張建國

一、阿爾茨海默病的治療背景

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年期癡呆的最常見類型，發(fā)病率高。目前AD的發(fā)病機制尚不明確，相關(guān)藥物研發(fā)失敗率高達99.6%，而且藥物治療基本無效，嚴重威脅患者的生命健康。我國人口基數(shù)大，近年來老齡化進程不斷加速，AD患病人數(shù)迅速上升，一項2005的流行病學(xué)調(diào)查顯示我國65歲以上人群AD患病率為4.8%。目前我國約有600萬AD患者，在2040年將達到2200萬，成為AD第一大國。AD的治療費用昂貴，我國AD患者治療和護理費用約為1.9萬/年，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是功能神經(jīng)外科獨特的治療方式，通過立體定向手術(shù)將刺激電極植入腦深部特定神經(jīng)核團，對核團進行慢性刺激，調(diào)節(jié)引起癥狀的異常電活動，從而改善患者的癥狀，以達到臨床治療目的，而且DBS適應(yīng)證譜十分廣泛。1985年Turnbull教授團隊報道了世界上首例采用DBS治療AD型老年癡呆癥的病例，對1例74歲男性中度AD患者以邁內(nèi)特基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）為靶點行左側(cè)DBS 治療，術(shù)后采用低頻刺激（3 V，50 Hz，210 ms，開機15 s，關(guān)機12 min）。雖然該患者的認知功能并未出現(xiàn)明顯改善，但術(shù)后正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）顯示DBS側(cè)不同腦區(qū)與對側(cè)相較存在差異。這項個案報道證實了NBM-DBS的安全性和操作性，在病理生理的基礎(chǔ)上證明了DBS的有效性。2008年，Lozano團隊在對1例50歲男性病理性肥胖患者（190 kg）進行下丘腦/穹窿DBS過程中，患者出現(xiàn)了自傳體式記憶體驗，術(shù)后患者的注意力、語言學(xué)習能力和空間記憶功能均有所增強。對該患者進行腦電圖溯源分析，提示以海馬和海馬旁回為主的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)得到激活，表明下丘/穹隆-電刺激可調(diào)節(jié)患者的邊緣系統(tǒng)活動，提高記憶功能。

二、DBS手術(shù)靶點的選擇

DBS治療AD的靶點多集中于Papez環(huán)路系統(tǒng)以及膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)和結(jié)構(gòu)，皮層結(jié)構(gòu)靶點包括內(nèi)嗅區(qū)、海馬、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層，皮層下結(jié)構(gòu)靶點包括NBM、ANT和內(nèi)側(cè)隔核，白質(zhì)結(jié)構(gòu)靶點包括穹窿和前腦內(nèi)側(cè)束。

NBM的傳入纖維來自邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)，傳出纖維到達額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、眶皮質(zhì)和腦島等部位，是皮質(zhì)膽堿能遞質(zhì)的主要來源，在AD早期即可出現(xiàn)病理性改變。Freund等學(xué)者治療1例71歲的男性帕金森病伴AD患者，選擇兩個核團同時植入了四個電極，一個行丘腦底核DBS治療帕金森，另一個聯(lián)合NBM-DBS治療AD。該患者帕金森病明顯得到改善，刺激NBM后相關(guān)的認知評分得到相應(yīng)的提高。為驗證NBM的遠期療效，刺激器被關(guān)機一周，關(guān)機后患者的認知狀態(tài)回到術(shù)前基線水平，再次開機后其認知提升至關(guān)機前水平。失用證是AD的另一種臨床表現(xiàn)，與患者生活自理能力下降高度相關(guān)。德國尤利希研究所團隊繼續(xù)對該患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)NBM-DBS可以明顯改善該患者術(shù)前失用癥狀。刺激之前，患者無法執(zhí)行刷牙等動作，失用的表現(xiàn)明顯；開機后，患者可執(zhí)行動作且完成度良好。由此得出結(jié)論，NBM-DBS對改善患者的認知功能有積極作用。Kuhn教授對6例AD患者進行NBM-DBS，雙盲交叉對照1個月，長期隨訪11個月，采用AD評定量表（Alzhermer’s disease assessment scale，ADAS）和簡易智力狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）進行評估。 結(jié)果顯示AD患者病情趨于穩(wěn)定或部分改善，其中4例患者對DBS反應(yīng)較好。本研究使用Freesufer對患者術(shù)前T1RI進行皮層厚度測量，發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)的皮層厚度與不同認知量表（如MMSE、ADAS-cog、ADAS-memory）呈現(xiàn)正相關(guān)，這些腦區(qū)集中于記憶相關(guān)的額、頂、顳葉，但不同量表與其相關(guān)的腦區(qū)并不一致，可能由于研究樣本量小，無法得出最為一致的結(jié)果。

