劉福泉，王松濤，孫艷艷，宋亞萍

LIU Fu-quan1，2，WANG Song-tao2，SUN Yan-yan2，SONG Ya-ping2

有氧運動對高脂飲食大鼠竇房結神經及心功能的影響

劉福泉1，2，王松濤2，孫艷艷2，宋亞萍2

LIU Fu-quan1，2，WANG Song-tao2，SUN Yan-yan2，SONG Ya-ping2

高脂膳食可導致心臟傳導系統(tǒng)發(fā)生脂肪浸潤和纖維化，進而引發(fā)心律異常和心血管意外，這些改變可能涉及內源性心臟神經的重塑。為探討有氧運動對高脂飲食大鼠心功能及心內神經的保護作用，選取8周齡雄性SD大鼠24只，隨機分為對照組（C）、高脂組（HF）、有氧運動結合高脂飲食組（FE），各組8只，運動組進行8周的無負重游泳訓練，6 次/周，1 h/次。多普勒超聲測試大鼠心功能，取竇房結進行HE染色，免疫組化檢測竇房結神經標志物PGP 9.5以及CGRP和NPY神經遞質的表達。結果發(fā)現(xiàn)：1）與C組相比，HF組大鼠竇房結心肌纖維排列趨于混亂，神經團塊部位存在空泡，竇房結神經纖維叢萎縮，神經元數(shù)量減少，有氧運動在一定程度上抑制了竇房結及其神經的結構改變；2）有氧運動改變了竇房結內神經遞質分布，使 CGRP含量升高，NPY含量降低；3）運動干預引起高脂飲食大鼠心臟射血分數(shù)、左心室縮短分數(shù)、左心室收縮內經和左心室收縮容積增加，心肌纖維增粗，心臟功能增強。結果說明，高脂飲食可導致大鼠竇房結神經萎縮，心功能下降，有氧運動可通過竇房結神經叢重塑和相關神經遞質含量變化發(fā)揮對高脂飲食大鼠竇房結結構及心功能的保護作用。

有氧運動；高脂飲食；竇房結神經；心臟功能；大鼠

心臟神經病是指心臟內的神經節(jié)和神經纖維發(fā)生病理性改變，并引起心臟功能紊亂的一類疾病總稱［16］。竇房結是心臟受神經支配最多的部位，且神經纖維較粗，支配竇房結的神經統(tǒng)稱為竇房結神經［20］。竇房結神經對維持竇房結節(jié)律穩(wěn)定和調節(jié)心功能均具有重要的意義，如果其受累可使竇房結產生不穩(wěn)定電生理活動，甚至誘發(fā)死亡［15，21］。

竇房結神經是心內神經的一部分。心內神經又稱為心臟內源性神經系統(tǒng)，是獨立于外源性自主神經的后交感神經系統(tǒng)，具有完整的神經調節(jié)網絡，因此被人們稱為“心臟微腦”。 研究已證實，長期高脂膳食可導致心臟傳導系統(tǒng)產生脂肪侵潤和纖維化，進而引發(fā)心律異常和心血管意外，這些改變可能涉及內源性心臟神經的重塑。既往對高熱量飲食相關的心血管健康問題，人們關注的主要是冠狀動脈及心肌本身的結構和功能改變，而較少以心內神經作為研究的靶組織。同時，在體育科學研究領域，有學者從心血管自主神經中樞以及外周神經遞質的變化，探討了有氧運動對心臟自主神經平衡狀態(tài)的影響，但關于運動結合高脂飲食對心內神經系統(tǒng)的影響還鮮見報道。

基于此，本研究通過分析竇房結神經的形態(tài)及相關神經肽的改變，探討有氧運動保護和調節(jié)高脂飲食大鼠心臟功能的機制，為“運動與自主神經”研究領域相關理論的豐富，以及闡釋有氧運動、高脂飲食和心血管健康之間的關系奠定初步的實驗基礎。

1 研究方法

1.1 實驗對象及分組

SPF級8周齡雄性SD大鼠24只，體重180～200 g，廣州中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供，動物批號（SCXK（粵）2008-0020，NO：0104975）。適應性飼養(yǎng)1周后，隨機分為對照組（C）、高脂組（HF）、有氧運動結合高脂飲食組（FE），每組8只。對照組普通飼料飼養(yǎng)，不運動；高脂組高脂飼料喂養(yǎng)，不運動。實驗分組如表1所示。

