余潔，曲璇，劉曉紅，葛楠*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：1內(nèi)分泌科，2老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

1 臨床資料

患者男性，63歲，因“食欲下降、消瘦4個(gè)月”于2015年7月13日收入北京協(xié)和醫(yī)院老年示范病房。患者4個(gè)月來無誘因出現(xiàn)食欲下降、食量減少，體質(zhì)量下降4 kg，伴乏力，無發(fā)熱、腹痛等不適； 1個(gè)月前胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)：胃小彎側(cè)巨大不規(guī)則黏膜隆起，約5 cm；病理診斷低分化腺癌(印戒細(xì)胞癌為主)。超聲內(nèi)鏡提示病變突破肌層至漿膜層，漿膜層尚連續(xù)，腹腔未見腫大淋巴結(jié)。胸腹增強(qiáng)CT未見淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。病程中，否認(rèn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，否認(rèn)脫發(fā)、光過敏，否認(rèn)口腔、外陰潰瘍。既往體健。1位哥哥因胃癌去世。

入院查體體溫36.4℃，脈搏78次/min，呼吸頻率18次/min，血壓125/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量指數(shù)23 kg/m2。皮膚黏膜未見出血點(diǎn)，心肺檢查無異常；腹軟，肝脾肋下未及，無壓痛及包塊；雙下肢無水腫。

入院后完善檢查檢驗(yàn)血常規(guī): 血小板20×109/L(100×109～350×109/L)，白細(xì)胞3.14×109/L(3.5×109～9.5×109/L)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.81×109/L(2.0×109～7.5×109/L)，血紅蛋白126 g/L(120～160 g/L)；患者既往血常規(guī)正常。尿常規(guī)+尿沉渣、24 h尿蛋白均正常。血生化：白蛋白25 g/L(45～55 g/L)，余正常。D-二聚體(D-Dimer)0.91 mg/L 纖維蛋白原當(dāng)量單位(fibrinogen equivalent unit,FEU)(0～0.5)↑，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)18 mm/h(0～15 mm/h)↑，補(bǔ)體C3 0.482 g/L(0.73～1.46 g/L)↓，補(bǔ)體C4 0.066 g/L(0.1～0.4 g/L)↓，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)18項(xiàng)：ANA (+)S1:1280(<1∶40)，抗雙鏈DNA抗體間接免疫熒光法(double-stranded DNA indirect immunofluorescence,ds-DNA-IF) (+)1∶20(<1∶5)，抗核糖體抗體(ribose nucleoprotein,rRNP)(+++)(陰性-<15)；抗可溶性抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗體：(印跡法)抗干燥綜合征抗體(sjogren’s syndrome antibdy,SSA)60 ku，(印跡法)抗rRNP抗體38/16.5/15 ku； 抗人球蛋白試驗(yàn)+分型： 免疫

球蛋白G (++)(陰性)；狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant,LA)1.75↑(≤1.2)，高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、免疫球蛋白3項(xiàng)(-)、抗心磷脂(anticardiolipin，ACL)抗體(-)、 抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody，β2GPⅠ)(-)。骨髓涂片：增生尚可，粒細(xì)胞∶紅細(xì)胞=2.37∶1，全片計(jì)數(shù)巨核細(xì)胞57個(gè)，分類50個(gè)，其中顆粒巨細(xì)胞49/50，裸巨細(xì)胞1/50，血小板少見。雙下肢深靜脈B超：雙下肢肌間靜脈血栓形成。

診斷胃癌，營養(yǎng)不良，低白蛋白血癥，雙下肢肌間靜脈血栓形成，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。

