徐欣，徐運(yùn)

腦小血管病是一種常見(jiàn)的衰老現(xiàn)象，其神經(jīng)影像學(xué)的特征包括小的皮層下梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。其中腦微出血病灶在磁共振成像上的磁敏感序列呈現(xiàn)出低信號(hào)。腦微出血通常位于皮層下、灰質(zhì)、白質(zhì)、腦干或小腦結(jié)構(gòu)中[1]。為更好地了解腦微出血患者影像學(xué)特征及臨床特征，本文將就腦微出血在磁共振磁敏感序列的影像學(xué)特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述。

1 概念

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是由腦內(nèi)微小血管病變時(shí)血液通過(guò)血管壁漏出所致，形成以血管周圍巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害[2]。它與腔隙、腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴(kuò)大同屬于腦小血管病。神經(jīng)影像學(xué)血管改變報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)組織（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）在2013年提出了CMBs的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[1]，定義為在T2加權(quán)梯度回波序列、磁敏感加權(quán)成像序列或其他磁敏感序列上可見(jiàn)的較?。ㄖ睆郊s2～5 mm，可多達(dá)10 mm）的無(wú)信號(hào)區(qū)域，而在計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，C T）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（f l u i dattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、T1加權(quán)像（T1-weighted imaging，T1WI）或T2加權(quán)像（T2-weighted imaging，T2WI）上不能看到。

2 CMBs的發(fā)生率、發(fā)生部位及危險(xiǎn)因素

CMBs在普通人群中的發(fā)生率為5%～21%[3-4]，在缺血性卒中患者中CMBs的發(fā)生率為30%～40%，在腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者中CMBs的發(fā)生率較高，為60%～68%[5]，在阿爾茲海默病患者中發(fā)生率較低，接近20%[6]。CMBs的發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)有逐漸增高的趨勢(shì)，運(yùn)用高磁敏感性磁共振（magnetic resonance，MR）序列檢測(cè)出60～69歲的人群中CMBs的發(fā)生率為18%，＞80歲的人群中CMBs的發(fā)生率為38%[7]。

CMBs最常見(jiàn)于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處、大腦半球深部灰質(zhì)或白質(zhì)、腦干及小腦等小血管及側(cè)支循環(huán)豐富區(qū)域，其中分布于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處的CMBs稱為腦葉CMBs，與腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）相關(guān)；分布于基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦的CMBs稱為深部CMBs，與高血壓病相關(guān)（圖1）[8]。

年齡和高血壓是CMBs的危險(xiǎn)因素，其中腦葉CMBs還與淀粉樣腦血管病相關(guān)[9]。男性CMBs的發(fā)生率（14.4%）明顯高于女性（8.8%），且無(wú)論男女均隨年齡增長(zhǎng)，其發(fā)生率呈增高趨勢(shì)[10]。此外，血糖水平、體重指數(shù)等也被認(rèn)為是微出血的危險(xiǎn)因素，慢性腎病、頸動(dòng)脈支架術(shù)會(huì)增加CMBs的發(fā)病率[10-11]。存在CMBs的健康人群未來(lái)腦出血和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)升高，CMBs還增加ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。CMBs也是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)認(rèn)知障礙的影響與CMBs的部位和數(shù)量有關(guān)[4]。對(duì)于卒中患者CMBs還可提高抑郁的發(fā)生率[14]。

圖1 腦微出血

3 CMBs的影像學(xué)檢測(cè)方法

3.1 梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）檢測(cè) 常規(guī)MRI檢測(cè)技術(shù)中，T2加權(quán)像梯度回波序列被認(rèn)為是檢測(cè)CMBs的特異性序列。由于紅細(xì)胞破裂出血后引起血紅蛋白緩慢分解，這些分解產(chǎn)物在不同時(shí)期的變化過(guò)程表現(xiàn)為不同的磁敏感性，其中氧合血紅蛋白具有反磁性，脫氧血紅蛋白呈順磁性，高鐵血紅蛋白僅有很弱的磁敏感效應(yīng)，而含鐵血黃素為高順磁性。無(wú)論是順磁性還是反磁性物質(zhì)均可造成局部出血部位的磁場(chǎng)信號(hào)強(qiáng)度不均勻，GRE-WI序列對(duì)此非常敏感，表現(xiàn)為低信號(hào)或者信號(hào)缺失[15]。含鐵血黃素在GRE-WI序列上表現(xiàn)為圓形或卵圓形、質(zhì)地均一、邊緣清楚、直徑2～5 mm（最大不超過(guò)10 mm）的局灶性信號(hào)缺失區(qū)，且周圍無(wú)水腫。此外，由于對(duì)信號(hào)的放大作用，GRE-WI檢測(cè)的低信號(hào)比實(shí)際的病灶要大，這種現(xiàn)象稱為“輝散效應(yīng)（blooming effcet）”（圖2）[1，16]。盡管如此，由于早期病變的病灶較小，含鐵血黃素沉積物體積小，且未引起明顯周圍腦組織水腫，不足以引起磁場(chǎng)信號(hào)的改變，造成常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）很難檢測(cè)出微出血灶的早期病變，因此很難做出早期診斷。

