張涵瑜

（北京市第二十中學(xué)高三六班，北京 100085）

中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理及應(yīng)用建議＊

張涵瑜

（北京市第二十中學(xué)高三六班，北京 100085）

癌癥作為嚴(yán)重威脅人類生命的疾病之一，已經(jīng)成為全球研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題，傳統(tǒng)的治癌方法已經(jīng)無法滿足患者的需求。對(duì)此，醫(yī)學(xué)界不斷探究前沿治癌技術(shù)。中子、質(zhì)子、重離子技術(shù)作為國(guó)際前沿治癌技術(shù)之一，給癌癥患者帶來了希望。簡(jiǎn)要論述了中子、質(zhì)子、重離子的治癌原理，從健康組織輻射損傷、療程、治愈率、開始治療時(shí)間、治療患者數(shù)、典型專用裝置價(jià)格和治療費(fèi)用7個(gè)維度對(duì)比、分析了3種治癌技術(shù)的療效，并闡述了其未來的發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)，針對(duì)地區(qū)、政府、患者分別給出了應(yīng)用建議。

中子治癌；質(zhì)子治癌；重離子治癌；療效

20世紀(jì)70年代以來，腫瘤作為常見的高發(fā)病，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告》顯示，截至2012年，在1 410萬病例中，因癌癥死亡的人數(shù)約820萬。其中，我國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)約占全世界的20%，癌癥死亡人數(shù)約占全世界的25%.令人更加恐懼的是，癌癥發(fā)病率越來越年輕化。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）2015年發(fā)布的《全球癌癥事實(shí)與數(shù)據(jù)（第三版）》以及全國(guó)腫瘤防治研究辦公室、全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2012年，全球有16.33萬兒童患腫瘤（白血病最常見），8萬例兒童因腫瘤死亡，84.0%的腫瘤患兒居住在發(fā)展中國(guó)家。隨著美、歐洲、大洋洲和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家診斷和治療水平的提高，兒童腫瘤特別是兒童白血病的死亡率顯著下降，然而在亞洲、中南美洲、北非和中東地區(qū)，這類病的控制不容樂觀。考慮到癌癥群體的體征（尤其是兒童這類特殊群體），采用有效措施治療癌癥，盡量將對(duì)人體的傷害降低到最低，成為我國(guó)乃至世界各國(guó)相關(guān)人員的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

目前，治療癌癥的方法有手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療。手術(shù)治療，即通過手術(shù)移除腫瘤細(xì)胞，在腫瘤早期是首選的治療方法；化學(xué)治療，是利用抗癌藥物抑制DNA復(fù)制或是阻止染色體分離，大多數(shù)病患的化療就是采用這種方式；放射療法包括光子線療法和粒子線療法，它是借由輻射線破壞細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。其中，手術(shù)治療和化學(xué)治療在治癌領(lǐng)域取得了初步成效，比如利用單純化療的方法既能治療10種腫瘤（急性淋巴細(xì)胞白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤等），還能緩解20余種腫瘤。但是，即便如此，手術(shù)治療和化學(xué)治療往往因治療不徹底或技術(shù)的毒副作用會(huì)對(duì)患者的身體造成二次傷害。因此，采用更先進(jìn)的放射治療技術(shù)似乎成為了不二的選擇。

在放射治療中，粒子線療法的治療效果要優(yōu)于光子線療法。近來，比較受關(guān)注的粒子線療法包括中子治癌、質(zhì)子治癌和重離子治癌。國(guó)際上已經(jīng)有許多國(guó)家在中子、質(zhì)子、重離子治療癌癥方面取得了一定的突破，截至2010年，美國(guó)、日本、德國(guó)已經(jīng)采用重離子束治療癌癥6 000余例。隨著技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)緊隨發(fā)達(dá)國(guó)家的步伐，在中子、質(zhì)子和重離子治癌方面不斷探索，取得了初步成效。近期，我國(guó)的散列中子源簽訂了有關(guān)中子俘獲治癌的協(xié)議，這將給癌癥患者帶來希望。截至2016-05，我國(guó)依托蘭州重離子研究裝置成功完成18批213例腫瘤患者的臨床治療試驗(yàn)研究，并取得了良好的臨床治療效果；我國(guó)的部分企業(yè)也已經(jīng)開始涉足醫(yī)療產(chǎn)業(yè)方面的投資，比如恒聚主要專注于質(zhì)子醫(yī)療的應(yīng)用。