穹窿呈C型，是下丘腦最大的傳入纖維同時也是Papez環(huán)路中重要的傳入傳出通路。Fontaine團隊對1例確診2年內(nèi)的AD患者進行了穹窿DBS，并進行了為期1年的隨訪，其認知評分（MMSE，ADASCog，自由和線索選擇性回憶測試）與術(shù)前相比沒有進展，而PET提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)代謝較術(shù)前明顯提升。Lozano團隊納入6例AD患者進行了穹窿DBS，靶點選擇為下丘腦內(nèi)穹窿垂直走行部分的前方，接觸點的最腹側(cè)位于視束的背側(cè)上2 mm，約距中線5 mm。6例患者術(shù)前11個月的MMSE得分降低率（2.8）與術(shù)后11個月（0.8）對比，平均得分降低率明顯減少，DBS延緩了認知功能衰退的趨勢。根據(jù)薈萃分析，同期AD患者ADAS認知評分每年平均惡化6～7分，該研究中的患者ADAS認知評分術(shù)后12個月惡化4.2分，DBS延緩了認知功能衰退的趨勢。6例患者進行穹窿電刺激期間進行腦電溯源，結(jié)果顯示在刺激之后經(jīng)過了大約50 ms的潛伏期，同側(cè)海馬結(jié)構(gòu)開始活動，在256 ms的潛伏期后，神經(jīng)活動由顳中部結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移到了扣帶回和頂葉。研究顯示了穹窿DBS的作用模式，明確了其與Papez環(huán)路存在關(guān)聯(lián)。Lozano團隊繼續(xù)對該6例患者進行深入分析，闡明穹窿電刺激治療AD的有效性，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)其中2例患者海馬體積出現(xiàn)增大，而且ADAS認知評分也較好，同時海馬體積的改變與ADAS認知評分也呈近似相關(guān)關(guān)系，穹窿和乳頭體體積萎縮程度也低于其他患者，并且穹窿、乳頭體的體積變化與海馬體積變化呈相關(guān)關(guān)系。由此說明穹窿電刺激治療AD的有效性可能存在解剖學(xué)的基礎(chǔ)。進行形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，6例DBS患者部分腦區(qū)出現(xiàn)體積擴增，如額上回和雙側(cè)丘腦；而同期未行DBS治療的25例AD患者各腦區(qū)出現(xiàn)萎縮，萎縮顯著區(qū)域位于額中回、額上回、島蓋等，任何腦區(qū)的體積并無增加。說明DBS可影響神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者腦萎縮的進程。在完成第一階段試驗后，Lozano開始對42例AD患者進行第二階段隨機雙盲對照試驗，患者進行長達1年的假刺激/真刺激，并進行臨床療效觀察。研究結(jié)果演示，穹窿DBS對于65歲以上患者展現(xiàn)出良好療效，對65歲以下患者有可能惡化病情，結(jié)果說明其對認知癥狀無明顯改善。對這些AD患者在術(shù)前、術(shù)后6個月、12個月進行FDGPET掃描，發(fā)現(xiàn)患者中央前回、中央后回、顳葉、海馬、頂葉、枕葉、小腦區(qū)域由于穹窿-DBS的刺激作用，F(xiàn)DG代謝顯著增加。

內(nèi)嗅區(qū)位于海馬旁回前部，是信息流進出海馬的關(guān)鍵區(qū)域，在人類長時間記憶和空間、邏輯學(xué)習中發(fā)揮重要作用。Suthana團隊對6例接受額葉立體定向腦電圖(stereo-electroencephalography，SEEG)電極植入的癲癇患者進行了內(nèi)嗅區(qū)和海馬電刺激，給予患者虛擬空間記憶任務(wù)測試，計算患者找到目標的時間和路徑長度，分為4組，條件是電刺激/假刺激、內(nèi)嗅區(qū)/海馬，兩兩交叉。發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)電刺激組完成虛擬空間記憶任務(wù)的時間最短，所通過的路程也最短。說明內(nèi)嗅區(qū)電刺激可以提高空間記憶功能。

丘腦前核作為靶點主要用于治療癲癇。Fisher團隊對110例癲癇患者進行丘腦前核電刺激，長期隨訪結(jié)果顯示丘腦前核可以影響患者的注意力、執(zhí)行力。有研究發(fā)現(xiàn)，長期給予丘腦前核電刺激，癲癇患者語言流利性及言語記憶好轉(zhuǎn)，且與癲癇發(fā)生次數(shù)的減少無相關(guān)性。

海馬對記憶的增強有很大的關(guān)系，DBS提高記憶力的機制多與海馬神經(jīng)元增殖增強、海馬體積增大相關(guān)，但直接電刺激海馬，并未達到其他靶點的理想結(jié)果。海馬能否作為AD治療的靶點需進一步證實。已有研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢半球海馬電刺激可損害語言能力；雙側(cè)海馬電刺激可提高視覺記憶，但是對認知無明顯改善；雙側(cè)海馬電刺激抑制海馬活性，損害記憶；光遺傳海馬刺激喚醒恐懼記憶。

