李曉紅 安健 王馨 郭崢

臨床研究

CYP2C19檢測(cè)對(duì)高危PCI患者抗血小板治療的臨床意義及成本效益分析

李曉紅 安健 王馨 郭崢

目的 通過對(duì)高危PCI患者抗血小板治療的療效進(jìn)行評(píng)估，對(duì)比經(jīng)驗(yàn)性治療方案與基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化治療的效果及成本效益的差異。方法 入選140例根據(jù)冠脈造影結(jié)果提示為高?；颊?，且已行PCI術(shù)的患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組經(jīng)驗(yàn)性給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療；試驗(yàn)組根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果，分為試驗(yàn)組A給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷常規(guī)劑量抗血小板治療，試驗(yàn)組B給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療。所有患者均通過PCI術(shù)后1、3、6、12個(gè)月門診復(fù)查或電話隨訪，比較心血管不良事件的發(fā)生率，明確抗血小板治療的效果，并統(tǒng)計(jì)規(guī)律服藥1年期間抗血小板治療的費(fèi)用。結(jié)果 ①根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入的患者有140例，隨訪過程中3例失訪，要求終止試驗(yàn)的有5例，最終納入患者132例，其中對(duì)照組62例、試驗(yàn)組A 38例、試驗(yàn)組B 32例。三組高危PCI患者間一般情況、化驗(yàn)指標(biāo)、輔助檢查及支架植入數(shù)等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且三組間主要不良心血管事件的發(fā)生率及抗血小板治療效果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。②對(duì)照組抗血小板治療的費(fèi)用與試驗(yàn)組A相比，術(shù)后抗血小板治療費(fèi)用明顯增加（P＜0.05）。結(jié)論 對(duì)于高危PCI患者，在抗血小板治療療效相當(dāng)?shù)那闆r下，經(jīng)驗(yàn)性治療在一定程度上會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)對(duì)優(yōu)化抗血小板治療和提高成本效益可能有一定的指導(dǎo)意義。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 抗血小板治療； CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)； 成本效益

為了提高冠心病患者生存率和生活質(zhì)量、改善預(yù)后，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為目前公認(rèn)的最佳再灌注治療方法[1]。同時(shí)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療也是預(yù)防PCI術(shù)后再次發(fā)生心血管不良事件（MACE）的經(jīng)典治療方案[2-7]。然而，臨床上不斷發(fā)現(xiàn)患者按照指南推薦規(guī)律服用常規(guī)劑量的阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，PCI術(shù)后1年內(nèi)MACE發(fā)生率為5%～15%[8]。國內(nèi)外研究顯示，氯吡格雷的藥物療效在不同個(gè)體之間存在顯著的差異性，有效的抗血小板治療成為PCI術(shù)后患者獲益的重要保障，尤其是高危PCI患者。造成這種差異的影響因素諸多，包括藥物依存性、劑量及性別、年齡、遺傳、飲酒、糖尿病、吸煙、藥物間相互作用等，特別是基因多態(tài)性的作用。通過CYP2C19基因型檢測(cè)，可以客觀地明確個(gè)體攜帶CYP2C19功能缺失或減低的等位基因情況[9]。