治療及隨訪入院第15天，組織多科會(huì)診?；就饪?、腫瘤內(nèi)科意見：胃竇低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌診斷明確，目前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部病灶，應(yīng)首選手術(shù)切除；但合并SLE，目前血小板過低，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，若患方積極要求手術(shù)治療，術(shù)前使血小板升至>50×109/L，方可考慮手術(shù)。風(fēng)濕免疫科意見：SLE可能，免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocyto-penic purpura,ITP)不除外；考慮血小板下降與結(jié)締組織病有關(guān)。老年醫(yī)學(xué)科意見：根據(jù)美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)2013年發(fā)表的共病診療指導(dǎo)原則，若2種疾病在治療上相互矛盾，不宜按專病指南進(jìn)行，應(yīng)抓主要矛盾,查閱不多的病例報(bào)告后，考慮到SLE可能是胃腺癌的并發(fā)疾病，胃癌切除是主要治療。與家屬充分溝通后，堅(jiān)決要求手術(shù)治療。隨后進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，并于基本外科行手術(shù)治療。8月2日開始人免疫球蛋白10 g×2 d至20 g×3 d，輸注血小板2個(gè)治療量，加用潑尼松20 mg/d，監(jiān)測血小板升至95×109/L。8月7日于全麻下行剖腹探查+粘連松解+胃癌切除術(shù)(畢Ⅰ式吻合)。手術(shù)病理回報(bào)：胃低分化腺癌，部分印戒細(xì)胞癌，分期：pT3N2M0，ⅢA期。術(shù)后患者入ICU，第3天下地活動(dòng)突發(fā)呼吸困難，伴血氧飽合度、血壓下降，血?dú)夥治觫裥秃粑ソ撸珼-Dimer明顯升高，螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CT pulmonary angiography,CTPA)示雙側(cè)肺動(dòng)脈栓塞，診斷急性肺栓塞，因大手術(shù)后3 d，存在溶栓相對(duì)禁忌證，遂予普通肝素靜脈泵入維持活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT) 60～70 s， 同時(shí)予氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸， 去甲腎上腺

素靜脈泵入維持循環(huán)，5 d后拔除氣管插管，轉(zhuǎn)回老年科病房。1個(gè)月后出院。

(1)化療：術(shù)后行6療程輔助化療[奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案(SOX)1療程，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案(XELOX)5療程]。(2)抗凝：肝素逐漸過渡至華法林，再至拜瑞妥20 mg/d，1年后停用抗凝治療。(3)SLE治療： 術(shù)后口服潑尼松20 mg/d、他克莫司1 mg，2次/d，逐漸減量至潑尼松5 mg/d，羥氯喹 0.3 g/d維持治療。術(shù)后第3天復(fù)查抗ds-DNA(-)，抗rRNP抗體(-)；術(shù)后1年復(fù)查ANA 18項(xiàng)：ANA (+)S1:160，余均(-)；抗ENA譜、Coombs試驗(yàn)、LA均(-)；補(bǔ)體2項(xiàng):C3 0.663 g/L↓,C4 0.119 g/L。期間監(jiān)測血小板98×109～109×109/L，白細(xì)胞 3.2×109～3.5×109/L，血紅蛋白正常。術(shù)后18個(gè)月隨訪，未見胃癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，血常規(guī)基本正常，患者軀體功能及日常生活活動(dòng)功能良好，近半年體質(zhì)量增加6 kg。

2 討 論

胃癌合并SLE較少見，檢索北京協(xié)和醫(yī)院近年來收治的胃癌合并SLE病例，病例資料相對(duì)完整的共4例，檢索Pubmed及萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中胃癌合并SLE中英文文獻(xiàn)，病例資料相對(duì)完整的有10例。多數(shù)胃癌發(fā)生在SLE之后數(shù)年[1-7]，如本例中二者同時(shí)發(fā)生或相隔1年以內(nèi)發(fā)生者文獻(xiàn)僅有4例報(bào)道[8-11]，協(xié)和醫(yī)院收治病例中另有1例。

上述14例患者中，女10例，男4例，中位SLE確診年齡42歲，中位胃癌確診年齡42.5歲；>65歲老年患者2例，均為男性。胃癌合并SLE的臨床表現(xiàn)多種多樣：胃癌方面可無任何表現(xiàn)，或大部分表現(xiàn)為上腹不適、上腹痛、餐后飽脹[8,9]，少部分表現(xiàn)為惡心、嘔吐、體質(zhì)量下降[7]，與僅有胃癌的患者臨床表現(xiàn)無顯著差異；SLE方面的表現(xiàn)包括發(fā)熱、血尿、蛋白尿、多漿膜腔積液、血細(xì)胞減少等[7-9]，與僅有SLE的患者無顯著差異。文獻(xiàn)中尚無胃癌合并SLE僅表現(xiàn)為血小板減少的病例報(bào)道。確診胃癌時(shí)SLE的病情多處于活動(dòng)期，在胃癌與SLE同期診斷的6例患者中，5例SLE病情評(píng)估為活動(dòng)。多數(shù)病例行胃癌手術(shù)治療，同時(shí)予激素及免疫抑制劑或單用激素治療SLE。14例患者中，6例患者胃癌的病理類型為低分化腺癌，5例為類癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其余3例為腺癌。

