3(ICAM-3)和VCAM-1結(jié)合，促進(jìn)上述免疫細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)分子的牢固粘附[12]。Ditor等[13]在脊髓損傷大鼠體內(nèi)注入抗CD11d/CD18整合素抗體可阻止中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞進(jìn)入損傷的脊髓，減少脊髓氧化損傷，改善神經(jīng)功能。Bao等[14]利用壓迫法制造大鼠T4、T12脊髓損傷模型，并予CD11d整合素抗體注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗CD11d治療可減少脊髓損傷后肺中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)目，降低肺組織NF-kB、氧化酶及氧自由基的表達(dá)，減少脊髓損傷后肺組織的脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)硝基化和細(xì)胞死亡。上述研究證明CD11d/CD18整合素不僅參與了ASCI后脊髓炎癥的發(fā)生，而且介導(dǎo)了ASCI后全身炎癥反應(yīng)，造成肺等器官損傷。

2.2.2 NLRP3炎性小體 NLRP3炎性小體是一種存在于細(xì)胞胞漿中的蛋白復(fù)合體，主要由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和前體天冬半胱氨酸-1(caspase-1前體)相互結(jié)合形成，是固有免疫的重要組成部分[15]。NLRP3炎性小體可被多種刺激因素激活，導(dǎo)致caspase-1前體活化，產(chǎn)生成熟的caspase-1，從而調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1,IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)的激活和釋放，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生[15]。Jiang等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，ASCI后肺組織NLRP3炎性小體表達(dá)顯著上調(diào)，予多巴胺D1受體激動(dòng)劑A-68930抑制NLRP3炎性小體激活，可降低支氣管肺泡灌洗液IL-1β、IL-18水平，減輕ASCI后肺出血、水腫。因此，NLRP3炎性小體可能參與ASCI后全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致肺損傷，抑制該炎性小體激活，可能成為今后治療ASCI后肺損傷的一種措施。

2.2.3 GAPDH/Siah1信號(hào)通路 GAPDH即甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)，是細(xì)胞質(zhì)中的一種管家蛋白，參與糖酵解反應(yīng)[17]。在急性損傷情況下，中性粒細(xì)胞到達(dá)損傷部位，釋放彈性蛋白酶等細(xì)胞毒性介質(zhì)，從而產(chǎn)生過量一氧化氮(NO)[18]。NO可以使GAPDH硝基化，之后獲得與一種E3泛素連接酶(Siah1)結(jié)合的能力，形成GAPDH/Siah1復(fù)合物，介導(dǎo)GAPDH、Siah1核易位的發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活[17]。近期研究顯示，GAPDH/Siah1信號(hào)通路與急性肺損傷、ASCI后繼發(fā)性損傷等相關(guān)。如Takaoka等[19]運(yùn)用外源性GADPH有效減少了肺部中性粒細(xì)胞及促炎細(xì)胞因子的浸潤，減輕脂多糖所致急性肺損傷。Huo等[20]采用蛋白免疫印跡法檢測ASCI大鼠細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中GAPDH及Siah1蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，ASCI后12h GAPDH、Siah1在細(xì)胞核中的表達(dá)即增加，而在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)下降，并在損傷后24h達(dá)峰值；阻斷GAPDH、Siah1由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的易位后，脊髓炎癥反應(yīng)及繼發(fā)性損傷減輕，提示GAPDH/Siah1信號(hào)通路介導(dǎo)的核易位可能參與介導(dǎo)ASCI后炎癥和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。綜合以上研究，提示ASCI后肺損傷的發(fā)生可能與GAPDH/Siah1信號(hào)通路介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，阻斷該級(jí)聯(lián)反應(yīng)可預(yù)防ASCI后肺部炎性損傷。

2.3 自噬對(duì)炎癥的調(diào)控作用 自噬是一個(gè)涉及細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)通過溶酶體機(jī)制而被分解的過程，廣泛存在于機(jī)體生理及病理情況下。細(xì)胞通過自噬，可降解因炎癥反應(yīng)損傷的細(xì)胞器，并重新利用維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；另一方面，細(xì)胞自噬的信號(hào)調(diào)控通路可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、控制或減輕機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)[21]。Chu等[22]通過對(duì)大鼠ASCI后肺內(nèi)自噬動(dòng)力學(xué)變化的研究，提出ASCI 后肺組織內(nèi)細(xì)胞自噬被抑制，可能是ASCI后肺損傷的重要機(jī)制之一。ASCI后炎癥細(xì)胞遷移到肺內(nèi)，釋放炎癥因子，損傷細(xì)胞器，生理情況下，自噬將清除這些受損的細(xì)胞器，這在本質(zhì)上有益于細(xì)胞存活；然而，如果自噬被阻斷，將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，擴(kuò)大炎性損傷[23]。因此，恢復(fù)ASCI后肺組織內(nèi)細(xì)胞自噬，調(diào)控機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)，可能是ASCI后肺損傷一種潛在的治療方法。

