宋曉文 陳金波 吳欣彤

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濱州256000）

瞬時(shí)受體電位通道超家族 (transient receptor potential channel, TRP channel) 是一類分布廣泛的非選擇性陽離子通道，家族成員均以四聚體的形式發(fā)揮功能，四聚體中的每個(gè)亞基均存在六個(gè)跨膜螺旋(S1-S6)，其中S1-S4結(jié)構(gòu)域?yàn)榕潴w結(jié)合的反應(yīng)位點(diǎn)，S5和S6與孔道形成有關(guān)[1]。 瞬時(shí)受體單位A1通道 (transient receptor potential cation channel subfamily a-member 1,TRPA1) 又稱ANKTM1，是TRP離子通道超家族中的一員，主要分布在三叉神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)節(jié)及背根神經(jīng)節(jié)等初級感覺神經(jīng)元上[2]。TRPA1受體具有增加機(jī)體視覺、味覺、嗅覺、聽覺、觸覺和熱、滲透感等感受器感知能力，進(jìn)而促使機(jī)體相關(guān)細(xì)胞感知和應(yīng)對環(huán)境的變化[2,3]。偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，以強(qiáng)烈的頭痛可伴隨惡心、畏光和畏聲為主要特征[4]。全球成年人群偏頭痛患病率為11%，我國約為9.3%，其可導(dǎo)致病人失能給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)，偏頭痛的發(fā)病原因和病理機(jī)制仍有諸多問題未明確[5]。臨床診斷主要依賴病人的主訴和排除性證據(jù)，缺乏客觀臨床標(biāo)志物以便臨床醫(yī)師對疾病的診斷鑒別、治療效果及預(yù)后評估等。TRPA1受體可被多種外源性及內(nèi)源性化學(xué)刺激物激活，參與組織器官對傷害性刺激的調(diào)節(jié)，目前研究者越來越多聚焦于TRPA1在三叉腦膜傳入神經(jīng)中所起的作用[6,7]。近年來，國內(nèi)外大量研究致力于偏頭痛發(fā)病過程中生物活性物質(zhì)的研究，以期找到相關(guān)標(biāo)志物從不同層面反映偏頭痛的病因和病理生理，為未來偏頭痛病人提供個(gè)體化、精細(xì)化診療提供理論依據(jù)。根據(jù)近5年的文獻(xiàn)報(bào)道，本文對TRPA1在偏頭痛疾病中的作用進(jìn)行概述。

1.TRPA1的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

首次發(fā)現(xiàn)TRPs是在研究果蠅視覺傳導(dǎo)系統(tǒng)研究中得知其存在，TRPs是由細(xì)胞膜上的一類重要陽離子通道構(gòu)成的蛋白超家族[1,5]。在哺乳動(dòng)物類中，TRPs通道劃分為TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA和 TRPP (The polycystin transient receptor potential ) 6個(gè)亞家族，成員均有S1-S6的6次跨膜結(jié)構(gòu)域組成的同源或異源四聚體，且NH2和COOH末端定位于胞漿內(nèi)，S1-S4結(jié)構(gòu)域可通過門控小孔作為配體結(jié)合的反應(yīng)位點(diǎn)，S5-S6跨膜結(jié)構(gòu)域親水區(qū)形成孔道，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的S6單環(huán)末端構(gòu)成了一個(gè)低限閥，它可通過開關(guān)調(diào)控陽離子進(jìn)入通道[7,8]。研究證實(shí)，TRPs的功能與Ca2+密切相關(guān)，而Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使在細(xì)胞內(nèi)參與多種信號機(jī)制的激活與調(diào)控[9,10]。TRPA1[2]首次從人類肺成纖維細(xì)胞中分離出類似錨蛋白跨膜蛋白，學(xué)者們[3]在小鼠背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)一種被稱作ANKTM1的錨蛋白，經(jīng)蛋白-基因序列分析證實(shí)其為TRPs家族一員，即TRPA1。TRPA1是TRP離子通道超家族中的一員，具備TRPs分子結(jié)構(gòu)和功能，“A”指的是錨蛋白(ankyrin)，較其他TRPs成員不同的是其N端存在至少14個(gè)與錨蛋白結(jié)合的重復(fù)序列[1,4,11]。同時(shí)，在TRPA1的N端包含有2個(gè)螺旋的鈣結(jié)合基序結(jié)構(gòu)域，但結(jié)構(gòu)域的作用尚未見明確報(bào)道[12]。TRPA1主要分布于背根神經(jīng)、三叉神經(jīng)和迷走神經(jīng)等初級感覺神經(jīng)元上，且TRPA1主要表達(dá)的小神經(jīng)元上可與TRPV1共表達(dá)，同時(shí)絕大多數(shù)也表達(dá)CGRP和SP。故它們的共表達(dá)特性為研究TRPA1和相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)在功能上的相互聯(lián)系提供了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[13]。目前研究證實(shí)[6,13]，在一些非神經(jīng)細(xì)胞上也有TRPA1的表達(dá)，如內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、心肌細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞等。