SLE與胃癌的關(guān)系尚未完全闡明，推測機(jī)制可能如下。一方面，SLE患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與疾病本身及免疫抑制治療造成的免疫缺陷相關(guān)[12,13]，也有文獻(xiàn)報(bào)道與免疫抑制劑特別是環(huán)磷酰胺的使用相關(guān)[14]。這種情況一般SLE診斷在先，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)胃癌，二者診斷年限相距數(shù)年或更長。另一方面，腫瘤激發(fā)免疫異常，表現(xiàn)為多種類風(fēng)濕病變?nèi)缪仔约〔15]、關(guān)節(jié)炎[16,17]、血管炎[18]、SLE[19,20]等；治療腫瘤后，免疫相關(guān)疾病可改善[8,11,17,21]。這種情況一般腫瘤發(fā)生在SLE之前或二者同時(shí)發(fā)生，或者因免疫病治療效果差而進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤。個(gè)案報(bào)道胃癌合并SLE繼發(fā)腎病綜合征者，在行胃癌根治術(shù)后腎病綜合征隨之好轉(zhuǎn)[8]。此為支持本例患者手術(shù)治療的原因之一，且本例患者術(shù)后復(fù)查自身抗體大部分轉(zhuǎn)陰，在小劑量激素及免疫抑制劑治療下血小板及白細(xì)胞基本正常，也進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)。

另外，患者入院時(shí)胃癌分期為進(jìn)展期，需限期手術(shù)，但血小板極低，為手術(shù)禁忌，二者矛盾突出。按照共病診治流程，詢問該患者首要醫(yī)療愿望，患者希望積極手術(shù)治療。進(jìn)一步評(píng)估目前治療方案的證據(jù)及可行性。丁文賢等分析了83例不同手術(shù)方式治療老年胃癌患者預(yù)后，提示對(duì)老年胃癌患者應(yīng)爭取行根治性切除術(shù)，以延長生存期[22]。同時(shí)考慮到SLE可能是胃腺癌的并發(fā)疾病，胃癌切除是主要治療。且臨床可使用人免疫球蛋白(靜脈注射)、輸注血小板等方法迅速提升血小板，為手術(shù)爭取機(jī)會(huì)。再次與患者溝通病情后確定患者的強(qiáng)烈手術(shù)意愿，從而確定治療計(jì)劃。

值得一提的是，患者在手術(shù)后第3天發(fā)生肺栓塞，文獻(xiàn)中亦有1例類似病例報(bào)道[2]。分析患者肺栓塞高危因素與腺癌、LA升高、輸注血小板，術(shù)后臥床，以及術(shù)后猶豫SLE的血小板減少未進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療相關(guān)。該病例中對(duì)于術(shù)后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)不足，導(dǎo)致出現(xiàn)血栓及肺栓塞，所以對(duì)于老年高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)患者采用手術(shù)醫(yī)師與老年科醫(yī)師共管模式較會(huì)診更好，而目前的醫(yī)院管理結(jié)構(gòu)暫不支持此種模式。

[1] Jabr FI. Gastric carcinoid in a patient with systemic lupus erythematosus and hypothyroidism[J]. Scand J Gastroenterol, 2003, 38(10): 1104. DOI: 10.1080/00365520310005947.

[2] Papadimitraki E, de Bree E, Tzardi M,etal. Gastric carcinoid in a young woman with systemic lupus erythematosus and atrophic autoimmune gastritis[J]. Scand J Gastroenterol, 2003, 38(5): 477-481. DOI: 10.1080/00365520310001734.

[3] Usluogullari AC, Afsar B, Elsurer R,etal. Gastric carcinoid tumour: occurrence in a systemic lupus erythematosus patient with end-stage renal disease[J]. Lupus, 2007, 16(7): 537-538. DOI: 10.1177/0961203307079302.

[4] Oshima T, Okugawa T, Hori K,etal. Successful endoscopic submucosal dissection of gastric carcinoid in a patient with autoi-mmune gastritis and systemic lupus erythematosus[J]. Intern Med, 2012, 51(10): 1211-1213. DOI: 10.2169/internalmedicine.51.7077.

[5] 張忱莉. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并胃癌1例[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 1992, 2(3): 63.

Zhang CL. A case of systemic lupus erythematosus complicated with gastric cancer[J]. Chin J Med Officer, 1992, 2(3): 63.

[6] 徐承棉. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并胃癌一例[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 1999, 16(5): 274.

Xu CM. A case of systemic lupus erythematosus complicated with gastric cancer[J]. J Clin Intern Med, 1999, 16(5): 274.

[7] 董貴紅. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并胃癌1例[J]. 中華腹部疾病雜志, 2001, 1(2): 165.

Dong GH. A case of systemic lupus erythematosus complicated with gastric cancer[J]. Chin J Celiopath, 2001, 1(2): 165.