然而，我國(guó)現(xiàn)有的文獻(xiàn)大多集中于對(duì)實(shí)驗(yàn)裝置的設(shè)計(jì)，另外，由于中子、質(zhì)子和重離子治癌的專業(yè)性強(qiáng)，醫(yī)生和患者對(duì)于三者的區(qū)別聯(lián)系、作用原理以及應(yīng)用領(lǐng)域均認(rèn)識(shí)不足，手術(shù)治療已經(jīng)成為了大眾依賴的治療方式。由此可見，諸多因素共同作用，影響、限制了我國(guó)科學(xué)治癌技術(shù)的發(fā)展和普及。基于此，本文將基于3種治癌方式的原理，分析中子、質(zhì)子和重離子治癌的療效，并針對(duì)不同的病癥提出合理的應(yīng)用建議。

1 中子、質(zhì)子、重離子治癌原理

1.1 癌癥的成因和治癌機(jī)制

引發(fā)癌癥的因素有很多，其中包括物理因素、化學(xué)因素和生物因素等，而環(huán)境和行為對(duì)人類惡性腫瘤的發(fā)生也有重要的影響。據(jù)估，約80%以上的惡性腫瘤與環(huán)境因素有關(guān)。各種環(huán)境因素和遺傳的致癌因素可能導(dǎo)致細(xì)胞非致死性的DNA損害，從而激活原癌基因或滅活腫瘤的抑制基因；再加上凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因的改變，使得細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

目前，主要采用放射療法治療癌癥，即通過對(duì)腫瘤區(qū)域發(fā)射高能射線來殺死癌細(xì)胞，并盡量避免傷害正常細(xì)胞。這種高能的放射線首先破壞細(xì)胞中的脫氧核糖核酸，造成細(xì)胞壞死或編程性細(xì)胞死亡，或者使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，既不生長(zhǎng)也不會(huì)分裂。如今，放射療法主要包括光子線療法（傳統(tǒng)）和粒子線療法，兩者的區(qū)別如表1所示。由表1可知，從治療效果來看，粒子線療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于光子線療法，但是，考慮到其成本和目前尚未完全成熟的技術(shù)，粒子線療法的應(yīng)用可能遭到一定限制。中子、質(zhì)子、重離子治癌技術(shù)作為粒子線療法的典型代表，有必要加以進(jìn)一步分析，以擴(kuò)大受益范圍。

表1 粒子線療法與光子線療法對(duì)比

1.2 中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理

加速器應(yīng)用于腫瘤治療已有60余年的歷史，其基本原理是，利用加速器產(chǎn)生的粒子束或射線的電離作用，最大限度地破壞腫瘤細(xì)胞，少影響正常組織，這是當(dāng)前治療癌癥的主要手段（手術(shù)、放療、化療等）之一。

治療腫瘤可以根據(jù)離子束和射線在人體或水中不同的電離分布，各自適應(yīng)不同位置的病灶。比如，質(zhì)子的電離曲線比較窄，重離子的電離曲線更窄，可通過照射過程中對(duì)束流能量和束流強(qiáng)度的控制，給予腫瘤不同部位事前規(guī)定的劑量。治療腫瘤時(shí)，還可以將含有對(duì)人體某些器官有親附性元素的化學(xué)藥品注入體內(nèi)，使粒子束或射線與之作用?！芭鹬凶臃@療法（BNCT）”治療腦部腫瘤應(yīng)用的就是這一原理[1]。

1.2.1 中子治癌原理

中子由中子源產(chǎn)生，中子源是利用強(qiáng)流質(zhì)子加速器加速質(zhì)子轟擊重金屬靶產(chǎn)生中子的裝置，其原理如圖1所示。用中子源產(chǎn)生的中子照射被標(biāo)的物體，大多數(shù)中子會(huì)沒有阻礙地穿過標(biāo)的物，少數(shù)中子將與標(biāo)的物的原子核發(fā)生反應(yīng)，并沿某個(gè)角度散開。通過測(cè)量散射出來的中子能量和動(dòng)量的變化，可以研究標(biāo)的物在原子和分子尺度上的微觀結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)規(guī)律。利用該原理，可以將產(chǎn)生的中子束應(yīng)用于癌癥研究中。