表1 實驗動物分組Table 1 Experimental Animals Grouping（）

表1 實驗動物分組Table 1 Experimental Animals Grouping（）

組別n體重 （g）對照組（C） 8 264.29±18.80高脂組（HF） 8 255.63±16.13有氧運動結合高脂組（FE） 8 257.22±19.38

1.2 高脂飼料配方

高脂飼料配方［2，6］：豬油9%，蔗糖20%，蛋黃粉15%，膽固醇1%，膽酸鈉0.5%，普通飼料54.5%（廣東省醫(yī)學實驗動物中心）。

1.3 運動方案

運動干預采用不負重游泳訓練法。水深為大鼠身體長度（包括尾長）的2倍，水溫33～36 ℃，標準純水。游泳訓練中每只大鼠活動水面不少于0.70 m2。訓練時間安排在下午6：00～8：00之間。

正式訓練前，第1周進行適應性游泳，第1次游泳時間10 min，之后每天遞增10 min，至第1周末游泳時間達到1 h，第2周開始正式實驗，游泳訓練每周6天，每天1 h，周日休息，訓練8周［13，14］。

1.4 測試指標及方法

主要試劑：蛋白基因產物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5）、降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene related peptide， CGRP）、神經肽Y（Neuropeptidetyrosine，NPY）的抗體（北京博奧森生物技術有限公司）、DAB（北京康為世紀生物科技有限公司）。

1.彩色多普勒心功能測試：采用除毛膏，將大鼠胸部的毛發(fā)清除干凈，2%異氟烷吸入麻醉，應用Vevo2100型小動物彩色多普勒超聲診斷儀測試大鼠心臟泵血功能。

2. 竇房結形態(tài)觀察：大鼠處死后取心臟，甲醛溶液固定24 h后進行竇房結組織取材（以上下腔靜脈、界溝、右心耳脊作為定位標志。以界溝為中心，沿靜脈竇的長軸從其后面剪開，然后以剪刀在界溝的左、右各5 mm處并與其平行剪開，上方在上腔靜脈口略上方剪斷，下方在下腔靜脈口處橫斷，得到條狀組織）。所取組織進行酒精梯度脫水，石蠟包埋，5μm厚切片。進行HE染色，中性樹膠封片。鏡下觀察大鼠竇房結部心肌細胞形態(tài)、神經分布及數(shù)量等。

3. 竇房結部PGP 9.5、CGRP、NPY免疫組化檢測：采用SABC法進行組化染色：常規(guī)脫水、包埋切片、滴加抗體、DAB顯色、封片。在100倍光鏡視野下進行組織部位辨別，400倍鏡下分別對PGP 9.5、CGRP、NPY染色陽性細胞進行統(tǒng)計。光鏡下神經染為棕黃色為陽性細胞。運用Image-Pro Plus軟件進行陽性面積定量分析，計算積分光密度。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件對各組數(shù)據(jù)進行分析，測試結果以平均數(shù)±標準差（X±SD）表示。組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。

2 研究結果

2.1 大鼠竇房結形態(tài)結構觀察

從圖1可以看出，對照組大鼠竇房結心肌纖維排列整齊，形態(tài)完整，胞漿豐富染色均勻，細胞之間間隙正常，心肌與間質未見異常。高脂組大鼠竇房結心肌纖維排列混亂、細胞間隙明顯增寬，胞漿染色不均勻。運動高脂組大鼠心肌纖維排列欠整齊，細胞間隙稍增寬，胞漿染色較均勻，細胞核形態(tài)稍增大。

圖1 各組大鼠竇房結組織HE染色Figure 1. Sinoatrial Node Tissue HE Staining （40 × 10）

2.2 大鼠竇房結PGP 9.5、CGRP、NPY神經陽性表達量

圖2可見，PGP 9.5免疫反應陽性細胞呈棕色，神經組織多數(shù)呈大小不等團塊狀，F(xiàn)E組、C組、HF組神經的大小有遞減的趨勢，并且棕色逐漸變淡；CGRP陽性表達多數(shù)處于肌膜處，呈大小不等的圓形團塊狀。C組神經數(shù)量較多，但染色較淺。HF組團塊數(shù)量少，染色淺，并且神經周圍出現(xiàn)空泡。FE組神經較多，但神經團塊要比C組??；NPY陽性表達細胞多數(shù)呈圓狀，個別呈條狀。HF組神經團塊較C組、FE組要多。FE組神經較少，但組織形態(tài)結構較完整。

圖2 各組大鼠竇房結組織PGP 9.5、CGRP和NPY免疫組化陽性表達Figure2. Immunohistochemical Expression of PGP 9.5，CGRP and NPY in the Sinoatrial Node of Rats in Each Group （40 × 10）