2. TRPA1的功能

近年來發(fā)現(xiàn)TRPA1參與溫度、化學(xué)、機(jī)械性刺激等所導(dǎo)致的痛覺的形成，且對于熱感應(yīng)有所影響作用，具有獨(dú)特的生理可塑性[8,10]，隨著深入的研究，大量證據(jù)表明TRPA1在痛覺的產(chǎn)生及痛覺敏感性增強(qiáng)的病理過程中起重要作用[2~4]。最新研究表明[1,9]，TRPA1基因敲除的小鼠研究進(jìn)一步明確了TRPA1的多種功能和通道作用機(jī)制。目前由于對TRPA1的研究中缺乏特異性的阻斷劑等藥理學(xué)研究策略，故目前研究局限于低度特異性拮抗劑、RNAi、遺傳信息模型和間接測定研究方法等。

眾多研究已報(bào)道了異源表達(dá)的TRPA1可被有害低溫(低于17℃)直接刺激激活，其作為冷覺感受器的功能已被廣泛研究[2,3]。另有相關(guān)研究[12]表明，異源表達(dá)的TRPA1無法被低溫激活，且通過記錄小鼠第一次對冷產(chǎn)生反應(yīng)的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)野生型、雜合型和基因敲除的小鼠對于冷刺激的行為反應(yīng)表現(xiàn)相似，推測TRPA1可能不參與急性冷刺激的感應(yīng)產(chǎn)生，但小鼠長時(shí)間有害低溫的行為反應(yīng)則需要TRPA1的參與。也有研究認(rèn)為低溫并不直接激活TRPA1，而是由于低溫導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+釋放，因而促使Ca2+依賴性的離子通道的激活，這些離子通道包括TRPA1通道；研究者[5,10,11]用原位雜交技術(shù)篩選小鼠內(nèi)耳中表達(dá)的所有TRPA1通道時(shí)，發(fā)現(xiàn)在小鼠新生毛細(xì)胞的感覺上皮中高表達(dá)TRPA1，相關(guān)文獻(xiàn)[7,9]報(bào)道在胚胎發(fā)育期小鼠、青蛙的毛細(xì)胞等有TRPA1的表達(dá)。通過RNAi剔除TRPA1的表達(dá)可在很大程度上降低毛細(xì)胞的傳導(dǎo)電流，異凝集素B消極的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元產(chǎn)生體細(xì)胞膜電流可被TRPA1阻斷劑HC-030031抑制，且在TRPA1基因敲除的小鼠中相關(guān)的指標(biāo)消失，推測TRPA1作為聽覺感受器起作用[9,13]；TRPA1可通過G蛋白和緩激肽(bradykinin, BK)偶聯(lián)的受體B2R與BK信號肽偶聯(lián)，這表明TRPA1介導(dǎo)疼痛病理過程的某個(gè)環(huán)節(jié)[7,12]。如果給予基因敲除小鼠緩激肽引發(fā)的急性痛反應(yīng)更低，且時(shí)間長了急性痛反應(yīng)可消失，這表明TRPA1對于緩激肽引發(fā)的炎癥疼痛感覺起調(diào)節(jié)作用[27]。研究者通過基因敲除的小鼠與野生型、雜合型小鼠給予芥子油干預(yù)進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果得出基因敲除小鼠明顯表現(xiàn)出更少的疼痛反應(yīng)，這表明TRPA1參與調(diào)節(jié)由芥子油引起的疼痛感覺[3,12]。曾有研究者通過在響尾蛇的三叉神經(jīng)節(jié)上特異性的TRPA1高水平表達(dá)結(jié)合相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測TRPA1可能參與蛇類紅外感知能力[5,13]，再深入研究且綜合生物信息學(xué)、解剖學(xué)和功能研究的結(jié)果表明，TRPA1的溫覺感受功能在蛇類紅外感知中扮演重要的角色。

