程玉娥 王小紅 李睿 張聽(tīng)芹

753200寧夏石嘴山市第一人民醫(yī)院

肝細(xì)胞脂肪變性與慢性乙型肝炎肝組織纖維化的相關(guān)性研究

程玉娥 王小紅 李睿 張聽(tīng)芹

753200寧夏石嘴山市第一人民醫(yī)院

目的：探討肝細(xì)胞脂肪變性與慢性乙型肝炎患者肝纖維化的關(guān)系。方法：收治慢性乙型肝炎并接受肝穿刺活檢患者281例。肝組織標(biāo)本常規(guī)行HE、Masson三色及網(wǎng)狀纖維染色，觀察其病理改變特點(diǎn)，觀察肝細(xì)胞脂肪變性與其相關(guān)性；同時(shí)檢測(cè)ALT及ALB、BMI，經(jīng)多變量偏相關(guān)分析與脂肪變性的相關(guān)性。結(jié)果：肝細(xì)胞脂肪變性在G0期為34.4%，S0期為23.65%；ALT、ALB與脂肪變性沒(méi)有相關(guān)性(P＞0.05)，BMI與脂肪變性沒(méi)有相關(guān)性。肝門靜脈的大小與脂肪變性無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。結(jié)論：慢性乙肝脂肪變性率高發(fā)期是G0期及S0期，與肝纖維化早期改變密切相關(guān)。ALT、ALB、BMI的高低及肝門靜脈的大小對(duì)脂肪變性的影響不大。

慢性乙型肝炎；肝細(xì)胞脂肪變性；肝組織纖維化；病理分期

我國(guó)是慢性乙型病毒肝炎的高發(fā)國(guó)家，而慢性乙型病毒性肝炎有20%可進(jìn)一步發(fā)展為乙肝肝硬化、原發(fā)性肝癌[1，2]，危害大。所以慢性乙肝治療目標(biāo)是最大程度遏制病情發(fā)展、降低肝硬化和肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性、延長(zhǎng)患者生命、提高患者生活質(zhì)量。但是在治療過(guò)程中，許多患者過(guò)量補(bǔ)充高熱量食物，使得肝臟脂肪細(xì)胞變性導(dǎo)致脂肪肝的可能性增大。大量研究報(bào)道，慢性丙型肝炎患者肝細(xì)胞脂肪變性不僅影響丙型病毒性肝炎(CHC)患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，它的加重也是CHC患者肝纖維化進(jìn)展相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，4]。那么，慢性乙型肝炎與脂肪變性是否有相關(guān)性呢？我國(guó)有關(guān)慢性乙肝合并脂肪變性臨床特征的報(bào)道較少，本研究對(duì)慢性乙肝患者281例的病理學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析，為慢性乙肝合并脂肪變性臨床防治提供依據(jù)。

資料與方法

2009年1月-2017年7月收治慢性乙型肝炎患者281例，均行肝穿病理檢查。其中慢性乙肝合并脂肪變(非酒精性)48例，未合并脂肪變的慢性乙肝233例。所有慢性乙肝患者的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2005年12月制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；非酒精性脂肪性肝病診斷符合2002年制定的《非酒精性脂肪肝診療指南》標(biāo)準(zhǔn)。其中男229例，女52例；平均年齡(35.44±11.92)歲；BMI(22.69±2.59)kg/m2，超重、肥胖和嚴(yán)重肥胖者31.25%；均未行抗病毒治療。同時(shí)排除其他病毒感染肝病及CMV、EBV等病毒感染、排除酒精攝入量男＞140 g/周或女＞70 g/周，以及患有其他肝病(藥物性、自身免疫性和代謝性)者。

研究方法：收集臨床資料，記錄所有患者的性別、年齡、病理分期、治療持續(xù)時(shí)間及血清學(xué)資料，所有患者在B超引導(dǎo)下行肝穿病理活檢。標(biāo)本分別送寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬總院病理科及第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科診斷。