表2可以看出，PGP 9.5、CGRP神經陽性表達量C組和FE組顯著高于HF組（P＜0.05），F(xiàn)E組略低于C組，但沒有顯著性差異。NPY神經陽性表達量在C組和FE組顯著低于HF組（P＜0.05），F(xiàn)E組略高于C組，但沒有顯著性差異。

表2 各組大鼠PGP 9.5、CGRP、NPY神經陽性表達量Table 2 Nerve-positive Expression of PGP 9.5，CGRP，NPY of Rats in Each Group（）

表2 各組大鼠PGP 9.5、CGRP、NPY神經陽性表達量Table 2 Nerve-positive Expression of PGP 9.5，CGRP，NPY of Rats in Each Group（）

注：1）與C組比較 P＜0.05 ；2）與HF組比較 P＜0.05，下同。

C組（N=8） HF組（N=8） FE組（N=8）PGP9.5 3 396.62±26.47 2 874.01±41.61） 3 027±35.822）CGRP 973.96±57.85 426.77±43.131） 914.80±103.382）NPY 1 318.12±12.18 1 538.24±50.541） 1 336.41±29.512）

2.3 大鼠心臟功能的變化

表3所示，與C組相比，HF組心臟泵血功能各指標雖有不同的變化，但均沒有顯著性差異；FE組射血分數(shù)出現(xiàn)顯著性升高（P＜0.05），其余指標沒有顯著性變化。與HF組相比，F(xiàn)E組射血分數(shù)、左心室縮短分數(shù)顯著性升高（P＜0.05），左心室收縮內經、左心室收縮容積顯著性降低（P＜0.05）。

表3 不同組大鼠心功能指標的變化Table 3 Cardiac Function Changes of Rats in Different Groups（

表3 不同組大鼠心功能指標的變化Table 3 Cardiac Function Changes of Rats in Different Groups（

C組（n=8） HF組（N=8） FE組（N=8）左心室收縮內徑（DS mm）3.74±0.38 4.44±0.20 3.25±0.232）左心室舒張內徑（DD mm）4.41±0.45 5.03±0.46 4.19±0.22左心室收縮容積（VS ul）62.66±12.98 90.84±9.49 43.48±7.932）92.04±18.67 121.14±12.76 79.02±9.91左心室舒張容積（VD ul）心搏量（SV ul） 29.28±5.80 30.30±4.50 35.76±3.12射血分數(shù)（EF %） 32.29±1.13 24.82±2.24 45.95±3.501）2）心輸出量（CO ml/min）14.02±1.05 11.60±1.54 14.63±2.78左心室縮短分數(shù)（FS %）15.16±0.52 11.50±1.23 22.77±1.992）

3 討論

長期高脂膳食可導致心肌組織和心臟傳導系統(tǒng)脂肪侵潤和纖維化，進一步可引發(fā)心功能下降、心律異常，甚至發(fā)生心血管意外。有證據(jù)表明，這些改變可能涉及心臟內源性神經的病變與損傷。有氧運動是多種慢性疾病運動干預的常用手段，而在國內和國外的既往研究中，學者多采用1 h的不負重或低負重游泳（每周5～6次，數(shù)周）作為有氧運動的方式，探討運動對健康或多種疾病模型大鼠（高血壓、代謝綜合征、肥胖等）的干預作用。有研究證實，2 h的不負重游泳訓練（8周）亦可明顯改善動脈粥樣硬化大鼠的脂代謝狀況［24］。對于該負荷下的急性運動，Gegentonglaga等研究發(fā)現(xiàn)，2 h的急性不負重游泳運動可增加大鼠海馬組織的氧分壓水平，并且與負重游泳運動相比，其氧分壓在運動后的恢復期維持更長時間和更高的水平［23］。雖然上述研究并沒有直接測量運動負荷的耗氧量水平，而且目前尚缺乏直接定量評價實驗動物游泳運動耗氧量水平的研究，但從這些急性和慢性運動所產生的應激性或適應性變化可推知，1～2 h的不負重游泳運動屬于有氧運動的范疇。因此，本研究以高脂飼料喂養(yǎng)的SD大鼠為實驗對象，以不負重游泳訓練為有氧運動的實現(xiàn)方案，通過心臟泵血功能、心臟組織形態(tài)以及心內神經分布與表達狀況的變化，探討有氧運動是否對高脂膳食狀態(tài)下的心臟內神經組織具有保護作用。

