周俊 陶玉堅? 歐陽小平

吸煙對COPD和支氣管哮喘患者 FeNO 表達的影響

周俊 陶玉堅? 歐陽小平

目的 探討吸煙對COPD和支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮（FeNO）表達的影響。方法 85例患者根據(jù)臨床病史及肺功能特點，分為慢性阻塞性肺病（COPD）組62例、哮喘組23例。健康體檢者25例為對照組。然后根據(jù)吸煙情況將3組人群劃分為吸煙者與不吸煙者。比較3組間FeNO值、肺功能指標，同時比較3組內(nèi)吸煙與不吸煙者的 FeNO值；將每組吸煙者的吸煙指數(shù)與FeNO值進行相關性分析。結(jié)果 （1）哮喘組FeNO值明顯高于COPD 組與對照組［（35.3±8.9） vs （17.7±10.8）、（13.4±3.3），F(xiàn)=56.112，P＜0.05］，而COPD 組與對照組FeNO值比較差異無統(tǒng)計學意義。（2）COPD 組、哮喘組的1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%）、1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）均低于對照組，COPD 組的FEV1/FVC顯著低于哮喘組（P＜0.05），COPD 組、哮喘組的FEV1%差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（3）COPD 組吸煙者FeNO值均明顯低于不吸煙者（P＜0.05），哮喘組、對照組吸煙者與不吸煙者FeNO值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（4）COPD 組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負相關，其他組則無明顯相關關系。結(jié)論 吸煙可以導致COPD患者FeNO值明顯降低，但對支氣管哮喘患者的FeNO影響不大。

吸煙 慢性氣道炎癥 慢性阻塞性肺病 支氣管哮喘 呼出氣一氧化氮 吸煙指數(shù)

Objective To discuss the influence of smoking on fractional exhaled nitric oxide（FeNO）expression in COPD patients and bronchial asthma patients. Methods 85 patients based on clinical history and lung function features were divided into chronic obstructive pulmonary disease（COPD）group （62 cases）and asthma group （23 cases）. The 25 cases of healthy people were selected as a control group. Then the three groups were divided into smokers and non-smokers according to smoking habit. The three groups FeNO values，lung function and FeNO values were compared in three groups of smokers and non-smokers.The correlation analysis smoking index and FeNO values of each group of smokers was conducted. Results （1）FeNO in asthma group was significantly higher than COPD group and the control group（35.3±8.9 vs 17.7±10.8，13.4±3.3，F(xiàn)=56.112，P＜0.05），while the COPD group and control group was no difference between the value of FeNO significance.（2）COPD group，asthma group's second forced expiratory volume in percentage of predicted value（FEV1%），the percentage of forced expiratory volume in one second forced vital capacity（FEV1 / FVC）were lower than the control group，COPD group FEV1 / FVC was signif i cantly lower than the asthmatic group（P＜0.05），COPD group，F(xiàn)EV1% asthma group had no signif i cant difference（P＞0.05）.（3）COPD，smokers FeNO values were signif i cantly lower than non-smokers（P＜0.05），asthma group and control group of smokers and non-smokers FeNO was no signif i cant difference（P＞0.05）.（4）COPD group smoking index and FeNO values correlated negatively，the other group had no significant correlation.Conclusion Smoking can cause FeNO values signif i cantly lower in patients with COPD，but has little effect on FeNO patients with bronchial asthma.

Smoking Chronic airway inf l ammation Chronic obstructive pulmonary disease Bronchial Asthma FeNO Smoking index.

支氣管哮喘（Bronchial asthma）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是最常見的慢性氣道炎癥性疾病，其中COPD 是累及氣道、肺血管和肺實質(zhì)的慢性氣道炎癥，與哮喘不同，其各有不同的病理生理特點：COPD的炎癥細胞以CD8+T 淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞為主，其中參與哮喘的炎癥細胞主要包括CD4+T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及肥大細胞。而NO是重要的炎癥標志物之一，COPD急性發(fā)作時可導致體內(nèi)NO產(chǎn)生過多，緩解期隨著感染及炎癥反應得到控制，NO合成減少。本文探討吸煙對COPD及支氣管哮喘患者的影響及呼出氣一氧化氮（FeNO）在COPD 診治中的作用。

