鐘世鎮(zhèn)

3D打印技術(shù)是極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦椭圃旒夹g(shù)。近年來，3D打印技術(shù)在神經(jīng)外科的應(yīng)用顯示出巨大的優(yōu)勢，如利用3D打印技術(shù)顯示顱底腫瘤與周圍血管、神經(jīng)的復(fù)雜解剖關(guān)系，為手術(shù)提供可視化手術(shù)計劃方案；利用3D打印技術(shù)修復(fù)顱骨缺損，實現(xiàn)“顱面”的自然重塑；利用細(xì)胞3D打印技術(shù)制造出集功能生物支架、神經(jīng)干細(xì)胞和血管單元為一體的神經(jīng)組織，開創(chuàng)神經(jīng)損傷修復(fù)的新模式。本文就3D打印技術(shù)在神經(jīng)外科應(yīng)用進行述評。

一、3D打印技術(shù)的概念

3D打印技術(shù)也稱為增材制造技術(shù)或快速成型技術(shù)，是一種以計算機三維模型為基礎(chǔ)，通過逐層打印的方式來制造物體的技術(shù)。它通過軟件分層離散和數(shù)控成型系統(tǒng)，利用激光束、熱熔噴嘴等方式將金屬粉末、陶瓷粉末、塑料、細(xì)胞等特殊材料進行逐層堆積黏結(jié)，最終疊加成型，制造出機械產(chǎn)品或人體組織[1]。全球首臺3D打印機是由美國人查克·霍爾在1983年發(fā)明的，當(dāng)時還沒有“3D打印”這個名詞，直至1986年查克·霍爾成立了3D System公司并開始銷售這種“快速成型”機器，這類機器才被稱為“3D打印機”或“增材制造”。與傳統(tǒng)制造業(yè)以模具、車銑等機械加工方式對原材料進行定型切削生產(chǎn)最終成品不同，3D打印將三維實體變?yōu)槿舾蓚€二維平面，通過對材料處理并逐層疊加進行生產(chǎn)，大大降低了制造的復(fù)雜程度。這種數(shù)字化制造模式不需要復(fù)雜的工藝、龐大的機床或眾多的人力，直接從計算機圖形數(shù)據(jù)中便可生成任何形狀的部件。

醫(yī)藥生物領(lǐng)域是3D打印技術(shù)發(fā)展最為迅猛的行業(yè)。3D打印技術(shù)能夠為臨床醫(yī)療提供更完整的個性化診療方案，如顱底腫瘤3D手術(shù)預(yù)規(guī)劃模型、3D打印顱骨、3D打印活體神經(jīng)組織等。中國的3D打印技術(shù)起步較晚。2015年8月21日，盧秉恒院士在國務(wù)院的集體學(xué)習(xí)會議上作了3D打印技術(shù)專題報告，引起了國家層面的高度重視，并提出“3D是制造業(yè)有代表性的顛覆性技術(shù)，實現(xiàn)了制造從等材、減材到增材的重大轉(zhuǎn)變，改變了傳統(tǒng)制造的觀念和模式，具有重大價值”。此后，在國家重大項目資助支持下，3D打印技術(shù)應(yīng)用研究取得較快發(fā)展，尤其是在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展更加快速。

二、3D打印技術(shù)在神經(jīng)外科領(lǐng)域的應(yīng)用

目前3D打印在神經(jīng)外科的應(yīng)用主要集中在精確大腦整體復(fù)制、復(fù)雜顱底腦腫瘤切除、顱內(nèi)動脈瘤的手術(shù)及顱骨缺損修復(fù)等方面。

（一）精確大腦整體復(fù)制

對于帕金森病、癲癇、強迫癥和慢性神經(jīng)疼痛等疾病，可通過向大腦內(nèi)插入微電極、對腦內(nèi)特定靶點進行刺激的方式（深部腦刺激）來進行治療。盡管這種手術(shù)的危險程度并不太高，但大腦本身解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，要精確定位電極插入的方式和位置是一個復(fù)雜的過程。在手術(shù)實施過程中，醫(yī)生所能借助的參考標(biāo)準(zhǔn)只有非常細(xì)小的腦部微孔和屏幕上的腦掃描圖，手術(shù)靶點定位困難。2015年，加拿大薩斯喀徹溫大學(xué)神經(jīng)外科Ivar Mendez醫(yī)生將3D打印全腦模型用于帕金森病腦立體定位術(shù)前規(guī)劃，借助3D打印技術(shù)成功地將大量的大腦掃描數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成了精確的大腦模型文件，找到了合適的合成橡膠材料并打印出了人類歷史上首個精確的等比例人類大腦復(fù)制品。利用該模型模擬其手術(shù)過程，極大地提高了治療靶點定位的精準(zhǔn)性和可視化程度。