諸多研究顯示，藥物基因組學(xué)有價(jià)值的檢測(cè)是必要的，不但促進(jìn)研究的新進(jìn)展，而且可以優(yōu)化衛(wèi)生保健體系，指導(dǎo)患者的藥物治療更為有效，遠(yuǎn)離帶來實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)或者不可改善后果的治療[10]。然而，評(píng)估當(dāng)前的基因檢測(cè)技術(shù)，是通過比較其提高藥物治療的安全性及有效性的成本效益（cost-effectiveness analysis，CEA）來評(píng)估[10]。本研究通過將高危PCI術(shù)后患者進(jìn)行分組，比較抗血小板治療的療效及其成本效益，從經(jīng)濟(jì)學(xué)層面探究CYP2C19基因型檢測(cè)在臨床上對(duì)個(gè)體化治療的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月至2016年3月就診于山西省心血管病醫(yī)院，據(jù)冠脈造影結(jié)果評(píng)估為高危PCI患者140例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組根據(jù)CYP2C19檢測(cè)結(jié)果分為試驗(yàn)組A和試驗(yàn)組B。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①入院診斷為冠心病，行冠狀動(dòng)脈造影提示為高危人群，即左主干病變、分叉病變、單支開放血管（左主干等同病變）、多支血管病變、橋血管病變、鈣化病變、完全閉塞病變、彌漫病變需多枚支架重疊植入等高危病變、血栓負(fù)荷重（慢血流、無復(fù)流）的高危人群；②年齡18～75歲的患者，住院時(shí)間≥24 h，性別不限；③依從性良好，可堅(jiān)持完成隨訪者；④均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛有禁忌，或者不能堅(jiān)持口服1年者；②凝血酶原時(shí)間（PT）超過正常1.5倍；③貧血，血紅蛋白＜100 g/L；④血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 和＞450×109/L，或明確有其他血液系統(tǒng)疾病者；⑤半年內(nèi)有卒中或內(nèi)臟出血性疾病病史者；⑥患有晚期腎功能不全、腫瘤及慢性心力衰竭等嚴(yán)重影響近期預(yù)后的疾病；⑦腎功能不全或肝功能不全，血肌酐＞221 μmol/L或ALT/AST超過正常高限值5倍以上；⑧應(yīng)用華法林治療；⑨患有瓣膜病、心肌病、心肌炎、先心病、周圍血管病、感染性心內(nèi)膜炎。

1.4 方法 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定本次研究對(duì)象，入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組經(jīng)驗(yàn)性給予阿司匹林（100 mg Qd）聯(lián)合替格瑞洛（90 mg Bid）；試驗(yàn)組患者于PCI術(shù)后第3天采集患者肘正中靜脈血6 ml于EDTA抗凝管，送往山西省心血管病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室，運(yùn)用體外核酸擴(kuò)增技術(shù)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）方法，行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)。基因型檢測(cè)（CYP2C19*2/*3）結(jié)果回報(bào)為快代謝型（*2 GG/*3 GG），給予阿司匹林（100 mg Qd）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg Qd）治療者為試驗(yàn)組A；基因結(jié)果回報(bào)為中間及慢代謝型（*2 GA/*3 GG、*2 GA/*3 GG、*2 GG/*3 GA、*2 GA/*3 GA、*2 AA/*3 GG），給予阿司匹林（100 mg Qd）聯(lián)合替格瑞洛（90 mg Bid）治療者為試驗(yàn)組B。

1.5 觀察終點(diǎn)及隨訪 PCI術(shù)后1、3、6、12個(gè)月門診復(fù)查或電話隨訪。觀察的療效終點(diǎn)為MACE事件，包括支架內(nèi)血栓、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、猝死、心功能衰竭、再次血運(yùn)重建等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包。所有檢測(cè)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用±s表示，定性資料描述采用百分率，組間比較采用方差分析、卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組高危PCI患者一般資料比較 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入的患者有140例，隨訪過程中5例失訪，要求終止試驗(yàn)的有3例，最終納入132例，其中對(duì)照組62例、試驗(yàn)組A 38例、試驗(yàn)組B 32例。三組患者的性別、平均年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、家族史等方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見表1。

2.2 三組高危PCI患者輔助檢查及生化指標(biāo)的比較 三組患者左心房內(nèi)徑和左心室舒張末期內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及血鉀等方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

2.3 三組高危PCI患者植入支架數(shù)比較 三組高危PCI患者（冠脈復(fù)雜病變及無復(fù)流、慢血流血栓負(fù)荷重）在植入支架數(shù)方面兩兩比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

表1 三組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 三組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