圖1 中子加速產(chǎn)生原理

將中子截面大的核素引入親腫瘤藥物并注射到癌癥患者體內(nèi)，待藥物富集于腫瘤組織后，用中子束照射腫瘤部位引起中子俘獲反應(yīng)。其優(yōu)點(diǎn)與它在組織中高的線性能量轉(zhuǎn)移（LET）有關(guān)。中子的典型數(shù)值比兆伏X射線的要高20～100倍。在癌癥治療中，這樣高的LET會(huì)引起重要的放射生物學(xué)特性，與低LET輻射相比，高LET與氧是否存在關(guān)系比較小，因此，它能更有效地殺傷在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的缺氧細(xì)胞。目前，產(chǎn)生中子的加速器主要有回旋加速器、中子發(fā)生器和直線減速器[2]。

1.2.2 質(zhì)子治癌原理

在地球?qū)嶒?yàn)室里，氫分子是主要的質(zhì)子來源。將氫氣注入到抽成真空的空間，用有一定速度的電子束流與之碰撞，使氫分子電離成質(zhì)子。這樣，空間中就形成了由質(zhì)子、電子、氫分子離子組成的等離子體。之后，用外加的較高電壓從等離子體中將所需的質(zhì)子吸引出去，注入到粒子加速器（比如LHC）中進(jìn)行進(jìn)一步的加速，以產(chǎn)生質(zhì)子束，如圖2所示[3]。

圖2 質(zhì)子加速產(chǎn)生原理

癌癥的質(zhì)子線治療，是氫離子的粒子流通過同步加速器加速至光速的60%后，在對(duì)正常組織幾乎不造成任何影響的前提下，直達(dá)癌病灶，攻擊癌細(xì)胞，直接切斷癌細(xì)胞的2條DNA鏈，促使癌細(xì)胞死亡。由于質(zhì)子的質(zhì)量比較大，質(zhì)子束在穿過機(jī)體的路徑中不會(huì)明顯發(fā)散，而可以準(zhǔn)確地沉積到腫瘤區(qū)域。一定能量的質(zhì)子在機(jī)體中有一個(gè)最大的穿透距離，大部分的質(zhì)子沉積在這個(gè)最大穿透距離前幾毫米的位置，形成布拉格峰。正是由于布拉格峰這個(gè)現(xiàn)象，質(zhì)子束對(duì)到達(dá)腫瘤區(qū)域前通過的路徑上的健康組織的損傷與其他放療方法相比明顯減小[4]。目前，產(chǎn)生質(zhì)子的加速器主要有FFAG加速器、醫(yī)用質(zhì)子加速器等。

1.2.3 重離子治癌原理

通過離子束轟擊金靶，將彈性散射后的離子束作為輻射源，然后利用Q3D磁譜儀的主四極和多極磁場(chǎng)的散焦作用將散射離子束在垂直和水平方向均勻散開，并通過調(diào)整入射束流強(qiáng)、靶厚、靶角和譜儀角度等來改變注量大小，在大氣環(huán)境下以不同的劑量均勻輻照樣品，從而用于癌癥研究，具體如圖3所示[5]。

從醫(yī)學(xué)臨床治療的角度看，重離子相對(duì)于其他常規(guī)射線的治癌療程短，對(duì)正常組織幾乎沒有毒副作用，而且能夠保留癌癥部位所在器官的形貌和功能，局部腫瘤控制率高。重離子束在物質(zhì)中的劑量分布與其在物質(zhì)中的能量損失分布成正比。在癌癥治療所需要的重離子能量范圍內(nèi)（80～430 MeV/u），射程末端前形成一個(gè)尖銳的能量損失峰，調(diào)節(jié)入射離子束的能量，便可改變Bragg峰在靶物質(zhì)中出現(xiàn)的深度。目前，我國(guó)蘭州，日本、歐洲一些國(guó)家已有相關(guān)的重離子加速器裝置[6]。