（二）顱底腫瘤手術(shù)

顱底腫瘤切除術(shù)難度極高，傳統(tǒng)治療方法主要依據(jù)CT和MRI掃描的二維圖像，但影像學(xué)數(shù)據(jù)之間難以有效對接，臨床醫(yī)生往往只能根據(jù)影像資料在腦海中自行構(gòu)建空間圖像，一旦切除時留下死角，很可能導(dǎo)致腫瘤殘留及復(fù)發(fā)。2014年1月2日，中國湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科專家團隊在3D打印技術(shù)的支持下，將顱底腫瘤患者的CT和MRI等多模態(tài)影像學(xué)數(shù)據(jù)無縫融合，經(jīng)進一步處理獲取精確的空間數(shù)據(jù)并轉(zhuǎn)化重建為三維模型，采用高分子材料完成3D打印。該模型邊界清晰，形似克隆，對腫瘤及周邊結(jié)構(gòu)的不同形態(tài)、不同質(zhì)地及不同密度的組織均實現(xiàn)了精確復(fù)制，并成功為患者實施了腫瘤精準(zhǔn)切除手術(shù)[2]。2016年，該團隊又對顱頸交界區(qū)（頸靜脈孔區(qū)）啞鈴狀腫采集了高清晰的影像，重建患者腦部3D模型，模擬制定了最合適的手術(shù)方案，有選擇性地切除最少的骨頭，精準(zhǔn)直達腫瘤所在位置并全部切除腫瘤，減小手術(shù)創(chuàng)傷。

（三）腦血管成型

顱內(nèi)動脈瘤顯微外科手術(shù)有較高的致殘、致死風(fēng)險，手術(shù)治療對術(shù)者的要求較高。目前顱內(nèi)動脈瘤術(shù)式主要有顯微手術(shù)夾閉和血管內(nèi)栓塞。顯微外科手術(shù)最大的難點在于手術(shù)夾閉材料的選擇，動脈瘤解剖位置的準(zhǔn)確把握和手術(shù)并發(fā)癥的預(yù)防，對復(fù)雜、寬頸的囊狀動脈瘤患者來講，術(shù)前計劃對減少術(shù)中操作損傷及減少手術(shù)時程尤為重要，這些因素均與動脈瘤破裂、術(shù)后感染、致殘率和病死率有密切關(guān)系。1999年，D’Urso等[3]報道第1例快速成型技術(shù)制作的顱內(nèi)動脈瘤模型，該模型對顱內(nèi)動脈瘤治療提供了很大的幫助。3D打印動脈瘤模型可用于術(shù)前診斷、手術(shù)模擬、術(shù)中參考及醫(yī)患溝通。借助3D打印動脈瘤模型，術(shù)者可以從各個角度近距離地研究復(fù)雜的腦血管解剖結(jié)構(gòu)，進而增強術(shù)者的理解，提高手術(shù)安全性和精準(zhǔn)性。近年來這一技術(shù)已在臨床較廣泛的應(yīng)用。

（四）顱骨修復(fù)

重型顱腦損傷、腦動脈瘤破裂出血、腦出血等手術(shù)行去骨瓣減壓術(shù)后，顱骨缺損≥3 cm時可能會出現(xiàn)頭痛、頭暈等顱骨缺損綜合征，顱骨修補則是首選的治療方法。目前，顱骨修補術(shù)應(yīng)用較多的是鈦合金，但鈦合金存在干擾MRI成像、導(dǎo)熱、導(dǎo)電等缺陷，影響術(shù)后MRI復(fù)查掃描、腦電圖、腦磁圖檢查，且會限制經(jīng)顱磁刺激、直流電刺激治療的實施。3D打印技術(shù)以CT或MRI影像數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，利用塑料顆粒、生長因子、金屬粉末及陶瓷等為原材料，通過材料的逐層打印、精確堆積，快速制造任意構(gòu)型的顱骨板。3D打印技術(shù)通過控制孔隙率、孔隙分布及孔徑尺寸，使植入材料擁有多孔結(jié)構(gòu)，更接近于人體骨組織的彈性模量，減少應(yīng)力遮擋效應(yīng)，從而促進自體骨與植入材料更好地融合，提高生物組織相容性，并通過增加骨-材料結(jié)合位點，達到提高植入材料-自體骨的力學(xué)穩(wěn)定性效果。近年來，3D打印聚醚醚酮植入材料已進入臨床應(yīng)用階段，可以把患者原始的曲率完全重現(xiàn)，臉部、顴弓部都可以達到完美的重塑，更好地與人體顱骨組織融合、生長。