對(duì)照組 62 50/12 55.18±10.85 30（48.4） 16（25.8） 43（69.4） 17（27.4） 22（35.5）試驗(yàn)組 A 38 27/11 59.66±10.56 25（65.8） 8（21.1） 23（60.5） 11（28.9） 14（36.8）試驗(yàn)組 B 32 21/11 57.28±8.90 19（59.4） 7（21.9） 17（53.1） 3（9.4） 11（34.4）

表2 三組輔助檢查及生化指標(biāo)比較（±s）

表2 三組輔助檢查及生化指標(biāo)比較（±s）

注：LA：左心房內(nèi)徑；LVIDd：左心室舒張末期內(nèi)徑；EF：左室射血分?jǐn)?shù)；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TBIL：總膽紅素；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GLU：血糖（空腹）；Cr：肌酐；K+：血鉀；WBC：白細(xì)胞；RBC：紅細(xì)胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板

TBIL（μmol/L）對(duì)照組 62 34.23±3.45 49.24±3.57 56.24±9.25 4.35±0.97 1.80±0.89 1.00±0.20 2.74±0.84 14.13±4.59試驗(yàn)組 A 38 35.84±2.92 49.63±4.50 59.00±11.27 4.11±1.01 1.82±0.80 0.93±0.17 2.70±0.81 14.04±4.37試驗(yàn)組 B 32 34.38±3.76 47.78±4.05 60.69±9.68 4.09±1.00 1.73±0.61 0.91±0.19 2.68±0.68 14.85±5.03組別 例數(shù) LA（mm）LVIDd（mm）EF（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）對(duì)照組 35.67±20.02 5.50±0.92 73.20±15.23 4.05±0.31 7.49±2.51 4.58±0.53 141.47±16.68 206.10±47.86試驗(yàn)組 A 37.82±15.67 5.14±0.99 73.23±15.23 4.13±0.33 6.83±1.60 4.59±0.53 140.97±16.31 215.84±50.40試驗(yàn)組 B 28.91±14.37 5.10±0.80 68.67±15.94 3.96±0.25 7.37±1.52 4.50±0.45 136.03±15.16 224.72±61.11

表3 三組高危PCI患者植入支架數(shù)比較（±s）

表3 三組高危PCI患者植入支架數(shù)比較（±s）

對(duì)照組 62 2.21±1.26試驗(yàn)組 A 38 2.39±1.50試驗(yàn)組 B 32 2.53±1.50

2.4 三組高危PCI患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率比較三組高危PCI患者均于術(shù)后1、3、6、12個(gè)月門診復(fù)查或電話隨訪，試驗(yàn)組A和試驗(yàn)組B分別有1例再次出現(xiàn)胸痛癥狀，通過調(diào)整藥物治療方案，癥狀消失。對(duì)照組6例、試驗(yàn)組A 1例和試驗(yàn)組B 2例均有不同部位皮膚黏膜輕微出血；對(duì)照組8例、試驗(yàn)組B 4例發(fā)生呼吸困難，深呼吸可好轉(zhuǎn)，均可耐受替格瑞洛抗血小板治療。三組患者均無嚴(yán)重出血事件發(fā)生。三組在MACE發(fā)生率、皮膚黏膜或牙齦出血及呼吸困難的發(fā)生率方面比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 三組高危PCI患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率的比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.5 三組高危PCI患者抗血小板治療藥物費(fèi)用比較 根據(jù)全國統(tǒng)一定價(jià)，三組高危PCI患者術(shù)后均進(jìn)行PCI規(guī)律抗血小板治療12個(gè)月，除外阿司匹林的費(fèi)用，抗血小板治療的費(fèi)用如表5，對(duì)照組經(jīng)濟(jì)費(fèi)用較基因檢測(cè)指導(dǎo)常規(guī)治療的試驗(yàn)組A明顯增加（P＜0.05）。見表5、圖 1。