2 中子、質(zhì)子、重離子治癌療效比較

為了綜合對(duì)比中子、質(zhì)子、重離子治癌技術(shù)的療效，本文從健康組織輻射損傷、療程、治愈率、開始治療時(shí)間、治療患者數(shù)、典型專用裝置價(jià)格、治療費(fèi)用7個(gè)維度對(duì)3種技術(shù)加以區(qū)分，具體如表2所示。從表2中不難看出，盡管粒子線療法整體優(yōu)于光子線療法，但是，其內(nèi)部各技術(shù)之間的差別不容忽視。3種技術(shù)相比，重離子治癌對(duì)健康組織輻射的損傷最小、療程最短、治愈率最好、技術(shù)也最先進(jìn)，質(zhì)子和中子次之。然而，由于技術(shù)的不成熟和成本（比如裝置價(jià)格、治療費(fèi)用）等方面的限制，3種技術(shù)的普及范圍遠(yuǎn)不如X射線、γ射線療法，治愈人數(shù)還停留在萬人或萬人以內(nèi)。

表2 中子、質(zhì)子、重離子治癌比較

3種技術(shù)具體的治愈效果如下。

2.1 中子治癌效果

中子與常規(guī)的X射線或化學(xué)治療相比，在細(xì)胞循環(huán)的整個(gè)期間的放射性靈敏度變化比較小，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)能夠最大限度地保護(hù)正常細(xì)胞，并且穿透性強(qiáng)的中子能夠?qū)崿F(xiàn)深部癌癥治療。1975—1983年，日本對(duì)1 016例癌癥患者進(jìn)行快中子治療，取得了較好的療效。美國(guó)費(fèi)米實(shí)驗(yàn)室1976年利用中子治癌技術(shù)治療了1 400名患者，對(duì)唾液腺癌和惡性黑色素癌的局部控制率比光子射線分別高1倍和2倍左右。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于前列腺癌、膀胱癌等10種癌癥，通過中子治療得到局部控制的患者占比50%以上的有7個(gè)，而標(biāo)準(zhǔn)治療僅有3個(gè)。這說明，中子治療對(duì)患者病情局部控制的效果優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療[7]。

2.2 質(zhì)子治癌效果

質(zhì)子治療是非侵入式、無痛治療方式，有效避免了X射線放療的副作用，可以非常有效地治療各種非擴(kuò)散性腫瘤，可以保證患者在治療期間的生命質(zhì)量，甚至不需住院，能保持正常的生活活動(dòng)。美國(guó)Loma Linda大學(xué)醫(yī)學(xué)中心治療病人總數(shù)居世界首位，即9 282人，美國(guó)Harvard大學(xué)治療病人9 116例等。截至1998-07，全世界用質(zhì)子加速器治療了22 007位病人，治療病種幾乎包括全身各部位的癌瘤，并取得了較好的療效。日本Medipolis癌癥質(zhì)子線治療研究中心已經(jīng)治療了400余例Ⅰ～Ⅲ期的前列腺患者，局部控制率均在95%以上，3年生存率為100%.Ⅰ～Ⅱ期早期肺癌250余例，局部控制率在90%以上；Ⅰ～Ⅲ期早期肺癌300余例，局部控制率在80%以上，3年生存率為70%.另外，在治療期間，患者沒有任何疼痛灼熱的不適感，每天只需20～30 min的治療時(shí)間，不影響正常生活和工作，這種方式尤其適用于兒童癌癥患者[8]。

2.3 重離子治癌效果

重離子束相對(duì)其他射線具有倒轉(zhuǎn)的深度劑量分布和高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，被譽(yù)為21世紀(jì)放療最理想射線。美國(guó)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，重離子治療的腫瘤局部控制率比X射線、γ射線和電子束等常規(guī)射線提高了2～3倍。2008年底，基于我國(guó)蘭州重離子加速器冷卻存儲(chǔ)環(huán)（HIRFL-CSR）建成的深層腫瘤重離子治療終端治療了8批103例淺表腫瘤患者和2批8例深層腫瘤患者。美國(guó)從1975年開始進(jìn)行重離子治癌研究和臨床試驗(yàn)，日本先后建成3臺(tái)重離子治癌加速器裝置，而德國(guó)開發(fā)了精確適形強(qiáng)調(diào)治療和實(shí)時(shí)監(jiān)控2項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)。截至2010年底，這3個(gè)國(guó)家在臨床試驗(yàn)中累積治療各類癌癥6 000多例，癌癥的局部控制率和生存率顯著提高。

3 中子、質(zhì)子、重離子治癌的建議及發(fā)展趨勢(shì)

綜上所述，結(jié)合中子、質(zhì)子、重離子治癌的原理，總結(jié)發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，可以明確3種技術(shù)的適用患者，具體如表3所示。