[8] Shimoda T, Matsutani T, Yoshida H,etal. A case of gastric cancer associated with systemic lupus erythematosus and nephrotic syndrome[J]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 2013, 110(10): 1797-1803.

[9] Haroon N, Aggarwal A, Garg N,etal. An unusual case of systemic lupus erythematosus mimic: disseminated gastric signet ring cell carcinoma[J]. Indian J Med Sci, 2006, 60(12): 520-522.

[10] Docker D, Marx U, Braun B. Gastric neuroendocrine tumors in a woman with systemic lupus erythematosus[J]. Dtsch Med Wochenschr, 2010, 135(36): 1723-1726. DOI: 10.1055/s-0030-1263306.

[11] Patten SF, Valenzuela R, Dijkstra JW,etal. Unmasking the pre-sence of circulating pemphigus antibodies in a patient with coexi-stent pemphigus, SLE, multiple autoantibodies, and gastric carcinoma[J]. Intern J Dermat, 1993, 32(12): 890-892.

[12] Azrielant S, Tiosano S, Watad A,etal. Correlation between systemic lupus erythematosus and malignancies: a cross-sectional population-based study[J]. Immunol Res, 2017, 65(2): 464-469. DOI: 10.1007/s12026-016-8885-8.

[13] Bernatsky S, Ramseygoldman R, Clarke A. Malignancy and autoimmunity[J]. Curr Opin Rheumatol, 2006, 18(2): 129-134.

[14] Hsu CY, Lin MS, Su YJ,etal. Cumulative immunosuppressant exposure is associated with diversified cancer risk among 14 832 patients with systemic lupus erythematosus: a nested case-control study[J]. Rheumatology, 2017, 56(4): 620-628.

[15] Azuma K, Yamada H, Ohkubo M,etal. Incidence and predictive factors for malignancies in 136 Japanese patients with dermatomyositis, polymyositis and clinically amyopathic dermatomyositis[J]. Mod Rheumatol, 2011, 21(2): 178-183. DOI: 10.3109/s10165-010-0362-y.

[16] Papagoras C, Kountouras J, Brilakis S,etal. Rheumatic-like syndrome as a symptom of underlying gastric cancer[J]. Clin Rheumatol, 2007, 26(6): 1029-1031. DOI: 10.1007/s10067-006-0268-4.

[17] Nagasawa K. Rheumatic manifestations in paraneoplastic synd-rome[J]. Intern Med, 2000, 39(9): 685.

[18] Solans-Laqué R, Bosch-Gil JA, Pérez-Bocanegra C,etal. Paraneoplastic vasculitis in patients with solid tumors: report of 15 cases[J]. J Rheumatol, 2008, 35(2): 294.

[19] 蘇清芳, 曾瑋, 吳廣明. 28例副腫瘤風(fēng)濕綜合征的臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 癌癥進(jìn)展, 2015, 13(4): 448-451. DOI: 10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.22.

Su QF, Zeng W, Wu GM. Clinical analysis and literature review of 28 cases of paraneoplastic rheumatic syndromes[J]. Oncol Progr, 2015, 13(4): 448-451. DOI: 10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.22.

[20] 張文, 劉曉萍, 史群, 等. 以風(fēng)濕病癥狀為突出表現(xiàn)的惡性腫瘤28例臨床分析[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志, 2007, 1(2): 180-184. DOI: 1673-8705(2007)02-0180-05.

Zhang W, Liu XP, Shi Q,etal. Clinical analysis of 28 cases of paraneoplastic rheumatic syndromes[J]. Chin J Allerg Clin Immunol, 2007, 1(2): 180-184. DOI: 1673-8705(2007)02-0180-05.

[21] Sanatani MS, Lazo-Langner A, Al-Rasheedy IM. Cisplatin and short-term 5-Fluorouracil infusion for paraneoplastic microangiopathic hemolytic anemia in gastric cancer: a case report and review of the literature[J]. Case Reports Oncolog Med, 2013(5): 594787. DOI: org/10.1155/2013/594787.

[22] 丁文賢, 王篤杰, 邢漢飛, 等. 不同手術(shù)方式治療老年胃癌預(yù)后分析[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2012, 26(1): 102-103. DOI: 1674-3474(2012)01-0102-0.

Ding WX, Wang DJ, Xing HF,etal. Prognostic analysis of diffe-rent surgical treatments for elderly patients with gastric cancer[J]. J Chin Pract Diagn Therap, 2012, 26(1): 102-103. DOI: 1674-3474(2012)01-0102-0.