實(shí)驗(yàn)室檢查：告知所有患者肝活檢的必要性及可能的并發(fā)癥，征得患者同意，并簽署知情同意書。患者行腹部彩超及肝穿檢查，根據(jù)《非酒精性脂肪肝診療指南》判斷是否有肝臟脂肪變性、肝脾增大及膽囊結(jié)石[6]。血清學(xué)檢測(cè)采用西門子Stream LAB樣本全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化，乙肝5項(xiàng)采用羅氏E170分析儀。

CHB 281例按肝組織病理學(xué)診斷慢性肝炎分級(jí)、分期[7]，炎癥活動(dòng)度分級(jí)為G0(7)、G1(81)、G2、G3、G4，相應(yīng)分 5組，纖維化程度分期為S0、S1、S2、S3、S4等5組。

體重指數(shù)判定：體重指數(shù)(BMI)是近幾年國(guó)際流行的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)體重方法[BIM=體重(kg)/身高2(m2)]。按 WHO 西太平洋地區(qū)肥胖癥特別工作組提出亞洲人的標(biāo)準(zhǔn)[8]。BMI 18.5～22.9 kg/m2為正常體重，23.0～24.9 kg/m2為超重， 25.0～29.9 kg/m2為Ⅰ度肥胖，BMI≥30 kg/m2為Ⅱ度肥胖。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用秩相關(guān)及多變量偏相關(guān)分析檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床資料：在281例慢性乙型肝炎患者中，肝細(xì)胞脂肪變性34.4%在G0期，23.65%在S0期，炎性分級(jí)與脂肪變性的線性關(guān)系，χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，炎性分級(jí)與脂肪變性有負(fù)相關(guān)；纖維化分期與脂肪變性的線性關(guān)系，χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，纖維分期與脂肪變性呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表1和表2。

CHB患者肝細(xì)胞脂肪變性的危險(xiǎn)因素：將281例患者根據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性分為脂肪變性組(48例)、無(wú)脂肪變性組(233例)。ALT及 ALB、BMI取中位數(shù)，經(jīng)多變量偏相關(guān)分析，脂肪變性組相關(guān)系 數(shù)r1=-0.043，r2=-0.011，r3=-0.011，概率值分別為0.771、0.942、0.820，P＞0.05，可以認(rèn)為ALT、ALB、BMI與脂肪變性沒(méi)有相關(guān)性。肝門靜脈與脂肪變性的關(guān)系，χ2檢驗(yàn)，P＞0.05，即肝門靜脈大小與脂肪變性無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表3、表4。

討 論

肝細(xì)胞脂肪變是指光鏡下＞5%的肝細(xì)胞有脂肪沉積，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)最常見(jiàn)的病理表現(xiàn)。CHB和NAFLD是目前最常見(jiàn)的兩組慢性肝臟疾病，在我國(guó)由于存在大量慢性乙肝患者和HBV攜帶者，且隨著生活水平提高及生活方式的改變，肥胖和糖尿病發(fā)病率相對(duì)升高，CHB和NAFLD同時(shí)在某個(gè)個(gè)體發(fā)生的概率明顯提高，CHB合并NAFLD在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率已達(dá)15%[9]。但NAFLD的存在及加重是否對(duì)CHB病情進(jìn)展具有協(xié)同作用或是否影響CHB抗病毒治療反應(yīng)，臨床上尚無(wú)規(guī)范化的循證依據(jù)，相關(guān)報(bào)道認(rèn)為CHB患者肝脂肪變的發(fā)生與肝臟病理?yè)p傷程度之間無(wú)明顯相關(guān)性，沒(méi)有證據(jù)表明肝脂肪變性的存在會(huì)促進(jìn)肝臟組織病理的損傷[10]，但也有學(xué)者指出肝脂肪變?cè)诩涌霤HB進(jìn)程的同時(shí)，可能直接影響患者對(duì)抗病毒治療的持續(xù)病理學(xué)應(yīng)答，脂肪肝的改善必定會(huì)導(dǎo)致肝纖維化程度的降低。在臨床上辯證探討CHB和NAFLD關(guān)系及早期識(shí)別這類患者并合理治療具有現(xiàn)實(shí)意義。

表1 281例慢性乙型肝炎脂肪變性與肝臟炎癥分級(jí)(G)的關(guān)系

表2 281例慢性乙型肝炎脂肪變性與纖維化分期(S)的關(guān)系

表3 慢性乙型肝炎脂肪變性與血生化指標(biāo)的相關(guān)性(M)