3 神經(jīng)源性肺水腫

近年來，在急性脊髓損傷后肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究中，神經(jīng)源性肺水腫(Neurogenic pulmonary edema，NPE)的研究越來越多。NPE是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害后肺水腫急性發(fā)作為主要特征的一種臨床綜合征，可由脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起[24-27]。NPE的典型病理特征是肺血管充血，血管周圍水腫，富含蛋白質(zhì)的水腫液滲出，肺泡內(nèi)積聚水腫液和紅細(xì)胞[11]。常在損傷后幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，導(dǎo)致肺內(nèi)氧彌散功能障礙，隨之出現(xiàn)進(jìn)行性低氧血癥，并可進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合癥(acute respiratory distress syndrome,ADRS)，如未能及時(shí)診治，死亡率極高[28-29]。盡管有許多NPE相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，但NPE確切發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，目前最為公認(rèn)的是交感神經(jīng)過度興奮理論，近年來提出觸發(fā)區(qū)激活、顱內(nèi)壓升高也在NPE發(fā)生過程中起到重要作用。

3.1 交感神經(jīng)興奮與NPE 沖擊傷理論和滲透缺陷理論是NPE的經(jīng)典理論，被廣大學(xué)者所認(rèn)可，并認(rèn)為NPE是這兩種損傷共同造成的結(jié)果。目前這兩種理論也在ASCI后NPE的研究中被證實(shí)并加以運(yùn)用。

3.1.1 沖擊傷理論 Theodore等[30]于1976年提出了著名的沖擊傷理論。該理論認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺類物質(zhì)(腎上腺素、去甲腎上腺素等)大量釋放入血，引起全身血管收縮，血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，動(dòng)脈血壓急劇增高，體循環(huán)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)內(nèi)[30]。一方面，肺毛細(xì)血管靜水壓迅速增高，肺組織液生成與回流失衡，大量液體潴留在肺間質(zhì)，從而形成肺水腫；另一方面，血流沖擊造成血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)由于組胺、神經(jīng)肽等活性物質(zhì)大量釋放，使血管通透性增加，血漿蛋白大量滲出，進(jìn)一步加重急性肺水腫[30]。沖擊傷理論自提出以來，已在腦出血、顱腦損傷后NPE研究領(lǐng)域得到廣泛認(rèn)可，近年來該理論也在急性脊髓損傷后肺水腫的研究中得到重視并被證實(shí)。Sedy等[31]測定了發(fā)生NPE的大鼠球囊壓迫脊髓前后血液兒茶酚胺水平，結(jié)果顯示球囊壓迫后即刻血液中去甲腎上腺素濃度增加64倍，腎上腺素濃度升高18倍；而未發(fā)生NPE的大鼠，壓迫后血液中去甲腎上腺素升高40倍，腎上腺素水平無明顯變化。由此證明，在脊髓損傷后NPE發(fā)生過程中，血循環(huán)去甲腎上腺素、腎上腺素濃度均明顯升高。他們還指出急性脊髓損傷后NPE發(fā)生的主要機(jī)制是：交感神經(jīng)異常興奮引起外周血管收縮，血壓升高，使血容量再分配到肺循環(huán)，并刺激壓力感受器，引起明顯的壓力反射性心動(dòng)過緩，使大量血液積聚在肺部，從而引發(fā)肺水腫[32]。這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果以沖擊傷理論為基礎(chǔ)，并加以完善和發(fā)展。