3.1 有氧運動對高脂飲食大鼠竇房結神經的影響

竇房結神經是心內神經系統(tǒng)的重要組成部分，其內部神經豐富，控制著竇性心律的快慢及肌電的傳導，并把竇房結與自主神經系統(tǒng)聯(lián)系起來。結內神經根據(jù)類型的不同分布于不同的部位，但多數(shù)聚集在心肌外膜與內膜處［17，20］。

蛋白基因產物9.5（PGP 9.5）是由212個氨基酸組成的能夠特異性標記神經節(jié)的胞漿蛋白，特異地存在于神經節(jié)及彌散分布的神經內分泌細胞中［9］。PGP 9.5特異性染色為研究神經系統(tǒng)形態(tài)結構變化提供了一種高質量的染色技術，可特異性地標記神經元細胞及神經纖維。因此，本研究采用PGP 9.5免疫組化來標記竇房結內部神經的形態(tài)結構，分析高脂及運動對竇房結內神經的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，與C組相比，HF組大鼠PGP 9.5陽性表達減弱，神經元數(shù)目顯著減少，且神經周圍出現(xiàn)空泡化現(xiàn)象。上述變化的可能原因在于：1）伴隨高脂飲食體內出現(xiàn)代謝紊亂，心臟外膜處脂肪大量堆積，逐漸向心內浸潤，可導致神經細胞纖維化增多；2）血脂增高致血管發(fā)生粥樣硬化性改變，導致心肌和神經組織供血不足。覃飛等［4］在對Ⅱ型糖尿病大鼠結腸肌間神經叢的研究中也發(fā)現(xiàn)，糖尿病高脂膳食組PGP9.5陽性表達量顯著低于糖尿病普食對照組。本研究FE組與HF組相比，PGP 9.5陽性表達明顯升高（P＜0.05），神經叢得到改善，空泡化程度減少，分析其機制可能是有氧運動在降低體脂和血脂的同時也增加了細胞的抗氧化能力。研究已證實［12］，長期有規(guī)律的有氧運動能夠啟動體內的抗氧化系統(tǒng)，使體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽水平適度提高，機體的抗氧化能力增強。還有研究顯示［11］，有氧運動可以使心臟內神經增生，體積增大，尤其是小神經增加比例較多，抵抗增齡導致的神經退行性改變；薛香莉等［5］的研究也表明，有規(guī)律的運動也可調節(jié)脂肪細胞因子的表達與分泌，進而調節(jié)神經遞質的表達。本研究中FE組大鼠竇房結神經呈現(xiàn)的良好改善，說明有氧運動可通過多種途徑發(fā)揮對竇房結神經的保護作用。

3.2 有氧運動對高脂飲食大鼠竇房結神經肽CGRP和NPY的影響

心臟功能受各部位神經叢釋放的神經遞質的調節(jié)，其中興奮性神經遞質主要有降鈣素基因相關肽（CGRP）、血管活性腸肽（VIP）等，可刺激腺體分泌及血管擴張，對心臟起到正性變時、變力、變傳導的作用。抑制性神經遞質主要包括NPY、生長抑素（SS）等，能夠使心輸出量減少，心率變慢。這些神經遞質相互影響、相互作用、協(xié)調對抗，共同調節(jié)心臟的功能。

CGRP是目前發(fā)現(xiàn)的最強的舒張血管神經肽，在竇房結內分布最多，對心臟主要起到正性變時、變力、變傳導作用，使心肌收縮力增加，心跳加快，心輸出量增加［1，10，22］。本實驗發(fā)現(xiàn)，與C組相比，HF組CGRP陽性表達量顯著性下降（P＜0.05），說明長期高脂飲食可導致大鼠竇房結CGRP能神經或CGRP合成分泌減少；與HF組比較，F(xiàn)E組CGRP陽性表達顯著增高（P＜0.05），說明運動能夠抵抗高脂飲食對CGRP神經的損害，使神經趨向正?；?。其原因可能是長期有氧運動消耗了由高脂飲食攝入并存在體內過多的能量，增加了脂肪的利用，減少了脂肪向心內的浸潤。

NPY具有極強的縮血管功能，在竇房結內含量較高，有研究表明對心臟具有負性變時和變力作用［3，19］。本研究顯示，與C組相比，HF組NPY表達含量呈顯著性增高（P＜0.05）。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，高脂飲食導致肥胖大鼠其竇房結內NPY神經含量顯著高于同組非肥胖大鼠，提示，長期高脂飲食可導致心內NPY能神經增生。與HF組比較，F(xiàn)E組NPY陽性神經表達量呈顯著性下降（P＜0.05），說明運動能夠抵抗高脂飲食造成的NPY增加，使竇房結NPY神經趨向正常。