表1 三組患者一般資料比較（x±s）

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年9月1日至2016年6月30日本院呼吸科就診患者110例，COPD 的診斷標準：根據(jù)患者的臨床癥狀（包括：反復咳嗽、咳痰伴氣喘癥狀），導致COPD的高危因素，肺功能檢查結(jié)果符合吸入支氣管擴張劑后1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）＜70%，診斷標準符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版》［1］。支氣管哮喘的診斷標準參照 2011年版 GINA 指南。排除：（1）近 2 周患有上呼吸道感染病史。（2）近1周內(nèi)有吸入、口服糖皮質(zhì)激素。（3）存在嚴重心腦血管疾病。（4）近1周出現(xiàn)呼吸困難、痰量增加、咳黃膿痰。（5）過敏性鼻炎。根據(jù)患者的病史及肺功能結(jié)果，分為支氣管哮喘組23例、COPD組62例、將同期健康者25例作為對照組，三組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、過敏史、吸煙史、吸煙指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），哮喘組病程長于COPD組，COPD組病程長于對照組（P＜0.05），見表 1。

1.2 方法 （1）收集每組患者的一般情況，包括年齡、性別、吸煙史、有無過敏性鼻炎史、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、有無過敏史（如藥物、食物過敏等）。（2）FeNO值測定：采用FeNO測試儀（NIOX MINO瑞典 Aerocrine AB），按照美國ATS/ERSz在2005 年提出的關于 NO 測定使用過程標準的推薦意見：要求患者在靜息狀態(tài)下，將肺內(nèi)的氣體吹凈后立即含住過濾器，用嘴向管內(nèi)吸氣2～3s后，一口氣完成吹氣，以平均50 ml/s 的呼氣速度勻速呼氣10s。（3）肺功能檢測：采用德國JEGER 公司生產(chǎn)的Master Screen 肺功能儀，重復測試3次，每次數(shù)值變化不＞5%，取最佳值，計算出1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%）及第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，多組間均數(shù)比較采用方差分析；兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗。變量相關性的分析采用Pearson相關，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組FeNO與肺功能指標比較 哮喘組FeNO明顯高于COPD組與對照組（P＜0.05）；COPD組、哮喘組FEV1%、FEV1/FVC均低于對照組（P＜0.05）；COPD組FEV1/FVC低于哮喘組（P＜0.05），見表2。

表2 不同組別FeNO和肺功能指標比較（x±s）

2.2 各組吸煙與不吸煙患者的FeNO水平比較 COPD組中吸煙者的FeNO數(shù)值明顯低于不吸煙患者（P＜0.05），哮喘組和對照組中吸煙與不吸煙人群的FeNO水平均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 各組中吸煙者與不吸煙者的FeNO比較（x±s）

2.3 FeNO與吸煙指數(shù)的關系 COPD組的吸煙指數(shù)與FeNO數(shù)值呈負相關（r=-0.283，P＜0.01），哮喘組、對照組的吸煙指數(shù)與FeNO值均無明顯的相關關系，見表4。

表4 FeNO與吸煙指數(shù)的相關關系 （x±s）

3 討論

陳建榮等［2］研究證實，COPD急性發(fā)作時患者呼出氣冷凝液NO濃度明顯高于COPD緩解期，故推測FeNO有可能成為判斷COPD嚴重程度的重要指標，同時FeNO可以較好的預測吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）對COPD的治療效果。另外臨床研究證明FeNO水平不僅反映支氣管哮喘的嚴重程度，還有助于支氣管哮喘的治療監(jiān)測及病情評估。宋斌［3］等根據(jù)資料把數(shù)值＜20ppb定義為低水平、數(shù)值＞35ppb定義為高水平，根據(jù)113個哮喘患者的控制水平結(jié)果進行分組，控制組患者的FeNO和部分控制組患者的FeNO均明顯的下降，未得到有效控制組患者FeNO多集中在較高濃度組。目前一致認為NO的產(chǎn)生主要來源于呼氣道的上皮細胞，由NO合酶催化而合成，最終的表達水平受體內(nèi)炎癥嚴重程度及人體免疫機制的調(diào)節(jié)。其中呼氣流速達到50ml/s時FeNO主要反映人體內(nèi)嗜酸性大氣道炎癥水平。而支氣管哮喘的炎癥主要集中在中央大氣道，而COPD患者的炎癥主要在小氣道，因此COPD患者的FeNO水平一般低于支氣管哮喘患者的FeNO水平。而吸煙能降低COPD患者的FeNO水平，這與有關文獻報道的長期吸煙會導致FeNO值的降低是一致的［4-5］。通常檢測氣道炎癥的方法包括誘導痰檢測、肺活檢、肺泡灌洗等，但這些方法操作較復雜，普通醫(yī)院較難展開，且有較高風險，導致臨床工作中很難實現(xiàn)。Olin等［6］發(fā)現(xiàn)患者FeNO水平與氣道炎癥呈正相關，可以把FeNO的升高認為是患者有氣道嗜酸性炎癥強有力的證據(jù)。2005年美國ATS/ERS制訂了關于FeNO的應用指南，認為FeNO檢查方法簡單、安全，故可以推薦于臨床工作中［7］。相關研究［8］表明，COPD患者的支氣管上皮細胞中的一氧化氮合成酶的RNA轉(zhuǎn)錄效率及活性顯著低于健康人，減少了一氧化氮的合成。然而影響FeNO的因素還包括性別、過敏史、吸煙、體質(zhì)量等。目前普遍認為吸煙能夠?qū)е轮夤芟OPD疾病的發(fā)生，但對患者分組分析FeNO值時，常夾雜有吸煙的因素，從而影響正確的判斷。Malerba等［9］提到吸煙會使COPD患者FeNO數(shù)值降低，影響正確判斷對該疾病的自然病程及預后。

