陳曦，趙翠萍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150000)

冠心病的發(fā)病率及死亡率日趨升高，現(xiàn)已成為人們身體健康的重大威脅。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)療科技的快速進(jìn)步，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)成為了臨床上冠心病非藥物治療的主要方法。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可減少冠心病患者PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。但是，近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)很多患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性差，即使長(zhǎng)時(shí)間口服常規(guī)劑量甚至更大劑量的氯吡格雷，仍無(wú)法有效抵制血小板聚集，這類征象被稱為氯吡格雷抵抗[2]。盡早識(shí)別氯吡格雷抵抗者具有重要意義。研究表明，CYP2C19基因在氯吡格雷的代謝進(jìn)程中占據(jù)不可替代的地位[3]。本文擬對(duì)CYP2C19基因型對(duì)PCI術(shù)后心肌損傷及MACE的影響作一綜述。

1 CYP2C19基因型與炎癥因子

1.1 氯吡格雷的藥理作用

氯吡格雷是一種前體藥物，需要轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能達(dá)到最佳藥理作用[4,5]。氯吡格雷通過(guò)2個(gè)連鎖反應(yīng)產(chǎn)生抵制血小板聚集的效果。(1)通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)同工酶轉(zhuǎn)變成活性代謝物；(2)活性代謝產(chǎn)物共價(jià)連接于血小板P2Y12受體上，不可逆地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集[6]。氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平與CYP2C19等位基因變異有關(guān)，等位基因功能缺失者的MACE發(fā)生率增加。而CYP2C19又恰是決定氯吡格雷代謝的最重要的酶[7,8]。深入了解氯吡格雷的藥理作用，對(duì)于臨床實(shí)踐工作中的藥物選擇和劑量確定是非常有必要的。

1.2 CYP2C19基因概述

氯吡格雷反應(yīng)的差異性很大程度上是由基因編碼CYP同工酶和P2Y12受體的差異造成的。CYP2C19同工酶至少有25個(gè)單核苷酸基因編碼，根據(jù)CYP2C19基因系列中是否含有無(wú)功能的等位基因(如*2、*3)，可以將其代謝類型進(jìn)行如下劃分。(1)快代謝型：不含無(wú)功能的等位基因，即兩個(gè)等位基因均正常(*1/*1)；(2)中間代謝型：只含有1個(gè)無(wú)功能的等位基因(*1/*2，*1/*3)；(3)慢代謝型：兩個(gè)等位基因均無(wú)功能(*2/*2，*3/*3，*2/*3)。由此可見(jiàn)，慢代謝型相當(dāng)于氯吡格雷抵抗[9]，可能會(huì)增加PCI術(shù)后心肌損傷和遠(yuǎn)期MACE的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 CYP2C19基因分型與炎癥指標(biāo)

目前，對(duì)于CYP2C19基因分型與炎癥指標(biāo)的研究相對(duì)較少，且存在爭(zhēng)議。Bertrand-Thiebault等[10]比較了不同CYP2C19基因分型與白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)3種炎癥指標(biāo)的關(guān)系，最后發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2突變?nèi)巳旱腎L-6顯著增高。炎癥因子參與冠心病的產(chǎn)生過(guò)程，包含動(dòng)脈粥樣硬化血管基質(zhì)重建、不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致急性冠脈綜合征及PCI術(shù)后再狹窄等。因此，炎癥反應(yīng)在冠心病的產(chǎn)生及進(jìn)展中都起到了主要作用。CYP2C19基因型不同，其炎癥指標(biāo)水平也不同。

2 CYP2C19基因型與心肌損傷及PCI相關(guān)心肌梗死

2.1 圍術(shù)期心肌損傷

2007年，全球心肌梗死工作組歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)、環(huán)境衛(wèi)生局、世界衛(wèi)生組織將PCI圍手術(shù)期心肌損傷(perioperative myocardial injury，PMI)描述為：基線肌鈣蛋白程度正常者在接受PCI治療后，血清生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白)增高超出參考值上限的99%。PCI術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物上升與臨床預(yù)后具有密切關(guān)系，PCI術(shù)后肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB)水平若是高于正常參考上限值的5或8倍，對(duì)預(yù)后不良有較好的推測(cè)作用。在大多數(shù)情況下，PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物升高均可直接反映心肌損傷。無(wú)論心肌損傷程度輕重，都應(yīng)當(dāng)給予積極防治，將患者遠(yuǎn)期MACE風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生降至最低。