3.3 有氧運動對高脂飲食大鼠竇房結結構及心臟功能的影響

竇房結神經病變影響心臟功能，結內神經遞質的變化與心臟血流動力學指標存在緊密的聯(lián)系。本研究結果顯示，高脂組大鼠竇房結心肌排列混亂，胞漿染色不均勻，細胞間隙增大，內部出現(xiàn)脂肪浸潤現(xiàn)象。結內神經陽性表達量減少，部分神經細胞呈現(xiàn)纖維化。CGRP陽性神經表達量降低，NPY陽性神經表達量增高。心肌收縮力下降，心率增快。本研究中的高脂飲食組所呈現(xiàn)的竇房結神經病變，可能是左心室收縮內徑和左心室收縮容積升高和心搏量、射血分數(shù)、心輸出量、左心室縮短分數(shù)下降的原因，說明高脂飲食可導致心臟泵血功能的全面下降。與HF組相比，F(xiàn)E組大鼠竇房結心肌纖維排列趨于整齊，細胞間隙縮小，胞漿染色較均勻，且脂肪浸潤程度降低，左心室收縮內徑、左心室收縮容積顯著性下降（P＜0.05），射血分數(shù)與左心室縮短分數(shù)顯著性增高（P＜0.05），說明有氧運動可以使高脂飲食大鼠的心功能得以改善，這可能是由于長期中等強度的有氧運動可以使心內神經發(fā)生重塑，NPY能神經及其遞質降低，CGRP能神經及其遞質增加，進而導致心肌的收縮力增強；還可能由于運動降低了體內脂肪酸的含量，進而減少了體內脂肪的堆積性損害。既往關于心臟病變及運動訓練可導致心臟外源性自主神經重塑及其相關機制的研究，也可為本研究中的心內神經變化提供間接的支持［7，8，18］。

4 結論

有氧運動可在一定程度上通過促使竇房結神經重塑，改善CGRP能和NPY能神經及其神經肽的失衡，進而提高心臟泵血功能，這些作用對于防治高脂飲食導致的心臟功能紊亂具有重要意義。

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Effect of Aerobic Exercise on Nervous Remolding in Sinus Node and Cardiac Function of Rats with High Fat Diet

A high fat diet can induce fatty inf i ltration and fi brosis of the cardiac conduction system，which can disrupt the heart’s rhythm and lead to cardiac arrest. These changes may involve the remolding of intrinsic cardiac nerve. This study aimed to evaluate the effect of aerobic exercise on the remolding of intrinsic cardiac nerve induced by high fat diet. Methods：Twenty-four male 8-week old Sprague Dawley rats were randomly divided into 3 groups：Control （C），High fat diet （HF，fat accounted for 45% of kcal），and High fat diet with Exercise （FE）. FE groups underwent 8-wk of swim training （6 days/week，1 h/day）. Twenty-four hours after the last training，Color Doppler and ECG were used to evaluate heart function on anesthetized rats. Immunohistochemical technique was used to predict the expression of PGP 9.5，CGRP，and NPY in sinus node zone. Group differences were examined using one-way ANOVA and post-hoc comparisons. Results：1） Compared with the group C，nerve tissue in sinus node zone showed vacuolization and atrophy，and neurons decreased in HF group，which is inhibited or reversed to some extent by aerobic exercise；2） Aerobic exercise changes the distribution of neurotransmitters in the sinoatrial node，with increased CGRP and decreased NPY. 3） Aerobic exercise improved the cardiac function in high fat diet rats，with the increased cardiac ejection fraction，left ventricular shortening fraction，left ventricular systolic internal diameter，left ventricular systolic volume，and thickened myocardial fi ber. Conclusions：8-week high fat diet can reduce myocardial contractility and heart pumping function，which maybe involve decreasing intracardiac nerve innervation in sinus node area and imbalanced nervous distribution of CGRP and NPY nerves. Regular moderate-intensity aerobic exercise can reverse these nervous remolding to some extent.

aerobic exercise；high fat diet；sinoatrial nerve；cardiac function；rats

G804.7

A

2017-07-27；

2017-12-06

廣東省社會發(fā)展領域科技計劃項目（2013B031600003；2017A020220001）；貴州省科學技術基金項目（黔科合LH字［2014］7455號）。

劉福泉，男，助教，在讀博士研究生，主要研究方向為運動與心血管健康，E-mail：857828452@qq.com。

1.滄州醫(yī)學高等?？茖W校，河北 滄州 061000；2.華南師范大學，廣東 廣州 510006 1.Cangzhou Medical College，Cangzhou 061000，China；2. South China Normal University，Guangzhou 510006，China.