基于此，本文建議采取如下措施。

表3 中子、質(zhì)子、重離子治癌的適用情況

腦部腫瘤患者可以采用中子治癌的方式；肺癌患者、兒童癌癥患者（比如，白血病是兒童癌癥患者中最常見的，但無法通過手術(shù)等傳統(tǒng)方式治療）可采用質(zhì)子治癌的方式；其他方式均不理想時(shí)，可考慮重離子治癌。

中子、質(zhì)子、重離子治癌裝置龐大，占地面積廣，成本費(fèi)用高，間接導(dǎo)致了患者治療成本的提高，同時(shí)，極大程度地限制了3種技術(shù)的推廣和應(yīng)用。基于此，本文建議政府撥款籌建粒子治療中心，可考慮與企業(yè)之間加強(qiáng)合作，達(dá)到醫(yī)用與產(chǎn)業(yè)化雙贏的目的。同時(shí)，相關(guān)部門要加大科研經(jīng)費(fèi)的投入，為研究人員提供自由寬松的研究環(huán)境，鼓勵(lì)他們?cè)缛赵O(shè)計(jì)小型且出成本低廉的治癌裝置，在一定程度上緩解癌癥患者治療的經(jīng)濟(jì)壓力和精神壓力。

目前，由于中子、質(zhì)子、重離子治癌技術(shù)還處于發(fā)展階段，相比傳統(tǒng)的光子線療法尚不完全成熟，因此，難免會(huì)有患者及患者家屬對(duì)其治療效果產(chǎn)生質(zhì)疑?；诖?，建議患者與患者家屬應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變陳舊觀念，與醫(yī)生多溝通，平日里多了解治癌前沿技術(shù)的發(fā)展，增強(qiáng)自我救治信心，樂觀擁抱新技術(shù)的到來，而不是等到傳統(tǒng)療法不起作用時(shí)才選擇新的治癌手段。到那時(shí)，不僅會(huì)給身體帶來二次傷害，恐怕也為時(shí)已晚。近年來，以中子、質(zhì)子、重離子為代表的粒子線療法得到了國(guó)內(nèi)相關(guān)人員的關(guān)注。據(jù)非正式統(tǒng)計(jì)，截至2016年，我國(guó)已正式簽訂設(shè)備合同（正建和籌建）的粒子治療中心有26臺(tái)，有意向性合同的有關(guān)中心7臺(tái)。

近日，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院放療科聯(lián)合臺(tái)灣林口長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院質(zhì)子暨放射治療中心開展了聯(lián)合診療，以實(shí)現(xiàn)兩岸醫(yī)師交流合作和診療資源的共享。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院自開業(yè)以來，截至2016-12底，在500例患者中，接受重離子治療230例，重離子結(jié)合質(zhì)子治療228例，質(zhì)子治療42例。2017年，我國(guó)蘭州重離子治癌裝置也有望在年內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。由此可見，以中子、質(zhì)子、重離子治癌技術(shù)為代表的粒子線療法在我國(guó)迅速發(fā)展，隨著臨床應(yīng)用治療經(jīng)驗(yàn)的積累，粒子線療法的治療優(yōu)勢(shì)將進(jìn)一步凸顯，其適應(yīng)范圍將進(jìn)一步擴(kuò)大，治療病種也會(huì)逐漸增多。

4 結(jié)束語

隨著人口老齡化速度的加快，癌癥患者的數(shù)量與日俱增，傳統(tǒng)治癌方式已無法滿足人們的需求。本文就中子、質(zhì)子和重離子3種國(guó)際前沿的治癌技術(shù)，簡(jiǎn)要剖析了其原理和治療效果，同時(shí)，為地區(qū)、政府和患者提供了相應(yīng)的對(duì)策建議。未來，隨著技術(shù)的進(jìn)步和科技的發(fā)展，先進(jìn)的治癌技術(shù)有望為患者帶來更大的幫助。

［1］謝家麟.加速器與科技創(chuàng)新［M］.北京：清華大學(xué)出版社，2000.

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R730.5

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2018.02.001

2095－6835（2018）02－0001－04

廣東省軟科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2016B70703002）；廣東省東莞市發(fā)改局項(xiàng)目（編號(hào)：Y53901P1G4）

張涵瑜（2000—），女，主要研究方向是癌癥治療方法與技術(shù)。

白潔〕