丁茂乾 姚元章 屈紀(jì)富 李銀燕 陳智 李勇

·論著·

咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療破傷風(fēng)患者痙攣的療效

丁茂乾 姚元章 屈紀(jì)富 李銀燕 陳智 李勇

目的評(píng)價(jià)咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療成人破傷風(fēng)患者痙攣的效果。方法選取第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院急診科2012年7月至2015年11月收治的22例成人破傷風(fēng)患者,其中男性13例，女性9例；年齡22～64歲，平均年齡(43±6)歲進(jìn)行回顧性研究。所有患者均經(jīng)中心靜脈通路，先后持續(xù)微量泵入咪達(dá)唑侖和鹽酸瑞芬太尼進(jìn)行復(fù)合鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療。觀察患者用藥前和用藥后2，6，12，24 h體溫(T)、呼吸頻率(R)、心率(HR)、血壓(BP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、中心靜脈壓(CVP)的變化，以及治療后1，2，3，7，10，14，18 d痙攣發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、張口大小等指標(biāo)。結(jié)果所有患者平均治療時(shí)間(13.5±3.2)d。平均Ramsay評(píng)分為(3.2±1.3)分，隨著治療時(shí)間的增加，患者治療后第1天至第18天平均痙攣發(fā)作頻率由(45.5±9.6)次/min逐漸降低至(2.1±0.8)次/min，持續(xù)時(shí)間由(23.6±11.8)s逐漸縮短至(2.5±1.0)s，張口程度由(0.7±0.2)cm逐漸增大至(3.5±1.6)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與治療前相比，治療后BP下降、HR 減緩，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但治療前后R和CVP的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。22例患者全部治愈出院，無(wú)死亡及并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)靜脈泵入是治療中、重度破傷風(fēng)患者痙攣安全、有效用藥可達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和控制痙攣的效果。

破傷風(fēng)； 咪達(dá)唑侖； 瑞芬太尼； 痙攣； 鎮(zhèn)靜

破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)桿菌侵入人體所引起的一種急性特異性感染,在一些特殊人群如吸毒人員中，仍具有較高的發(fā)病率[1]。破傷風(fēng)一旦發(fā)病，輕者表現(xiàn)為張口困難、肌肉緊張，重者可引起陣發(fā)性抽搐甚至窒息死亡。綜合治療措施包括保持呼吸道通暢、消除毒素來(lái)源、中和毒素、控制和解除痙攣、全身支持等[1]。因受潛伏期長(zhǎng)短、痙攣發(fā)作的間隔時(shí)間及頻率、有無(wú)并發(fā)癥等多種因素影響，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。但控制和解除痙攣始終是治療破傷風(fēng)的中心環(huán)節(jié)，既往單用安定或咪達(dá)唑侖等苯二氮卓類(lèi)藥物，劑量需求大、副作用多，效果不佳。目前，鎮(zhèn)靜或肌肉松弛劑已成為控制重型破傷風(fēng)痙攣的主要措施[3]。根據(jù)《ICU患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指南》，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院急診科應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療22例破傷風(fēng)患者，取得滿(mǎn)意效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

1.選擇第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院急診科2012年7月至2015年11月收治的成人破傷風(fēng)患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷明確，年齡18～60歲。(2)首次發(fā)作，有張口困難、面肌痙攣等癥狀適合應(yīng)用鎮(zhèn)靜、解痙治療的患者。(3)獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)<18歲，孕婦。(2)有心、肝、腎等重要臟器功能障礙者。(3)依從性差，不愿接受此治療方案者。(4)在治療期間死亡或者治療觀察時(shí)間<7 d。