3. TRPA1通道的激活

數(shù)條受體激活途徑可開啟TRPA1通道，TPRs通道均可被磷脂酶C (protein kinase C, PKC) 激活，且在TRPA1受體激活過程中G蛋白偶聯(lián)受體也發(fā)生了重要作用[7,9,12]。除了受體激活途徑外，還有配體激活途徑，目前已報(bào)道有一系列的化學(xué)刺激（激動(dòng)劑）可激活TRPA1受體通道，如桂皮醛（肉桂）、異硫氰酸鹽類（芥子油、綠芥末等）、芥末油（芥末）、丙烯醛（香煙）等[1,2,7]。TRPA1激動(dòng)劑根據(jù)激活形式可分為親電子和非親電子類，親電子激動(dòng)劑大部分通過與TRPA1通道N端的半胱氨酸殘基形成可逆性的共價(jià)修飾來實(shí)現(xiàn)激活作用；而非親電子性激動(dòng)劑對TRPA1通道有雙向調(diào)節(jié)作用，即低濃度表現(xiàn)激活作用，高濃度表現(xiàn)為拮抗作用，這具體機(jī)制可能與非半胱氨酸位點(diǎn)相互作用有關(guān)[12,14]。近研究[1,7,14]認(rèn)為內(nèi)源性氧化產(chǎn)物與外源性親電子物質(zhì)作用相似，激動(dòng)劑通過與TPRAl的N端半胱氨酸殘基共價(jià)相互作用激活TRPA1。最近研究[7,13]發(fā)現(xiàn)，在組織損傷、炎癥、氧化應(yīng)激及硝化應(yīng)激過程中釋放的內(nèi)源性化合物也可激活TRPA1，如前列腺素J2、一氧化氮 (nitric oxide, NO) 等。TRPA1受體激活后會引起鈣調(diào)素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene, related peptide, CGRP)、P物質(zhì)(substance P, SP)、緩激肽等神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放，引起炎癥性疼痛產(chǎn)生[1,10~14]。同時(shí)，TRPV1受體激活后可增加細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS) 磷酸化且活化蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)，產(chǎn)生更多的NO等氧自由基物質(zhì)，最終可增加傷害性刺激對機(jī)體傷害，或者與其他通路形成正反饋機(jī)制參與疼痛病理生理變化[7,11,14]。根據(jù)近年來研究[1~4,15]推測，腫瘤化療藥物產(chǎn)生顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致周圍神經(jīng) 痛 (chemotherapeutic-induced peripheral neuropathy,CIPN)，TRPA1作為氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物的受體主要分布于感覺神經(jīng)元上，認(rèn)為參與CIPN 的產(chǎn)生，但這個(gè)問題仍然備受爭議。

4. TRPA1與偏頭痛

偏頭痛屬于慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病一種，發(fā)作時(shí)以單側(cè)或雙側(cè)頭部搏動(dòng)樣疼痛為典型臨床表現(xiàn)，發(fā)作前可伴有視覺、感覺和運(yùn)動(dòng)等先兆[4]。全球成年人群偏頭痛患病率為11%，我國約為9.3%，其可導(dǎo)致失能，嚴(yán)重影響病人的身心健康及生活質(zhì)量，給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。有關(guān)偏頭痛病理生理機(jī)制學(xué)說，雖己取得明顯進(jìn)展及深入認(rèn)識，但其明確的機(jī)制目前尚未見報(bào)道[4,5]。因此，目前尚缺乏客觀臨床標(biāo)志物以便臨床醫(yī)師對疾病的診斷鑒別、治療效果及預(yù)后評估等，同時(shí)，針對于偏頭痛有效治療和預(yù)防慢性化等方案，目前國內(nèi)外尚無報(bào)道[2]。近年來，TRPA1和偏頭痛疾病的關(guān)系已成為焦點(diǎn)。