采用動物實驗，探索DBS治療AD的Papez環(huán)路中三個靶點（丘腦前核、內(nèi)嗅區(qū)、穹窿）的區(qū)別。對電刺激后行為學(xué)數(shù)據(jù)進行了組間比較，發(fā)現(xiàn)其差別不是很大。進行大鼠水迷宮實驗，探索DBS對空間記憶功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦前核、內(nèi)嗅區(qū)、穹窿在空間記憶形成過程中不具有差異；之后移除了目標象限的站臺，并對如下指標進行測量：（1）總游行距離；（2）在站臺位置的時間：（3）穿越站臺的次數(shù)；（4）處于站臺所在象限時間占總時間的時間比值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激能夠更為有效的提升非空間學(xué)習記憶功能，結(jié)合之前空間記憶結(jié)果，說明內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激改善AD認知功能的作用更強。通過新物體識別實驗對動物的非空間學(xué)習記憶功能進行評價，觀察如下指標：（1）探索新物體的時間；（2）探索熟悉物體的時間；（3）認知指數(shù)（新物體探索時間占比）。通過比較發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激能夠更為有效地提升非空間學(xué)習記憶功能，結(jié)合之前空間記憶結(jié)果，說明內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激改善AD認知功能的作用更強。

三、DBS改善AD的機制

膽堿能神經(jīng)元激活-NBM：有研究表明，通過對大鼠進行雙側(cè)NBM低頻電刺激，發(fā)現(xiàn)大鼠的選擇性攝食明顯增多，電刺激后前額葉皮層、海馬CA1 CA2 CA3和腹側(cè)齒狀回出現(xiàn)神經(jīng)元活化。研究者認為NBM與記憶的形成過程相關(guān)，而這一過程主要通過NBM投射到廣泛皮層區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元實現(xiàn)，這一觀點被后來的多項研究所證實。

神經(jīng)元增殖-內(nèi)嗅區(qū)：對小鼠進行內(nèi)嗅區(qū)電刺激后發(fā)現(xiàn)，可以誘導(dǎo)海馬齒狀回神經(jīng)元增殖，與此同時小鼠的空間記憶功能提升，而且空間記憶功能的改善可以被替莫唑胺所拮抗。

丘腦前核電刺激：丘腦前核電刺激同樣可誘導(dǎo)大鼠海馬齒狀回神經(jīng)元增殖，神經(jīng)元增殖在短期電刺激后24 h即出現(xiàn)，第3天達到峰值，可以持續(xù)4周，增殖強度與刺激頻率相關(guān)。

神經(jīng)元增殖-穹窿：Tang團隊首先對Rett綜合征的疾病模型給予穹窿電刺激后可以顯著改善空間認知記憶功能，能夠恢復(fù)到正常動物認知功能水平。關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究發(fā)現(xiàn)NBM電刺激能夠激活頂葉外源性神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）釋放；穹窿電刺激激活海馬BDNF和VEGF釋放，DBS可能促進胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能完整性的作用。

電生理機制：DBS治療AD同樣具有電生理學(xué)機制，相關(guān)研究證明內(nèi)嗅區(qū)電刺激可以改變海馬theta頻段能量，而DBS的作用機制可能是通過“電刺激俘獲”而實現(xiàn)的。所謂“電刺激俘獲”，即高頻電刺激完全取代原有生物電節(jié)律。

DBS治療AD的主流機制研究主要包括4個方面：（1）促進神經(jīng)生長因子釋放；（2）促進齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)元增殖；（3）改變海馬神經(jīng)元電活動；（4）促進乙酰膽堿釋放。除此之外，還包括利用fMRI進行腦網(wǎng)絡(luò)研究，利用VBM進行結(jié)構(gòu)研究，其他分子機制等。我們團隊利用穹窿電刺激對海馬進行微透析，分析糖酵解相關(guān)產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)穹隆電刺激使海馬局部糖酵解無氧途徑減弱。

四、存在的問題和展望

DBS治療AD靶點多樣，多為Papez記憶環(huán)路中結(jié)構(gòu)，其中穹隆、NBM研究較多，內(nèi)嗅區(qū)也具有一定的研究前景。除此之外，仍有其他腦區(qū)和核團值得探索，包括丘腦前核、腹內(nèi)側(cè)前額皮層、內(nèi)側(cè)隔核、前腦內(nèi)側(cè)束等。不同臨床試驗、基礎(chǔ)實驗結(jié)果不一致，原因在于研究模型、目標人群、刺激參數(shù)、時機選擇和評估方式等均不一致。目前DBS治療AD的療效仍不及運動障礙疾病顯著，應(yīng)擴大臨床試驗規(guī)模，通過調(diào)節(jié)參數(shù)及模式、甄選靶點、選擇刺激時機等方式，進一步探索DBS治療AD的療效。美國臨床試驗注冊網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)有8項DBS治療AD臨床研究，數(shù)量少，對于DBS治療AD依然任重道遠，但是我們應(yīng)該充滿信心。