2.本研究共納入患者22例，其中男性13例，女性9例；年齡22～64歲，平均年齡(43±6)歲。致病原因：鐵釘或木屑刺傷12例，注射毒品6例，切割傷3例，車(chē)禍傷1例。開(kāi)放性外傷部位：雙足及小腿16例，大腿根部4例，上臂2例。受傷部位入院時(shí)已有感染或分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性者18例，4例受傷處已愈合。4例患者在受傷后至入院前接受過(guò)破傷風(fēng)抗毒素(TAT)或人破傷風(fēng)免疫球蛋白注射，18例患者未注射(系農(nóng)村患者及吸毒患者)。臨床表現(xiàn)：所有患者潛伏期在3～14 d間；入院時(shí)均有張口困難或牙關(guān)緊閉、四肢抽搐痙攣，此外，出現(xiàn)有腰背強(qiáng)直、角弓反張者3例；發(fā)作頻率10～30次/min，間隔時(shí)間及持續(xù)不定；有4例患者合并肺部感染。嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)2例。診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：有或無(wú)外傷史及注射史；有7～14 d的潛伏期；前期癥狀有牙關(guān)緊閉張口困難或苦笑面容，有或無(wú)發(fā)燒；四肢肌肉陣發(fā)性痙攣，間隙期內(nèi)肌肉僵硬不放松，活動(dòng)受限；活動(dòng)、聲音及光線刺激可誘發(fā)痙攣發(fā)作；神志清楚；實(shí)驗(yàn)室檢查血白細(xì)胞及分類(lèi)可不高；排除腦膜炎、癔病及頜面外科疾?。粋诜置谖锱囵B(yǎng)或涂片有或無(wú)革蘭陰性破傷風(fēng)桿菌。(2)嚴(yán)重程度分級(jí)：根據(jù)破傷風(fēng)患者臨床表現(xiàn)，以Cotter等[5]的分級(jí)系統(tǒng)判斷其疾病嚴(yán)重程度。重癥破傷風(fēng)亦指Cotter等分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)，此型病情兇險(xiǎn)、治療棘手，病死率極高。(3)Ramsay鎮(zhèn)靜程度評(píng)分：使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療破傷風(fēng)時(shí)，根據(jù)患者的意識(shí)狀態(tài)，結(jié)合Ramsay評(píng)分方法，確定患者的鎮(zhèn)靜程度，1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡、能聽(tīng)從指揮；4分為睡眠狀態(tài)、但可喚醒；5分為呼喚反應(yīng)遲鈍；6分為呈昏睡狀態(tài)、呼喚不醒。

二、方法

1.常規(guī)綜合治療：(1)入院診斷明確后，即轉(zhuǎn)專(zhuān)門(mén)病房進(jìn)行接觸隔離、監(jiān)護(hù)。(2)對(duì)有傷口或有感染者，進(jìn)行擴(kuò)創(chuàng)、沖洗、引流、換藥等處理，必要時(shí)行手術(shù)治療(本研究納入患者有2例行足趾截肢術(shù))。(3)所有患者均給予抗破傷風(fēng)毒素及青霉素類(lèi)藥物抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療。(4)常規(guī)床旁備氣管切開(kāi)包及呼吸機(jī)本組有3例在治療過(guò)程中出現(xiàn)呼吸功能障礙，使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)后，癥狀改善。

2.咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療：(1)藥物配置：咪達(dá)唑侖50 mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL；瑞芬太尼1 mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL。(2)給藥劑量：先緩慢注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg行鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)，然后微泵持續(xù)靜脈泵入咪達(dá)唑侖(0.05～0.1)mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼(1～2)μg·kg-1·h-1。(3)維持用藥：根據(jù)鎮(zhèn)靜程度評(píng)分及解痙效果調(diào)整泵入藥物的速度和劑量，維持Ramsay評(píng)分3～4分，抽搐/痙攣頻率5～20次/min。(4)停藥指征：患者抽搐或痙攣停止24 h以上，考慮停藥。

三、觀察指標(biāo)

1.痙攣控制和鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià)：在患者使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療后1,2,3,7,10,14,18 d進(jìn)行控制痙攣效果觀察。(1)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分：按Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分法(1分為煩躁不安；2分為清醒，安靜合作；3分為嗜睡，對(duì)指令反應(yīng)敏捷；4分為淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分為入睡，對(duì)呼叫反應(yīng)遲鈍；6分為深睡，對(duì)呼叫無(wú)反應(yīng))，記錄患者各時(shí)間點(diǎn)的Ramsay評(píng)分，評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜效果。(2)臨床表現(xiàn)：記錄患者在治療期間發(fā)生抽搐/痙攣的頻率和持續(xù)時(shí)間；記錄患者張口大小。

