馮殿寶

目前，制藥業(yè)面臨新藥研發(fā)投資萎縮、新產(chǎn)品批準(zhǔn)和上市數(shù)量減少、專利期滿等問(wèn)題，藥物創(chuàng)制模式正在產(chǎn)生新的變革。經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，我國(guó)藥物創(chuàng)制能力已有了很好的積累。面對(duì)變革的機(jī)遇，如何利用和發(fā)揮我國(guó)優(yōu)勢(shì)，突破國(guó)外大型制藥公司的壁壘，成為我國(guó)制藥業(yè)未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵。

一、世界藥物創(chuàng)制的發(fā)展態(tài)勢(shì)

1、新藥創(chuàng)制難度增加

近些年，新藥創(chuàng)制難度呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，醫(yī)藥開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)在逐漸增加，但新藥數(shù)量卻沒(méi)有相應(yīng)增多，反而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。獲得批準(zhǔn)的新分子實(shí)體銷量能夠達(dá)到重磅炸彈級(jí)水平的大約為2l%，臨床成功率在過(guò)去20年里也沒(méi)有太大變化。新藥創(chuàng)制數(shù)量的減少既有管理方面加強(qiáng)的原因，也有藥物創(chuàng)制模式變化的原因。靶標(biāo)是新藥創(chuàng)制的關(guān)鍵，圍繞靶標(biāo)的新藥發(fā)現(xiàn)主要分為兩種模式：傳統(tǒng)模式和現(xiàn)代模式。傳統(tǒng)模式就是功能導(dǎo)向型模式，藥物的研發(fā)是圍繞藥物進(jìn)行，即先對(duì)藥物的作用機(jī)理進(jìn)行研究，從而尋找藥物的靶點(diǎn)，以此為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)新的藥物。而目前的流行模式是靶點(diǎn)的導(dǎo)向模式，即先尋找和研究藥物的靶點(diǎn)，然后再尋找與藥靶相結(jié)合的藥物，但這幾年還沒(méi)有大量適合藥物的靶點(diǎn)得到確證，靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)面臨很大的困難。“最好的臨床候選藥物是已經(jīng)上市的化合物”是目前藥物界普遍認(rèn)可的真理。在新藥研發(fā)越來(lái)越困難的狀況下，為了縮短研發(fā)周期、減少投資、提高成功率，跟隨模式或超越模式，以及在不改變框架結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變劑型等仿制創(chuàng)新模式得到了廣泛應(yīng)用。

2、借助外力成為制藥公司創(chuàng)新的主要源泉

20世紀(jì)60年代，大部分醫(yī)藥基礎(chǔ)研究主要來(lái)自政府資助。面對(duì)新藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)流程上有前景的候選藥物缺乏、重磅炸彈藥物面臨專利到期賴以盈利的品牌專利藥面臨仿制藥競(jìng)爭(zhēng)等困境，大型制藥公司積極加強(qiáng)與科研院所、大學(xué)和小型科技企業(yè)的合作，積極利用公共資源的成功進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。大型制藥企業(yè)開(kāi)始了與研究院、大學(xué)和小型科技企業(yè)，包括生物公司合作，合同外包、授權(quán)經(jīng)營(yíng)、合作開(kāi)發(fā)等開(kāi)始成為大型制藥公司藥物開(kāi)發(fā)的主要方式。同時(shí)，為了獲得更大發(fā)展空問(wèn)，大型制藥公司從商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的角度出發(fā)，積極尋求重組和并購(gòu)，獲得技術(shù)或者市場(chǎng)。

3、制藥企業(yè)采取多種手段加強(qiáng)專利控制

專利對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)意味著巨大的利潤(rùn)，對(duì)一個(gè)年銷售超過(guò)1O億美元的暢銷藥，每拖延一天就是300多萬(wàn)；2009年全球藥品銷售額中專利藥銷售額就超過(guò)了80%。為了能爭(zhēng)取更長(zhǎng)時(shí)間的市場(chǎng)壟斷，在新藥開(kāi)發(fā)越來(lái)越困難、仿制創(chuàng)新逐漸得到關(guān)注的狀況下，制藥企業(yè)利用法律手段，采取了多種方式實(shí)施專利控制，比如通過(guò)控告生產(chǎn)通用名藥的公司侵犯專利權(quán)獲得30個(gè)月的專利延長(zhǎng)期，使藥物在兒童身上測(cè)試得到 6個(gè)月的專利延長(zhǎng)期，對(duì)某種暢銷藥進(jìn)行微小改動(dòng)再次申請(qǐng)獲得新專利及FDA的批準(zhǔn)等。此外，品牌藥公司還采取申請(qǐng)將處方藥轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幩帯⒎e極和生產(chǎn)通用名藥的公司合作等手段，拓展新渠道。

二、我國(guó)藥物創(chuàng)制的現(xiàn)狀

1、新藥創(chuàng)制實(shí)力有待加強(qiáng)