3.1.2 滲透缺陷理論 滲透缺陷理論[33]認(rèn)為，交感神經(jīng)系統(tǒng)直接作用于肺血管，使肺血管通透性增加，從而導(dǎo)致NPE。肺組織內(nèi)存在兩種腎上腺素受體，即α受體和β受體。α受體介導(dǎo)肺血管收縮，而β受體(主要是β2受體)介導(dǎo)肺血管、支氣管擴(kuò)張。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，肺組織內(nèi)α受體興奮性明顯增高，而β受體興奮性下降。NPE發(fā)展過程中，兒茶酚胺類物質(zhì)與肺血管α1受體結(jié)合，肺內(nèi)血管收縮，肺毛細(xì)血管血壓升高，有效濾過壓增加，組織液生成增多；同時(shí)，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，作用于細(xì)胞骨架，使細(xì)胞收縮，細(xì)胞間隙擴(kuò)大，血管通透性增加。在大鼠脊髓壓迫模型中，用α1-腎上腺素受體抑制劑哌唑嗪、α2-腎上腺素受體抑制劑育亨賓或鈣通道阻滯劑硝苯地平預(yù)處理可減輕脊髓壓迫引起的血壓升高，阻止反射性心率減慢，防止ASCI后NPE的發(fā)生[31]。進(jìn)一步證明脊髓損傷后α受體興奮性及Ca2+濃度的增高在NPE發(fā)展中的重要作用。

3.2 NPE的觸發(fā)區(qū) 一些實(shí)驗(yàn)研究表明，在NPE發(fā)展過程中引起交感神經(jīng)功能紊亂的神經(jīng)元位于腦干、下丘腦和頸髓內(nèi)，被稱為NPE的“觸發(fā)區(qū)”[34]。具體區(qū)域包括延髓的A1和A5區(qū)、后區(qū)、孤束核、內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀核和迷走神經(jīng)背核，下丘腦的室旁核和背內(nèi)側(cè)核。A1區(qū)位于延髓腹外側(cè)，由投射到下丘腦的兒茶酚胺神經(jīng)元組成；A5區(qū)位于延髓上部，其神經(jīng)元投射到脊髓交感神經(jīng)節(jié)前中心。A1區(qū)的損傷，A5區(qū)與頸髓之間神經(jīng)通路的中斷，刺激單側(cè)延髓后區(qū)，刺激雙側(cè)孤束核，下丘腦損傷，均被證明可引起交感神經(jīng)功能紊亂，造成嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致NPE的發(fā)生[35]。腦和脊髓損傷時(shí)，極有可能是這些區(qū)域的直接損傷，或者是由于破壞了脊髓通路導(dǎo)致與外周神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系中斷，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)異常放電。

3.3 顱內(nèi)壓升高與NPE 流行病學(xué)調(diào)查表明，NPE主要發(fā)生在嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后顱內(nèi)壓增高的患者。由于顱腔和椎管的密閉結(jié)構(gòu)，顱內(nèi)及椎管內(nèi)損傷、出血、壓迫，都有可能使顱內(nèi)壓急劇增高[32]。如Sussman等[36]報(bào)道1例C5～C7椎體爆裂性骨折并C5脊髓完全性損傷的患者，入院時(shí)無顱腦損傷表現(xiàn)，行C4～T1椎體融合術(shù)后12d，出現(xiàn)頭痛、惡心和復(fù)視，腰椎穿刺檢測顱內(nèi)壓為280mm H2O，但腦脊液檢查、頭部CT掃描均未見異常，診斷為特發(fā)性顱內(nèi)高壓(Idiopathic intracranial hypertension，IIH)，即以不明原因的顱內(nèi)壓升高及相關(guān)臨床表現(xiàn)為主要特征的一種綜合征。他們認(rèn)為該患者顱內(nèi)壓增高的原因是：外力沖擊致C5脊髓完全性損傷時(shí)，椎體靜脈叢也受到損害，可能造成靜脈流出道阻塞從而使顱內(nèi)靜脈竇壓力升高，繼而腦脊液生成增多，顱內(nèi)壓上升[36]。顱內(nèi)壓升高后，腦血流灌注減少，腦組織缺血，可能刺激交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致全身性血壓升高和心率下降，從而進(jìn)一步導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生[32]。

4 展望

綜上所述，ASCI后繼發(fā)肺損傷可能是全身炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活等因素分別或共同作用的結(jié)果。抑制或阻斷參與全身炎癥反應(yīng)的整合素、炎性小體、信號(hào)通路，阻止全身血流動(dòng)力學(xué)急劇變化等措施都被證明有效預(yù)防或減輕了ASCI后肺損傷的發(fā)生。但這些實(shí)驗(yàn)研究大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有關(guān)臨床研究仍較少。相信隨著研究的進(jìn)展，未來這些措施會(huì)應(yīng)用到ASCI后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床治療中，降低ASCI患者死亡率，提高患者生存質(zhì)量。