2.生命體征和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)：記錄患者用藥前和用藥后2，6，12，24 h體溫(T)、呼吸頻率(R)、心率(HR)、血壓(BP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、中心靜脈壓(CVP)等變化。

3.不良反應(yīng)：記錄聯(lián)合用藥治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、低血壓、高血壓、竇性心動(dòng)過(guò)緩和心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率和具體發(fā)生、緩解情況等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、痙攣控制和鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià)

治療期間，持續(xù)用藥物時(shí)間為11～18 d，平均(13.5±3.2)d；鎮(zhèn)靜Ramsay評(píng)分控制在3～4分，平均(3.2±1.3)分，以患者無(wú)抽搐、無(wú)痙攣為停止記錄標(biāo)準(zhǔn)，如第14天和第18天，觀察例數(shù)下降至12例和5例(表1)。 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者抽搐/痙攣發(fā)作頻率逐漸下降、持續(xù)時(shí)間逐漸縮短、張口程度逐漸增大，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

二、生命體征和血流動(dòng)力學(xué)改變

咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療期間，患者生命體征(T、BP、R、HR)、P和中心靜脈壓的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，用藥后MAP、HRP逐漸降低、心率逐漸減緩，治療期間組內(nèi)前后對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，用藥前后，患者T、R、SpO2、CVP各參數(shù)比較差異無(wú)顯著意義，變化在正常范圍內(nèi)波動(dòng)(P>0.05)。

三、不良反應(yīng)

22例患者平均住院時(shí)間為(24.0±5.6)d，均治愈出院；4例在住院期間出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)應(yīng)用抗生素治療后痊愈，所有患者無(wú)死亡或其他并發(fā)癥發(fā)生。

討 論

隨著破傷風(fēng)被動(dòng)免疫的普及，其發(fā)病率呈明顯下降趨勢(shì)，但一旦發(fā)病，常常出現(xiàn)肌痙攣、張口困難等臨床表現(xiàn)，患者十分痛苦，肌痙攣或抽搐控制不佳可致呼吸困難，嚴(yán)重者甚至威脅患者生命[6]。因此，保持呼吸道通暢、控制痙攣，成為破傷風(fēng)治療的關(guān)鍵[7]。傳統(tǒng)方法是持續(xù)靜脈滴注地西泮或咪達(dá)唑侖控制或緩解痙攣，效果尚可。國(guó)內(nèi)有報(bào)道使用丙泊酚聯(lián)合咪達(dá)唑侖、萬(wàn)可松加英諾氟合劑治療重癥破傷風(fēng)可取得良好效果[1,8]。但長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用丙泊酚和維庫(kù)溴銨，可引起代謝性酸中毒、高脂血癥、心功能和肝功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。肌松劑雖具有良好的抗痙攣?zhàn)饔?，但需要在氣管?nèi)插管、呼吸輔助呼吸和嚴(yán)格監(jiān)護(hù)等情況下使用，若臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足，又無(wú)麻醉醫(yī)師參與，極易繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、拔管困難等，同時(shí)護(hù)理要求和難度也較高。國(guó)外有學(xué)者針對(duì)個(gè)別嚴(yán)重破傷風(fēng)痙攣患者，行鞘內(nèi)注射巴氯芬和神經(jīng)阻滯麻醉取得滿(mǎn)意療效[9-10]。然而，對(duì)中、重度破傷風(fēng)患者采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼來(lái)控制痙攣，目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)此治療方案的相關(guān)報(bào)道。咪達(dá)唑侖是一種新型的臨床上使用的惟一一種水溶性苯二氮卓類(lèi)。他通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體的相互作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用，具有起效迅速、半衰期短、不增加代謝率、可調(diào)范圍大、對(duì)呼吸和循環(huán)影響小、價(jià)格便宜等特點(diǎn)。其本身并無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但可與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用，以起到協(xié)同作用[11]。瑞芬太尼則是一種新型超短效阿片μ受體激動(dòng)劑，具有理想的阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物影響；起效迅速、作用時(shí)間短，消除快、不易蓄積；毒性低，對(duì)肝、腎功能影響小，安全可靠。