2.2 PCI相關(guān)心肌梗死

PCI相關(guān)心肌梗死是PCI術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其定義隨著臨床研究的不斷深入也經(jīng)歷了多次修訂。2007年由歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和世界心臟聯(lián)盟共同制定了全球統(tǒng)一定義，其中4a型心肌梗死被重新定義為：CK-MB或肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)升高>3倍正常值的99%。2012年，全球心肌梗死專家工作小組共對(duì)PCI相關(guān)心肌梗死的定義進(jìn)行了重新修訂：指在PCI術(shù)后48 h之內(nèi)心肌損傷標(biāo)志物增高(最好是肌鈣蛋白)>正常范圍高限的5倍，同時(shí)還應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件之一。(1)有典型的缺血性臨床癥狀(缺血性胸悶、胸痛發(fā)作)；(2)有新出現(xiàn)的缺血性心電圖改變(ST段動(dòng)態(tài)變化或新發(fā)的病理性Q波)；(3)血管造影提示存在血流異常(如出現(xiàn)邊支血管腔閉塞、持續(xù)性血流緩慢或灌注不足、血栓形成)；(4)有新呈現(xiàn)的局限心壁運(yùn)動(dòng)異常的影像學(xué)證據(jù)。

2.3 PCI相關(guān)心肌梗死的預(yù)測(cè)因素

PCI相關(guān)心肌梗死的機(jī)制主要包括內(nèi)皮受損、遠(yuǎn)端微血管栓塞、支架釋放或球囊擴(kuò)張時(shí)血管暫時(shí)堵塞、冠狀動(dòng)脈痙攣、發(fā)生炎癥反應(yīng)以及缺血再灌注受損等。研究顯示[11]，PCI相關(guān)心肌梗死與既往心肌梗死、既往PCI、他汀類藥物服用史等因素?zé)o關(guān)聯(lián)，這些因素也均不是cTnI升高的預(yù)測(cè)因素。支架總長(zhǎng)度和支架數(shù)量是引起PCI術(shù)后cTnI增高的危險(xiǎn)因素，除此之外，發(fā)現(xiàn)hs-CRP與PCI術(shù)后cTnI升高有關(guān)聯(lián)。hs-CRP是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，可受IL-6等炎癥因子調(diào)控，是機(jī)體炎癥反應(yīng)時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，可增加血管局部黏附因子的表達(dá)水平，減少血管內(nèi)皮NO的生物利用度，激活補(bǔ)體，改變巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的攝取，加劇局部血栓形成及血管炎癥反應(yīng)，最終使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度加劇。無(wú)論心肌損傷標(biāo)志物是顯著還是輕微升高，都代表著心肌的損傷，作為一名醫(yī)務(wù)工作者，應(yīng)當(dāng)時(shí)刻警惕這些指標(biāo)的變化，及時(shí)做出合理的處置。

3 CYP2C19基因型與PCI術(shù)后遠(yuǎn)期MACE

因?yàn)轱嬍澈蜕盍?xí)慣的變化，心血管疾病的患病率日益升高。PCI成為冠心病診療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，但支架內(nèi)血栓產(chǎn)生嚴(yán)重影響了PCI的療效。PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓的原因是多元性的，包含血小板激活、炎癥和內(nèi)皮損傷因子相互作用等。慢性炎癥反應(yīng)以及內(nèi)皮損傷是PCI術(shù)后血栓構(gòu)成的重要步驟[12]。氯吡格雷不僅具有抗炎活性而且對(duì)血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用[13]。手術(shù)前口服氯吡格雷可以降低支架內(nèi)血栓、心肌梗死以及其他MACE的發(fā)生[14]。然而，一些患者在服用常規(guī)劑量氯吡格雷后仍發(fā)生了嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈缺血事件(抵抗概率約在4.2%～27.8%)[15,16]，暗示著個(gè)體差異性將導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板的效果不同。氯吡格雷的療效與CYP2C19基因變異密切相關(guān)[17]，但CYP2C19基因變異對(duì)MACE的影響是有爭(zhēng)議的[12,18,19]。Bauer等[20]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因型對(duì)評(píng)估服用氯吡格雷后MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響；相反，Mega等[21]報(bào)道CYP2C19基因變異可明顯增加MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 展望

基于上述研究，我們提出對(duì)接受PCI治療的冠心病患者應(yīng)進(jìn)行CPY2C19遺傳學(xué)分析，從而預(yù)測(cè)使用氯吡格雷的療效。值得注意的是，CYP2C19基因型與PCI術(shù)后心肌損傷的關(guān)系尚需進(jìn)一步深入研究。在冠心病的研究領(lǐng)域中，臨床工作人員還需繼續(xù)努力，獲得更多有利于疾病防治的相關(guān)指標(biāo)，以有利于疾病的康復(fù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Park MW, Jeong SH, Her SH,etal. Comparison of clinical efficacy and safety of clopidogrel resinate with clopidogrel bisulfate in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2013, 27(5): 441-449. DOI: 10.1007/s10557-013-6466-9.

[2] Saeed LH, Mayet AY. Genotype-phenotype analysis ofCYP2C19 in healthy Saudi individuals and its potential clinical implication in drug therapy[J]. Int J Med Sci, 2013, 10(11): 1497-1502. DOI: 10.7150/ijms.6795.