圖1 三組抗血小板治療12個(gè)月的藥物費(fèi)用

表5 三組高危PCI患者抗血小板治療藥物費(fèi)用比較

3 討論

目前全球冠心病發(fā)病率和死亡率持續(xù)不斷上升，并且逐漸年輕化，降低了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。因此，PCI術(shù)及有效的抗血小板治療成為提高患者生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵所在。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是公認(rèn)的有效的抗血小板治療，可降低心血管不良事件的發(fā)生率。然而，對(duì)于不同個(gè)體來說，在治療方面存在著不同程度的差異。經(jīng)血小板功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在氯吡格雷低反應(yīng)、無反應(yīng)或抵抗，服用氯吡格雷的患者未達(dá)到預(yù)期抗血小板治療的發(fā)生率為4%～44%[11,12]，可能與CYP2C19基因多態(tài)性有一定的關(guān)系，尤其是高危PCI患者。

臨床上醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)復(fù)雜病變PCI患者習(xí)慣性將常規(guī)氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物調(diào)整為阿司匹林聯(lián)合新型抗血小板藥物即替格瑞洛，以減少心血管不良事件（MACE）發(fā)生的概率。但獲益相當(dāng)?shù)那闆r下，若患者對(duì)氯吡格雷藥效敏感，這種經(jīng)驗(yàn)用藥無形中會(huì)給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，高危PCI患者抗血小板藥物治療反應(yīng)的多樣性檢測(cè)有至關(guān)重要的作用。盡管血小板聚集功能及藥物多樣性檢測(cè)的方法很多，但大多易受外界因素的影響，其客觀性、可靠性及重復(fù)性欠佳?；蚨鄳B(tài)性檢測(cè)作為一種新的檢測(cè)方法，通過基因組學(xué)藥物基因的堿基排列順序，客觀地預(yù)測(cè)藥物療效?；驒z測(cè)技術(shù)在不斷發(fā)展和成熟，其高成本將逐漸降低，尤其對(duì)于一些用藥不當(dāng)?shù)幕颊?，進(jìn)行有針對(duì)性的藥物治療的同時(shí)[13]，也減輕了患者及家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

硫酸氫氯吡格雷為前體藥，是一種噻吩吡啶類衍生物，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后，85%左右可被酯酶水解成非活性物質(zhì)，剩余的15%經(jīng)一系列肝臟細(xì)胞色素酶 P450（CYP450）（CYP2C19 等編碼）轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇代謝物，其與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12發(fā)生不可逆性的結(jié)合，阻斷了ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，最終抑制纖維蛋白原GPⅡb/Ⅲa受體活化，抑制血小板聚集起到抗血小板作用[14,15]。CYP2C19在氯吡格雷的活化、抑制血小板聚集的過程中起著關(guān)鍵作用[16]。諸多研究顯示，CYP2C19基因型*2和*3是中國人群中最為常見的功能降低或缺失等位基因[17]。有薈萃分析顯示，在亞洲人群中，個(gè)體攜帶一個(gè)或多個(gè)功能減低或缺陷型基因，將增加其發(fā)生心血管不良事件的概率[18]。

本研究通過小樣本評(píng)估抗血小板治療的效果，對(duì)照組和試驗(yàn)組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)抗血小板治療未能明顯降低心血管不良事件的發(fā)生。根據(jù)目前市場(chǎng)對(duì)氯吡格雷及替格瑞洛的銷售價(jià)格，且替格瑞洛尚未進(jìn)入醫(yī)保系統(tǒng)，經(jīng)過CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè)調(diào)整高危PCI患者的抗血小板治療方案與根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整藥物治療方案相比，在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)調(diào)整治療方案，可有效地減少患者術(shù)后1年抗血小板治療的費(fèi)用，提高藥物成本效益。