表4 脂肪變性與肝門靜脈的關(guān)系(n)

本研究通過(guò)對(duì)慢性HBV感染患者281例病理結(jié)果中脂肪變性的影響因素發(fā)現(xiàn)，在慢性乙型肝炎發(fā)展過(guò)程中，隨著病理分期的逐漸加重，肝組織脂肪變性與病理分期呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明肝炎癥及纖維化早期改變，脂肪變性均顯著重于晚期，這可能是由于CHB時(shí)肝組織的炎癥環(huán)境早期為脂肪變性的分化、發(fā)育創(chuàng)造了有利條件。ALT、ALB及BMI的升高與脂肪變性的改變不一致，與陳建能等的研究不一致[11]，可能是由于乙肝病毒感染所致，或?qū)Ω视腿?、總膽固醇進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控，也有可能由患者身高、體重的測(cè)量不是由同一個(gè)人進(jìn)行所致。肝門靜脈的大小與脂肪變性也不同步，大致是因?yàn)楦伍T靜脈的改變與多種因素有關(guān)所致，對(duì)其可進(jìn)一步探討。

綜上所述，本試驗(yàn)初步結(jié)果顯示脂肪變性與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān)，提示CHB在脂肪變性發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用。深入了解脂肪變性在CHB中的分布特點(diǎn)和作用機(jī)制，有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CHB的發(fā)病機(jī)制，從而為其治療提供新的指導(dǎo)。此外，雖然ALT、ALB及BMI升高，肝脂肪變性無(wú)明顯改變，但也不排除其對(duì)CHB中脂肪變性可能也發(fā)揮著一定的作用，本課題組將對(duì)此做進(jìn)一步探討。

[1]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:446-456.

[2]陳紫榕.病毒性肝炎[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:647-648.

[3]Soresi M,Tripi S,Franco V,et al.Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepatitis C cirus-associated chronic hepatitis[J].Licer Int,2006,26(9):1119-1125.

[4]Bondini S,Younossi ZM.Non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection[J].Minerva Gastroenterol Dietol,2006,52(2):135-143.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(2):162-170.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(3):Z161-163.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2001,19(1):56-62.

[8]傅祖植.開(kāi)展與肥胖癥相關(guān)課題的研究是新世紀(jì)的迫切任務(wù)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2000,16(2):65-66.

[9]范建高.非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展[J].中華肝臟病雜志,2008,16(11):801-803.

[10]施軍平,范建高,武瑞,等.慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素分析[J].中華肝臟病雜志,2008,16(7):519-523.

[11]陳建能.慢性乙型肝炎合并肝脂肪變的影響因素[J].中華傳染病雜志,2013,31(3):160-165.

Correlation between hepatocyte steatosis and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

Cheng Yu'e,Wang Xiaohong,Li Rui,Zhang Tingqin
The First People's Hospital of Shizuishan City,Ningxia 753200

Fund projectNingxia Medical University Research Project(XM2015041)

Objective:To investigate the relationship between hepatic steatosis and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.Methods:281 patients with chronic hepatitis B who were treated with liver biopsy were selected,the liver tissue specimens were routinely stained with HE,Masson trichrome and reticular fibers.The pathological changes were observed and the correlation between hepatic steatosis and hepatic steatosis was observed.The correlation between ALT,ALB and BMI was analyzed by multivariate partial correlation analysis and steatosis.Results:Steatosis in G0 phase accounted for 34.4%and 23.65%during S0 phase,ALT and ALB were not associated with steatosis(P＞0.05).There was no correlation between BMI and steatosis.There was no correlation between the size of hepatic portal vein and steatosis(P＞0.05).Conclusion:The high incidence of steatosis in chronic hepatitis B is G0 and S0,which is closely related to the early change of liver fibrosis.The levels of ALT,ALB,BMI and the size of hepatic portal vein had little effect on steatosis.

Chronic hepatitis B;Steatosis of hepatocytes;Fibrosis of liver tissue;Pathological staging

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.35.61

寧夏醫(yī)科大學(xué)校級(jí)科研項(xiàng)目(XM2015041)