3.2 磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）序列檢測(cè) 不同于普通的MRI序列，SWI以GRE-WI序列作為基礎(chǔ)，采用了高分辨率三維梯度回波序列及相位蒙片加權(quán)的圖像后處理技術(shù)，根據(jù)不同組織間的磁敏感性的差異提供圖像對(duì)比增強(qiáng)，明顯提高了CMBs與周圍正常腦組織的對(duì)比度，從而對(duì)于顯示微出血較GRE-T2*WI序列更加敏感。尤其是當(dāng)CMBs病灶較小或局部含鐵血黃素沉積較少，引起的磁場(chǎng)不均勻程度較輕，運(yùn)用GRE-T2*WI序列不容易檢測(cè)辨別CMBs病灶的信號(hào)時(shí)，SWI序列能更好地顯示微量出血、靜脈血管和血管畸形（圖3）。NANDIGAM等[17]研究表明，SWI序列可以檢測(cè)到67%以上的CMBs。AYAZ等[18]研究表明SWI序列可檢測(cè)到最小直徑1 mm的病灶。AKTER等[19]研究表明，SWI序列檢測(cè)CMBs的敏感性是GRE-T2*WI序列的3～6倍。而理論上估計(jì)SWI序列檢測(cè)含鐵量的敏感性約是GRE-T2*WI的8倍[20]。GUO等[21]和CHENG等[22]證實(shí)SWI序列可檢測(cè)出比GRE-WI序列更多、更小的微出血病灶。然而，由于SWI的高磁敏感性，同樣也顯示了其他含鐵的結(jié)構(gòu)，包括動(dòng)脈、靜脈和基底節(jié)，這些黑色的結(jié)構(gòu)在視覺(jué)上可能與微出血混淆，從而降低了微出血檢出的可靠性[22]?？傊?，與GRE-T2*WI序列相比，SWI序列提高了CMBs的檢出率，但一定程度降低了微出血檢出的可靠性，但兩者相較SWI序列還是具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，故目前推薦SWI序列作為CMBs標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)序列。

圖2 輝散效應(yīng)（blooming effect）

3.3 三維增強(qiáng)多梯度回波T2*加權(quán)血管成像（enhanced 3D multi-echo GRE T2*-weighted angiography，ESWAN）序列檢測(cè)ESWAN序列是一種全新的SWI序列，它建立在SWI序列的基礎(chǔ)上，采用特有的多回波采集方式使一次掃描可獲得多個(gè)回波的相位圖和幅度圖，同時(shí)擁有動(dòng)脈流入增強(qiáng)效應(yīng)和磁敏感加權(quán)效應(yīng)，且在后處理技術(shù)上與SWI序列有所不同，采用多回波幅度平均的方法，提高了圖像的信噪比，使得磁敏感效應(yīng)有差異的產(chǎn)物得以在同一次掃描顯影，可以明顯提高CMBs的對(duì)比度，對(duì)CMBs的檢出率更高[17]。ESWAN序列不僅延續(xù)了SWI序列在顯示微量出血、顱內(nèi)靜脈的優(yōu)勢(shì)，還能通過(guò)同時(shí)顯示的相位圖和幅度圖更好的區(qū)分出血和鈣化[23]，因?yàn)殁}化在相位圖中有相反的信號(hào)強(qiáng)度，從而表現(xiàn)為高信號(hào)。也有研究表明，ESWAN序列在檢測(cè)CMBs的敏感性并不優(yōu)于SWI的序列，但這兩者都優(yōu)于GRE-WI序列[21]。但因ESWAN序列對(duì)技術(shù)和設(shè)備的要求更高，這為CMBs的常規(guī)檢測(cè)造成了一定困難，故目前仍推薦SWI作為CMBs的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)序列。有些病變或結(jié)構(gòu)可類似于CMBs，如鈣化、正常血管的橫截面、其他原因?qū)е碌蔫F沉積、出血性轉(zhuǎn)移（如黑色素瘤）及彌漫性軸索損傷（如腦外傷后），應(yīng)避免混淆。