[3] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR,etal. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]. N Engl J Med, 2001, 345(7): 494-502. DOI: 10.1056/NEJMoa10746.

[4] Beinart SC, Kolm P, Veledar E,etal. Long-term cost effectiveness of early and sustained dual oral antiplatelet therapy with clopidogrel given for up to one year after percutaneous coronary intervention results: from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(5): 761-769. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.03.073.

[5] Sadanandan S, Singh IM. Clopidogrel: the data, the experience, and the controversies[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2012, 12(6): 361-374. DOI: 10.1007/BF03262471.

[6] Siasos G, Oikonomou E, Vavuranakis M,etal. Genotyping, platelet activation, and cardiovascular outcome in patients after percutaneous coronary intervention: two pieces of the puzzle of clopidogrel resistance[J]. Cardiology, 2017, 13(2): 104-113. DOI: 10.1159/000457947.

[7] Savi P, Nurden P, Nurden AT,etal. Clopidogrel: a review of its mechanism of action[J]. Platelets, 1998, 9(3-4): 251-255. DOI: 10.1080/09537109876799.

[8] Oikonomou E, Papageorgiou N, Papaioannou S,etal. Genetic testing and antiplatelet treatment: still way to go?[J]. Int J Cardiol, 2015, 187(13): 63-65. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.281.

[9] Han Y, Lv HH, Liu X,etal. Influence of genetic polymorphisms on clopidogrel response and clinical outcomes in patients with acute ischemic strokeCYP2C19 genotype on clopidogrel response[J]. CNS Neurosci Ther, 2015, 21(9): 692-697. DOI: 10.1111/cns.12426.

[10] Bertrand-Thiebault C, Berrahmoune H, Thompson A,etal. Genetic polymorphism ofCYP2C19 gene in the stanislas cohort. A link with inflammation[J]. Ann Hum Genet, 2008, 72(Pt 2): 178-183. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2007.00417.x.

[11] 席銳, 顧剛, 陶蓉. 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者圍手術(shù)期TnI升高的相關(guān)因素[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐, 2013, 12(2): 175-178. DOI: 10.3969/j.issn.1671-2870.2013.02.014.

Xi R, Gu G, Tao R. Percutaneous coronary intervention patients perioperative elevated TnI related factors[J]. J Diagn Concepts Pract, 2013, 12(2): 175-178. DOI: 10.3969/j.issn.1671-2870.2013.02.014.

[12] Willoughby SR, Luu LJ, Cameron JD,etal. Clopidogrel improves microvascular endothelial function in subjects with stable coronary artery disease[J]. Heart Lung Circ, 2014, 23(6): 534-541. DOI: 10.1016/j.hlc.2014.01.005.

[13] Liu O, Jia L, Liu X,etal. Clopidogrel, a platelet P2Y12 receptor inhibitor, reduces vascular inflammation and angiotensin Ⅱ induced-abdominal aortic aneurysm progression[J]. PLoS One, 2012, 7(12): e51707. DOI: 10.1371/journal.pone.0051707.

[14] Han Y, Lv HH, Liu X,etal. Influence of genetic polymorphisms on clopidogrel response and clinical outcomes in patients with acute ischemic strokeCYP2C19 genotype on clopidogrel response[J]. CNS Neurosci Ther, 2015, 21(9): 692-697. DOI: 10.1111/cns.12426.

[15] Jaremo P, Lindahl TL, Fransson SG,etal. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel[J]. J Intern Med, 2002, 252(3): 233-238. DOI: 10.1046/j.1365-2796.2002.01027.x.

[16] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB,etal. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 45(12): 246-251. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.09.067.

[17] Sabate M, Brugaletta S, Cequier A,etal. Clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with everolimus-eluting stentsversusbare-metal stents (EXAMINATION): 5-year results of a randomised trial[J]. Lancet, 2016, 387(10016): 357-366. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00548-6.

[18] Mega JL, Close SL, Wiviott SD,etal. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 354-362. DOI: 10.1056/NEJMoa0809171.

[19] 楊藝, 張存泰, 李彩萍, 等. 缺血后適應(yīng)對(duì)老齡大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(8): 611-615. DOI: 10.1016/S0195-668X(03)00258-6.

Yang Y, Zhang CT, Li CP,etal. Adapt to aging rats ischemic myocardial ischemia-raperfusion injury of protection[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(8): 611-615. DOI: 10.1016/S0195-668X(03)00258-6.

[20] Bauer T, Bouman HJ, van Werkum JW,etal. Impact ofCYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ, 2011, 343: d4588. DOI: 10.1136/bmj.d4588.

[21] Mega JL, Simon T, Collet JP,etal. Reduced-functionCYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis[J]. JAMA, 2010, 304(16): 1821-1830. DOI: 10.1001/jama.2010.1543.