本資料顯示，COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負相關，提示用FeNO值評估COPD吸煙人群的氣道炎癥會低估此類人群的實際水平，因此會影響臨床醫(yī)師對這部分患者病情的正確評估及后期的治療方案。吸煙導致患者FeNO數(shù)值下降的原因目前尚無統(tǒng)一認識，可能存在以下幾種機制：（1）吸煙可產(chǎn)生較高濃度的NO，從而抑制NO合酶，減少內(nèi)源性的NO形成。（2）吸煙患者因體內(nèi)氧化應激從而消耗人體內(nèi)過多的NO，降低FeNO的水平。（3）吸煙可以導致人體氣道內(nèi)的中性粒細胞數(shù)目增加，從而導致嗜中性細胞氣道的炎癥。（4）吸煙可以導致人體內(nèi)呼吸道上皮細胞的黏膜壞死、脫落，減少產(chǎn)NO酶的數(shù)量。吸煙不但能損害COPD患者的肺功能，還明顯降低患者對激素治療的敏感性，且干擾氣道炎癥的監(jiān)測，影響疾病的定期監(jiān)測、治療方案。部分學者認為，戒煙可以改善患者的氣流限制、氣體交換功能障礙，是預防和控制COPD進展的最有效措施［11］。因此，應加強戒煙宣教，盡快恢復患者氣道內(nèi)的氧化應激系統(tǒng)平衡，盡量延緩肺功能損傷的進展。本資料結(jié)果提示吸煙可以降低COPD患者的FeNO數(shù)值，但使用單一的FeNO方法評估吸煙患者的COPD的氣道炎癥，有可能會低估其氣道炎癥水平，需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、肺功能損害情況、吸煙指數(shù)等因素。FeNO作為氣道炎癥的一種無創(chuàng)性檢測方法，跟傳統(tǒng)的檢查相比更為方便，更加適用于臨床工作。

［1］ 姚婉貞.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013 年修訂版).中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2014, 6(2)：67-80.

［2］ 陳建榮,張揚,陶一江,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出氣冷凝液中檢測一氧化氮、8-異前列腺素的臨床意義.國際呼吸雜志,2007,27(21)：1604-1606.

［3］ 宋斌.呼出氣一氧化氮在哮喘患者診斷和治療中的應用.醫(yī)藥前沿,2013,(6)：25-26.

［4］ 王雯,王辰.支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮濃度監(jiān)測的臨床意義.中國醫(yī)刊,2007,42(12)：3-5.

［5］ 楊艷娟,鄭西衛(wèi),等.呼出氣一氧化氮對支氣管哮喘的診斷價值研究.寧夏醫(yī)學,2013,35(9)：835-837.

［6］ Olin AC, Bake B, Toren K. Fraction of exhaled nitric oxide at 50mL/s： reference values for adult lifelong never-smokers.Chest,2007,131(6)：1852-1856.

［7］ 劉紅艷,趙卉.慢性阻塞性肺疾病患者呼出氣一氧化氮測定的臨床意義.安徽醫(yī)學,2013,34(8),115-1116.

［8］ Marini S, Buonanno G, Stabile L, et al. Short-term effects of electronic and tobacco cigarettes on exhaled nitric oxide. Toxicol Appl Pharmacol,2014,278 (1)：9-15.

［9］ Malerba M, Radaeli A, Olivini A, et al. Exhaled nitric oxide as a biomarker in COPD and related comorbidities. Biomed Res Int,2014,2014：271918.

［10］ 李群,王彥,曹潔,等.重疊綜合征的治療進展.天津醫(yī)藥,2015,43(1)：93-96.

225009 江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院

*通信作者