圖3 腦微出血在GRE-T2*WI序列上和SWI序列上的比較

4 CMBs的神經(jīng)影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

基于STRIVE在2013年提出的CMBs的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[1，15]，我們總結(jié)CMBs的神經(jīng)影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①在SWI、GRE-T2WI或其他磁敏感序列上圓形或橢圓形的低信號(hào)影，可見(jiàn)輝散效應(yīng)；②在CT、FLAIR、T1WI或T2WI序列上不能看到；③至少有一半病灶被腦組織圍繞；④排除鈣化、正常血管的橫截面、其他原因?qū)е碌蔫F沉積、出血性轉(zhuǎn)移（如黑色素瘤）及彌漫性軸索損傷（如腦外傷后）。

5 CMBs的治療和預(yù)防

常見(jiàn)血管預(yù)防措施包括抗血小板、抗凝、降壓和降脂等，適用于大動(dòng)脈疾病和心源性栓塞，然而對(duì)于腦小血管病變卻不一定有效。針對(duì)CMBs建議采取以下治療和預(yù)防措施：①控制血壓：高血壓是CMBs明確的危險(xiǎn)因素，控制血壓能夠有效降低CMBs的發(fā)生率[21]。②降脂：近年來(lái)降脂藥物被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床治療。但HAUSSEN等[24]研究表明，他汀類藥物與CMBs的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。因此對(duì)于CMBs患者應(yīng)該慎用他汀類藥物。③抗血小板治療：還存在一定爭(zhēng)議。由于腦出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率均隨著CMBs數(shù)量增加而升高，當(dāng)CMBs數(shù)量超過(guò)5個(gè)，腦出血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)將超過(guò)抗血小板治療帶來(lái)的收益[25]。荷蘭鹿特丹研究（Rotterdam Scan Study）顯示，接受抗血小板治療的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中CMBs患病率為18%～68%，而無(wú)卒中史群體的CMBs發(fā)生率僅為5%[26-27]。與未應(yīng)用阿司匹林者相比，應(yīng)用阿司匹林的CMBs患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高[28]。近年來(lái)YAMASHIRO等[29]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿司匹林并不增加CMBs發(fā)生率，且長(zhǎng)期服用也不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)CMBs與抗血小板治療相關(guān)性還需要進(jìn)一步探究。④抗凝治療：抗凝治療的主要風(fēng)險(xiǎn)同樣是顱內(nèi)出血。CMBs可能導(dǎo)致華法林抗凝治療后腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加[30]，然而沒(méi)有足夠證據(jù)顯示滿足抗凝指征的微出血患者因未來(lái)出現(xiàn)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加而不能進(jìn)行抗凝治療。⑤針對(duì)微血管內(nèi)皮、血腦屏障和神經(jīng)炎癥等環(huán)節(jié)的藥物可能具有潛在預(yù)防CMBs的價(jià)值[31]。

6 總結(jié)

目前臨床研究已證實(shí)CMBs與出血性或缺血性卒中以及認(rèn)知障礙等疾病密切相關(guān)，因此CMBs的精準(zhǔn)診療有助于檢測(cè)這些潛在疾病的嚴(yán)重程度，并提供個(gè)體化的治療決策。隨著磁共振新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，磁敏感技術(shù)診斷CMBs的優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)逐漸被人們認(rèn)識(shí)，與GRE-T2*WI序列相比，SWI和ESWAN序列對(duì)CMBs病灶的診斷更加精確，目前推薦SWI作為CMBs的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)序列。但是目前由于CMBs的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚，對(duì)其動(dòng)態(tài)變化和定量評(píng)估以及對(duì)CMBs更加敏感的磁共振技術(shù)有待于進(jìn)一步研究，以期為CMBs的治療、預(yù)防和預(yù)后等提供更加高效的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

[1] WARDLAW J M，SMITH E E，BIESSELS G J，et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol，2013，12（8）：822-838.

[2] WERRING D J. Cerebral microbleeds：clinical and pathophysiological signi fi cance[J]. J Neuroimaging，2007，17（3）：193-203.

[3] POELS M M，IKRAM M A，VAN DER LUGT A，et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population：the Rotterdam Scan Study[J]. Stroke，2011，42（3）：656-661.

[4] ROMERO J R，PREIS S R，BEISER A，et al. Risk factors，stroke prevention treatments，and prevalence of cerebral microbleeds in the Framingham Heart Study[J]. Stroke，2014，45（5）：1492-1494.

[5] KOENNECKE H C. Cerebral microbleeds on MRI：prevalence，associations，and potential clinical implications[J]. Neurology，2006，66（2）：165-171.

[6] CORDONNIER C，AL-SHAHI SALMAN R，WARDLAW J. Spontaneous brain microbleeds：systematic review，subgroup analyses and standards for study design and reporting[J]. Brain，2007，130（Pt 8）：1988-2003.

[7] SVEINBJORNSDOTTIR S，SIGURDSSON S，ASPELUND T，et al. Cerebral microbleeds in the population based AGES-Reykjavik study：prevalence and location[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（9）：1002-1006.