表1 咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療成年破傷風(fēng)患者的鎮(zhèn)靜效果觀察

注：咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼為組內(nèi)不同時(shí)相點(diǎn)數(shù)據(jù)比較：aP<0.05

表2 咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療前后成年破傷風(fēng)患者各指標(biāo)的變化

注：咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療組內(nèi)前后比較：aP<0.05；用藥前后組內(nèi)比較：bP>0.05。T為體溫，SBP為收縮壓，DBP為舒張壓，P為脈搏，R為呼吸頻率，SpO2為脈搏血氧飽和度，CVP為中心靜脈壓

本研究結(jié)果表明，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼應(yīng)用后，個(gè)別生命體征如BP有波動(dòng)外，其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，提示這種治療方法是安全的；隨著時(shí)間延長(zhǎng)，痙攣發(fā)作的次數(shù)及持續(xù)的時(shí)間均較用藥前有明顯的減少；張口逐漸增大(表1)；可有效控制破傷風(fēng)引起的肌痙攣。使用中我們發(fā)現(xiàn)：一方面，此2種藥具有協(xié)同作用，能減少單一用藥量，減少不良反應(yīng)；在維持理想鎮(zhèn)靜程度條件下，同時(shí)兼有鎮(zhèn)痛作用，尤其是對(duì)于伴有外傷的患者，可減輕其因抽搐引起的肌肉疼痛；接受合理用藥的患者可喚醒、無(wú)明顯呼吸抑制。另一方面，咪達(dá)唑侖有抗焦慮作用且作用無(wú)蓄積效應(yīng)，不引起惡心、嘔吐等不適。

通過(guò)對(duì)治療過(guò)程中患者生命體征、血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療初期可對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定影響，但應(yīng)用多巴胺或多巴酚丁胺等血管活性藥物可幫助維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，保證患者的用藥安全。由此提示，在使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療破傷風(fēng)患者時(shí)，需加強(qiáng)對(duì)其生命體征的監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)癥處理。

總之，在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)靜脈泵入是控制中、重度破傷風(fēng)患者痙攣的一種安全、有效的治療手段，在降低并發(fā)癥發(fā)生率的前提下，可達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及控制痙攣得效果，配合綜合對(duì)癥治療手段，可使患者較順利地度過(guò)危險(xiǎn)期，最終獲得徹底治愈。但應(yīng)該注意的是，在治療中需加強(qiáng)氣道管理(如定時(shí)翻身吸痰等)，嚴(yán)密觀察患者生命體征、血?dú)夥治龊脱鲃?dòng)力學(xué)改變，一旦出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜程度過(guò)深等，應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。

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Efficacyofmidazolamcombinedwithremifentanilincontrolofspasminpatientswithtetanus

DingMaoqian,YaoYuanzhang,QuJifu,LiYinyan,ChenZhi,LiYong.

EmergencyDepartment,TraumaCenter,InstituteofSurgeryResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China

YaoYuanzhang,Email:yaoyz007@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of midazolam combined with remifentanil in treatment of spasm in adult patients with tetanus.MethodsA total of 22 cases of adult tetanus patients treated from July 2012 to November 2015 were enrolled in the study. The patients were treated by continuous micro pump infusion of midazolam combined with remifentanil for sedation and analgesia. The changes of vital signs, the frequency and duration of spasm, the Ramsay sedation score and the size of mouth opening were observed before and after treatment.ResultsAll patients were treated for an average (13.5±3.2)days, mean Ramsay sedation score (3.2±1.3)points. Compared with before and after treatment, the seizure frequency was significantly reduced, the duration was significantly shorter, and the mouth opening was increased gradually (P>0.05). Decreased blood pressure and heart rate were significantly decreased (P<0.05). Respiratory and CVP changes were not significant before and after treatment (P>0.05 ). All patients were cured. There was not any severe complication or death in this study.ConclusionA continuous intravenous infusion of midazolam combined with remifentanil, under a strict monitoring, provides a safe and effective method on the spasm control treatment for tetanus patients. Rational use of this treatment can achieve an ideal sedation, analgesia and spasm control effect.

Tetanus; Midazolam; Remifentanil; Spasm; Sedation

2016-11-16)

李建忠)