三、人造活體神經(jīng)組織

生物3D打印的核心技術(shù)是生物磚，即一種新型的、精準(zhǔn)的具有仿生功能的干細(xì)胞培養(yǎng)體系，以種子細(xì)胞（干細(xì)胞、已分化細(xì)胞等）、生長因子和營養(yǎng)成分等組成的“生物墨汁”，結(jié)合其他生物支架材料逐層打印出產(chǎn)品，打印后經(jīng)培育處理，形成有生理功能的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)。美國密歇根理工大學(xué)研究人員開發(fā)出一款小型3D打印機，“墨盒”中有一個大注射器，里面裝著一種紅色膠狀液體，只需裝上針式打印頭便可依據(jù)電腦設(shè)計打印不同的組織支架[4]。近期，喬治華盛頓大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，3D打印神經(jīng)支架與低能量激光療法相結(jié)合將產(chǎn)生一種新策略來修復(fù)神經(jīng)變性。相比傳統(tǒng)的支架制造方法，3D生物打印是一種效果更好的方法。3D打印可能會在神經(jīng)組織工程中充當(dāng)一種強大的工具。

生物3D打印的關(guān)鍵是要有合適的“生物墨水”可打印組織。神經(jīng)需要生物兼容組織作為細(xì)胞支架，而細(xì)胞膜質(zhì)納米晶體有極佳的機械性質(zhì)，是非常適合的選擇。此外，神經(jīng)具備傳遞電脈沖的功能，支架還要能導(dǎo)電，有研究人員在打印材料中加了石墨烯，造出一種生物兼容性良好的石墨烯聚合體，將其融化成膠狀可在打印壓力下迅速流出，形成神經(jīng)組織，促進神經(jīng)再生修復(fù)。腦創(chuàng)傷、腦出血、腦缺血及腦退行性疾病是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的主要原因，神經(jīng)再生即是神經(jīng)組織、細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)物的再生或修復(fù)，但修復(fù)大面積的損壞是一項極具挑戰(zhàn)的任務(wù)。生物3D打印技術(shù)可能是解決大面積神經(jīng)損傷修復(fù)的關(guān)鍵技術(shù)。

四、3D打印技術(shù)的發(fā)展方向

3D打印技術(shù)日趨成熟，其在神經(jīng)外科領(lǐng)域應(yīng)用也更加廣泛[5]。主要重點發(fā)展方向：（1）深部腦腫瘤、腦動脈瘤等復(fù)雜疾病的3D打印手術(shù)模型模擬，提高診斷的精確度，精確了解解剖學(xué)病變部位并選擇手術(shù)入路，預(yù)測術(shù)中突發(fā)情況及計劃補救措施，提高術(shù)者對手術(shù)的把握程度，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率；（2）技能培訓(xùn)，利用3D打印技術(shù)制造1∶1的全腦結(jié)構(gòu)模型及腦腫瘤、腦動脈瘤模型等，可用于住院醫(yī)師和規(guī)培醫(yī)生的可視化手術(shù)技能訓(xùn)練；（3）利用生物3D打印技術(shù)制造含有多種活細(xì)胞的“腦組織塊或腦葉”，解決大面積腦組織缺損的神經(jīng)修復(fù)難題，這是未來生物3D打印技術(shù)最富有挑戰(zhàn)性的發(fā)展方向。

[1] 楊新宇.3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進展[J].復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2016,43(4):490-494.

[2] 相海泉.3D打印輔助手術(shù)治療--記湘雅醫(yī)院數(shù)字化醫(yī)療應(yīng)用[J].中國信息界-e醫(yī)療,2014,7(4):55-55.

[3] D’Urso PS,Thompson RG,Atkinson RL,et al.Cerebrovascular biomodelling:a technical note[J].Surg Neurol,1999,52(5):490-500.

[4] Cui X,Boland T,D’Lima DD,et al.Thermal inkjet printing in tissue engineering and regenerative medicine[J].Recent Pat Drug Deliv Formul,2012,6(2):149-155.

[5] Shafiee A,Atala A.Printing technologies for medical applications[J].Trends Mol Med,2016,22(3):254-265.