近年來大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究結(jié)果表明，TRPA1在痛覺的產(chǎn)生及痛覺敏感性增強(qiáng)的病理過程中起重要作用，硬腦膜是顱內(nèi)重要的疼痛感受部位，三叉神經(jīng)主要密集分布于硬腦膜及其血管周圍區(qū)域，免疫組化和原位雜交研究顯示三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)TRPA1，部位與TRPV1共表達(dá)，陽性細(xì)胞主要表達(dá)于腦膜神經(jīng)纖維基質(zhì)周圍血管[7,12~14]。大多偏頭痛由內(nèi)源性或外源性藥物引起的頭痛[5]。有文獻(xiàn)[5,12]強(qiáng)調(diào)，在機(jī)體接觸某些食物（如酒精、巧克力等）或暴露于特定環(huán)境（如空氣污染、香煙煙霧、寒冷等）等高度異質(zhì)性的一系列觸發(fā)因素中可引起偏頭痛發(fā)作，可能這些物質(zhì)參與內(nèi)源性的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]，也可能這些物質(zhì)作用于感覺神經(jīng)末梢，激活TRPA1受體和/或TRPA1高表達(dá)，進(jìn)而引起一系列神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)[8~10,17]。在偏頭痛疾病病理生理機(jī)制中，偏頭痛發(fā)作和偏頭痛慢性化可能受一個(gè)復(fù)雜且相互作用的系統(tǒng)調(diào)控，這一調(diào)控系統(tǒng)中三叉神經(jīng)的外周及中樞痛覺通路激活后引起偏頭痛病人顱內(nèi)痛覺產(chǎn)生和顱內(nèi)血流改變，這些支配血管的感覺神經(jīng)含有大量血管活性物質(zhì)，如SP、CGRP、NO等[7,12,15]?；谄^痛發(fā)病機(jī)制中的三叉神經(jīng)血管學(xué)說，緩激肽、前列腺素、低PH值、炎癥分泌物等致炎因子可以直接或間接興奮TRPA1離子通道，激活的離子通道參與傷害性沖動(dòng)傳導(dǎo)，即從初級感受神經(jīng)傳入纖維傳遞到二級神經(jīng)元即三叉神經(jīng)脊束尾側(cè)核、丘腦等中樞感受器而產(chǎn)生疼痛感覺[1,12,14]。致炎因子也可通過化學(xué)敏感神經(jīng)傳入纖維，興奮TRPA1受體，促使CGRP、SP、神經(jīng)激肽A、速激肽等血管活性物質(zhì)釋放，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)神經(jīng)血管支配的硬腦膜血流增加和腦血管通透性增加，且血管活性物質(zhì)影響硬腦膜肥大細(xì)胞，促使細(xì)胞釋放類胰蛋白水解酶激活硬腦膜的化學(xué)感受器，形成硬腦膜-TRPA1-神經(jīng)活性物質(zhì)正反饋機(jī)制，從而加重偏頭痛發(fā)作和偏頭痛慢性化形成[7,12,16]。