目前，國內(nèi)外對(duì)PCI患者行常規(guī)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)其抗血小板仍存在諸多爭(zhēng)議分歧。然而，2014年我國專家共識(shí)指出，對(duì)于血栓高危患者，可根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)調(diào)整抗血小板治療藥物方案[19]。通過評(píng)估藥物成本效益，高危PCI患者行基因檢測(cè)對(duì)抗血小板治療可能有一定的臨床意義，同時(shí)在一定程度上減少了長期規(guī)律服藥帶來的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Mitropoulou等[20]的研究指出，CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)對(duì)于常規(guī)服用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療的患者本就是昂貴的，尤其對(duì)攜帶CYP2C19功能減低或缺失基因的個(gè)體，基因檢測(cè)提供的信息將更有效，檢測(cè)成本雖然增加，但為患者帶來較為有效的治療效益[21]?；蚨鄳B(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)治療，是一種基礎(chǔ)合理有效的治療形式，尤其是在發(fā)展中國家，有效地節(jié)約了國家醫(yī)療保健的支出[20]。CYP2C19基因檢測(cè)的治療研究在發(fā)展中國家進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析是較為少見的[21,22]；且本試驗(yàn)研究存在局限性，研究樣本量小，設(shè)計(jì)思維不夠縝密，仍需要大樣本臨床試驗(yàn)以及結(jié)合高危PCI的危險(xiǎn)分層進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，高危PCI患者早期進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，可根據(jù)個(gè)體對(duì)氯吡格雷的藥物敏感度制訂合理有效的抗血小板治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，實(shí)現(xiàn)心血管疾病與精準(zhǔn)醫(yī)療的接軌，通過研究患者生理和心理，并結(jié)合成本效益的分析，使患者獲益最大化，也可能促進(jìn)我國建設(shè)一個(gè)更為完善、有效的醫(yī)療保健系統(tǒng)。

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The clinical significance and cost effectiveness analysis of the CYP2C19 detect application in antiplatelet therapy for patients with high-risk PCI

LI Xiao-hong，AN Jian，WANG Xin，et al.Cardiovascular Disease Hospital Heart 5 Units in Shanxi Province，Taiyuan 030024，China

AN Jian，E-mail：anjianer@126.com

ObjectiveBased on high-risk PCI postoperative patients to evaluate the curative effect of antiplatelet therapy，compares empirical therapy with gene detection guide individualized treatment effect and cost effective.MethodsA total of 132 cases of patients who were diagnosed with high-risk PCI，and were randomized divided into control group and experimental group according to the results of the coronary angiography.Control group was empirically given Aspirin and Ticagrelor antiplatelet therapy.According to the testing results of CYP2C19 gene polymorphisms，experimental group was divided into the experimental group A given in combination with Clopidogrel regular dose of Aspirin antiplatelet therapy（38 cases），and the experimental group B given Aspirin and Ticagrelor antiplatelet therapy （32 cases）.All patients with PCI postoperative 1 month，3 months，6 months and 12 months were subjected to follow-up by outpatient care or telephone.The incidence of adverse cardiovascular events，the effect of antiplatelet therapy and antiplatelet therapy cost during 1 year were compared.ResultsThe general situation of the high-risk PCI patients between the three groups were no statistical difference（P＞0.05）and the incidence of MACE events with the effect of antiplatelet therapy among the three groups had no statistical difference（P＞0.05）.Compared control group with experimental group A，the cost of postoperative antiplatelet treatment increased obviously.ConclusionIn the case of high-risk patients，empirical antiplatelet therpay can increase the economic burden of patients in a certain extent.Detection of CYP2C19 gene polymorphism may have certain guiding significance for optimizing antiplatelet therapy and improving the cost effectiveness.

PCI； Antiplatelet therapy； CYP2C19 gene polymorphism detection； Cost effectiveness

030024 山西省太原市，山西省心血管病醫(yī)院心內(nèi)5病區(qū)

安健，E-mail：anjianer@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.008

R541.4

A

1672-5301（2017）12-1082-05

2017-07-12）