[8] FAZEKAS F，KLEINERT R，ROOB G，et al.Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient-echo T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage：evidence of microangiopathy-related microbleeds[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1999，20（4）：637-642.

[9] PASI M，BOULOUIS G，F(xiàn)OTIADIS P，et al.Distribution of lacunes in cerebral amyloid angiopathy and hypertensive small vessel disease[J]. Neurology，2017，88（23）：2162-2168.

[10] VERNOOIJ M W，VAN DER LUGT A，IKRAM M A，et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：in the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology，2008，70（14）：1208-1214.

[11] KIM B J，LEE S H. Cerebral microbleeds：their associated factors，radiologic fi ndings，and clinical implications[J]. J Stroke，2013，15（3）：153-163.

[12] RYU W S，LEE S H，KIM C K，et al. The relation between chronic kidney disease and cerebral microbleeds：difference between patients with and without diabetes[J]. Int J Stroke，2012，7（7）：551-557.

[13] SHIMA H，ISHIMURA E，NAGANUMA T，et al. Cerebral microbleeds in predialysis patients with chronic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant，2010，25（5）：1554-1559.

[14] MESKER D J，POELS M M，IKRAM M A，et al. Lobar distribution of cerebral microbleeds：the Rotterdam Scan Study[J]. Arch Neurol，2011，68（5）：656-659.

[15] GREENBERG S M，VERNOOIJ M W，CORDONNIER C，et al. Cerebral microbleeds：a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.

[16] CHARIDIMOU A，J?GER H R，WERRING D J.Cerebral microbleed detection and mapping：principles，methodological aspects and rationale in vascular dementia[J]. Exp Gerontol，2012，47（11）：843-852.

[17] NANDIGAM R N，VISWANATHAN A，DELGADO P，et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds：effect of susceptibility-weighted imaging，section thickness，and fi eld strength[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2009，30（2）：338-343.

[18] AYAZ M，BOIKOV A S，HAACKE E M，et al. Imaging cerebral microbleeds using susceptibility weighted imaging：one step toward detecting vascular dementia[J].J Magn Reson Imaging，2010，31（1）：142-148.

[19] AKTER M，HIRAI T，HIAI Y，et al. Detection of Hemorrhagic hypointense foci in the brain on susceptibility-weighted imaging clinical and phantom studies[J]. Acad Radiol，2007，14（9）：1011-1019.

[20] HAACKE E M，AYAZ M，KHAN A，et al.Establishing a baseline phase behavior in magnetic resonance imaging to determine normal vs. abnormal iron content in the brain[J]. J Magn Reson Imaging，2007，26（2）：256-264.

[21] GUO L F，WANG G，ZHU X Y，et al. Comparison of ESWAN，SWI-SPGR，and 2D T2*-weighted GRE sequence for depicting cerebral microbleeds[J]. Clin Neuroradiol，2013，23（2）：121-127.

[22] CHENG A L，BATOOL S，MCCREARY C R，et al.Susceptibility-weighted imaging is more reliable than-weighted gradient-recalled echo MRI for detecting microbleeds[J]. Stroke，2013，44（10）：2782-2786.

[23] HAUTVAST G L，CHIRIBIRI A，LOCKIE T，et al. Quantitative analysis of transmural gradients in myocardial perfusion magnetic resonance images[J].Magn Reson Med，2011，66（5）：1477-1487.

[24] HAUSSEN D C，HENNINGER N，KUMAR S，et al.Statin use and microbleeds in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2012，43（10）：2677-2681.

[25] SOO Y O，YANG S R，LAM W W，et al. Risk vs bene fi t of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds[J]. J Neurol，2008，255（11）：1679-1686.

[26] VERNOOIJ M W，HAAG M D，VAN DER LUGT A，et al. Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds：the Rotterdam Scan Study[J].Arch Neurol，2009，66（6）：714-720.

[27] DARWEESH S K，LEENING M J，AKOUDAD S，et al. Clopidogrel use is associated with an increased prevalence of cerebral microbleeds in a stroke-free population：the Rotterdam study[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（5）：e000359.

[28] VISWANATHAN A，CHABRIAT H. Cerebral microhemorrhage[J]. Stroke，2006，37（2）：550-555.

[29] YAMASHIRO K，TANAKA R，OKUMA Y，et al. Associations of durations of antiplatelet use and vascular risk factors with the presence of cerebral microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（3）：433-440.

[30] LOVELOCK C E，CORDONNIER C，NAKA H，et al. Antithrombotic drug use，cerebral microbleeds，and intracerebral hemorrhage：a systematic review of published and unpublished studies[J]. Stroke，2010，41（6）：1222-1228.

[31] BATH P M，WARDLAW J M. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease：a review of potential interventions[J]. Int J Stroke，2015，10（4）：469-478.