對于顱外組織接受到疼痛等傷害性刺激后興奮顱內(nèi)初級感覺神經(jīng)分支，促使硬腦膜相應(yīng)部位釋放血管活性神經(jīng)肽。研究[7,18]表明，通過吸入有害物質(zhì)（如氯化銨、丙烯醛、芥末油、傘桂酮等）刺激三叉神經(jīng)支配的鼻黏膜上的TRPA1、TRPV1受體，激活的受體將傷害性信號通過三叉神經(jīng)支配的鼻黏膜傳入纖維側(cè)支傳遞到硬腦膜及腦血管，促使腦膜血管舒張，最終誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。然而，上述反應(yīng)的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究明確。文獻(xiàn)報(bào)道[17~19]，菊科類藥物（如小白菊）作為TRPA1的部分激動(dòng)劑，具有抗偏頭痛作用的一種生物活性化合物，通過小白菊藥物初步適度激活TRPA1受體，促使該受體保持穩(wěn)定持久的脫敏狀態(tài)和感覺神經(jīng)元（包括腦膜三叉神經(jīng)末梢）機(jī)能的喪失，從而內(nèi)外源性刺激均不可刺激組織釋放CGRP等血管活性物質(zhì)，起到通道依賴性鎮(zhèn)痛作用[19]。推測小白菊等菊科類藥物可能具有阻止偏頭痛急性期三叉神經(jīng)血管-CGRP系統(tǒng)血管舒張過程的作用，起到治療偏頭痛發(fā)作的效果[20]。目前，TRPs受體拮抗劑治療偏頭痛的研究少見，且缺乏臨床療效報(bào)道案例和大型流行病學(xué)研究。以TRPA1為靶點(diǎn)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究可能為未來治療偏頭痛和預(yù)防慢性化等頭痛疾病藥物的研究開辟新方向。

目前關(guān)于偏頭痛相關(guān)疾病的相關(guān)活性物質(zhì)主要有：CGRP、多巴胺、SP等物質(zhì)，但根據(jù)目前國內(nèi)外研究可知，此類物質(zhì)在偏頭痛發(fā)作時(shí)升高，發(fā)作后下降，也有報(bào)道發(fā)作時(shí)不升高，個(gè)體間的差異不同，沒有統(tǒng)一的診斷水平，且此類生物活性物質(zhì)半衰期過短，其檢測方法不統(tǒng)一，不同研究結(jié)果差異較大[1~4]。根據(jù)目前偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究可知，三叉神經(jīng)炎癥學(xué)說占據(jù)主要位置，相關(guān)活性物質(zhì)激活三叉神經(jīng)微血管系統(tǒng)，可促進(jìn)中樞即外周的神經(jīng)元敏感性改變，參與偏頭痛的痛覺發(fā)生及調(diào)控過程[1,2]。研究證實(shí)，TRPA1物質(zhì)半衰期長，易于化驗(yàn)檢測和TRPA1水平在一定時(shí)間段的演變，且根據(jù)其功能及參與偏頭痛發(fā)病過程，具有一定的敏感性和特異性，但目前缺少臨床試驗(yàn)證據(jù)[2,20]。有研究針對偏頭痛遺傳因素遺傳學(xué)標(biāo)志物檢測，偏頭痛基因因素包括單基因致病和多基因或多因素相互作用結(jié)果，存在易變性和復(fù)雜性，目前尚未見明確基因報(bào)道[3,19]。國外有研究顯示，通過表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物中DNA甲基化或組蛋白修飾等調(diào)控基因表達(dá)方式探討了CGRP、TRPA1是與偏頭痛發(fā)作有密切關(guān)系的一種生物活性物質(zhì)[7~10]。有研究顯示，外周血細(xì)胞TRPA1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化差異與痛覺敏感度有關(guān)，這提示通過外周血細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)變化可揭示偏頭痛發(fā)病機(jī)制之一[2,20]。TRPA1在偏頭痛硬腦膜感覺神經(jīng)元上感受傷害性刺激中起到重要作用，通過血液檢測其水平變化、遺傳學(xué)相關(guān)技術(shù)（基因測序、表達(dá)芯片等）及表觀遺傳學(xué)研究方法成熟測定用于偏頭痛的臨床診斷、治療、預(yù)測評估，這些具有大量實(shí)驗(yàn)研究意義。

5.結(jié)語與展望

近年來，TRPA1在偏頭痛疾病中的作用及機(jī)制，已受到國內(nèi)外研究者越來越多的重視，但TRPA1的激活對偏頭痛發(fā)生發(fā)展的影響尚無定論。大量研究證明TRPA1可作為新型鎮(zhèn)痛藥作用靶點(diǎn)起到鎮(zhèn)痛作用，阻止急性疼痛向超敏狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，目前已有治療神經(jīng)性病理痛疾病相關(guān)藥物進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)[18]。研究以TRPA1或其作用通路中某一特定環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的新藥物將具有重要的臨床價(jià)值與廣泛的應(yīng)用前景，可能為偏頭痛疾病的治療和/或預(yù)防提供新思路，同時(shí)，也為偏頭痛臨床診療及預(yù)后評估的穩(wěn)定、特異及敏感性生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)研究提供思路。

[1]Kozai D, Sakaguchi R, Ohwada T,et al.Deciphering subtype-selective modulations in TRPA1 biosensor channels .Curr Neuropharmacol, 2015, 13(2): 266～ 278.

[2]萬東君,于生元.偏頭痛臨床標(biāo)志物研究現(xiàn)狀.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015,21(10):128～ 132.

[3]Trevisan G, Materazzi S, Fusi C,et al.Novel Therapeutic Strategy to Prevent Chemotherapy-Induced Persistent Sensory Neuropathy By TRPA1 Blockade.Cancer Res, 2013,73:3120～ 3131.

[4]May A, Schulte LH.Chronic migraine: risk factors,-mechanisms and treatment.Nat Rev Neurol, 2016 12(8):455～ 64.

[5]裴培, 劉璐.趙洛鵬, 等.偏頭痛:中樞敏化與皮膚異樣性疼痛.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 22(2):128～132．

[6]Benemei S, Fusi C, Trevisan G,et al.The TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment.Br J Pharmacol, 2014, 171(10):2552～ 2567.

[7]Nassini R, Materazzi S, Benemei S,et al.The TRPA1 channel in in flammatory and neuropathic pain and migraine.Rev Physiol Biochem Pharmacol, 2014, 167:1～43.

[8]Preti D, Saponaro G, Szallasi A.Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists.Pharm Pat Anal,2015, 4(2):75～ 94.

[9]Trevisan G, Benemei S, Materazzi S,et al.TRPA1 mediates trigeminal neuropathic pain in mice downstream of monocytes/macrophages and oxidative stress.Brain,2016,139(Pt 5): 1361～ 1377.

[10]Ibarra Y, Blair NT.Benzoquinone reveals a cysteine-dependent desensitization mechanism of TRPA1.Mol Pharmacol, 2013, 83(5):1120～ 1132.

[11]Chen J, Kang D, Xu J,et al.species difkrences and molecular deteminant of TRPAl cold sensitivity.Nat Commun, 2013, 4:2501．

[12]Nassini R, Materazzi S, Benemei S,et al.The TRPAl channel in Inflamatory and Neumpathic Pain and Migraine.Rev Physiol Biochem PhaⅡrIacol, 2014,167:143．

[13]Moura JC, Noroes MM, Rachetti VDPS,et al.The blockade of transient receptor potential ankirin 1(TRPA1)signaling mediates antidepressanl-and anxiolytic-1ike actions in mice.Brit J Pharrn, 2014,17l(18):4289～ 4289.

[14]Huang Q, Chen Y, Gong N,et al.Methylglyoxal mediates streptozotocin-induced diabetic neuropathic pain via activation of the peripheral TRPA1 and Nav1.8 channels.Metabolism, 2016, 65(4):463～ 474.

[15]Park JH, Chae J, Roh K,et al.Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy via TRPA1 stimulation in mice dorsal root ganglion is correlated with aluminum accumulation.PLoS One, 2015, 10(4): e0124875.

[16]Bigal ME, Walter S, Rapoport AM.Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine Current Understanding and State of Development.Headache,2013,12179.

[17]Geppetti P, Nassini R, Materazzi S,et al.The concept of neurogenic in flammation.BJU Int, 2008,101: 2～ 6.

[18]Shigetomi E, Jackson-Weaver O, Huckstepp RT,et al.TRPA1 Channels Are Regulators of Astrocyte Basal Calcium Levels and Long-Term Potentiation via Cons-titutive D-Serine Release.J Neurosci, 2013,33:10143～ 10153.

[19]鄧玉,陳強(qiáng),孔敏露,等.偏頭痛的多巴胺機(jī)制研究進(jìn)展.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 22(3):210～ 213.

[20]Bell JT, Loomis AK, Butcher LM,et al.Differential methylation of the TRPA1 promoter in pain sensitivity.Nat Commun, 2014, 5:2978.