我國(guó)已經(jīng)基本形成化學(xué)藥為主、中藥為輔、生物藥為補(bǔ)充的產(chǎn)業(yè)體系結(jié)構(gòu)，建立了一批 藥物篩選技術(shù)平臺(tái)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)及藥物代謝技術(shù)平臺(tái)、藥物安全性技術(shù)平臺(tái)、藥物臨床評(píng)技術(shù)平臺(tái)、生物技術(shù)藥物產(chǎn)品技術(shù)平臺(tái)等，藥品生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)管理體系已位于發(fā)展中國(guó)家前列。但藥物創(chuàng)制是一個(gè)系統(tǒng)的工程，需要多方面知識(shí)和長(zhǎng)時(shí)間的經(jīng)驗(yàn)積累。目前，國(guó)際領(lǐng)先的大型公司的數(shù)據(jù)庫(kù)都已經(jīng)積累了幾十年，有的甚至超過(guò)了百年，其中還包涵很多獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)和技巧，不是很短時(shí)間就能掌握和熟練運(yùn)用。由于新藥創(chuàng)制研發(fā)強(qiáng)度大，且新藥研制過(guò)程很長(zhǎng)，只有某些類型的大型制藥公司才承擔(dān)。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)多是加工型和生產(chǎn)性企業(yè)，利潤(rùn)不太高，受自身經(jīng)濟(jì)實(shí)力的限制，再加上國(guó)內(nèi)的投融資體系不健全，激勵(lì)機(jī)制不夠等諸多原因，多數(shù)企業(yè)都不愿涉足新藥創(chuàng)制領(lǐng)域。我國(guó)大部分醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入比重處于非常低的水平，制藥企業(yè)在研發(fā)人員配置上也存在一定問(wèn)題。這些原因直接導(dǎo)致我國(guó)新藥創(chuàng)制數(shù)量不夠。

2、企業(yè)對(duì)專利關(guān)注度不夠

改革開(kāi)放以來(lái)，為了進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新，我國(guó)先后出臺(tái)了許多知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律和行政法規(guī)，有效地保護(hù)了藥物開(kāi)發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，在一定程度上制止了藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的低水平重復(fù)。從目前的現(xiàn)狀來(lái)看，我國(guó)制藥企業(yè)對(duì)專利的利用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，企業(yè)還沒(méi)有成為醫(yī)藥專利申請(qǐng)的領(lǐng)先者。企業(yè)對(duì)專利的利用還不成熟，尤其在應(yīng)對(duì)國(guó)外企業(yè)的專利方面基本處于守勢(shì)，對(duì)公知技術(shù)和專利保護(hù)點(diǎn)分辨能力不夠，不能通過(guò)構(gòu)建專利網(wǎng)對(duì)產(chǎn)品和技術(shù)進(jìn)行多層次保護(hù)。人員配備還不夠，我國(guó)90%以上的制藥企業(yè)沒(méi)有專門(mén)的專利略研究門(mén)和專門(mén)的人才，即使已成立知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門(mén)的企業(yè)，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)人員配備也比較少。

三、我國(guó)新藥創(chuàng)制建議

中國(guó)是全球增長(zhǎng)最快的醫(yī)藥市場(chǎng)。在巨大利潤(rùn)的吸引下，越來(lái)越多的跨國(guó)公司通過(guò)在中國(guó)組建研發(fā)中心、并購(gòu)中國(guó)企業(yè)或者與中國(guó)的制藥公司合作等方式，積極開(kāi)拓國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。我國(guó)具有一定實(shí)力的制藥企業(yè)也開(kāi)始加大藥物創(chuàng)制力度。但藥物創(chuàng)新是資金、技術(shù)和人才密集型的活動(dòng)，我國(guó)在目前的狀況下，既要積極加強(qiáng)技術(shù)開(kāi)發(fā)，也要學(xué)會(huì)充分利用各種國(guó)際規(guī)則，積極開(kāi)拓國(guó)內(nèi)資源，開(kāi)展藥物創(chuàng)新工作。

1、主動(dòng)尋找各種信息資源

新藥開(kāi)發(fā)需要大量的數(shù)據(jù)信息，在目前的狀況下，我國(guó)要試著開(kāi)發(fā)各種路徑，開(kāi)藥物信息渠道。想辦法收集被國(guó)外大型制藥企業(yè)放棄的臨床候選藥物或靶點(diǎn)的陰性數(shù)據(jù)，補(bǔ)充國(guó)的新藥開(kāi)發(fā)信息；結(jié)合我國(guó)目前的優(yōu)勢(shì)，包括病理資源、基因組和蛋白質(zhì)組研究、臨床病例豐富等優(yōu)勢(shì)，積極尋找新信息；利用我國(guó)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，包括古方和現(xiàn)代復(fù)方等，通過(guò)分析有效成分等，引導(dǎo)我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)。

2、加強(qiáng)藥物專利的學(xué)習(xí)和利用

在進(jìn)行藥物研發(fā)時(shí)進(jìn)行全面的專利檢索，盡量避開(kāi)已有專利；對(duì)已存在的專利，可對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研究并進(jìn)行改進(jìn)，產(chǎn)生外圍或者從屬專利；對(duì)已形成壁壘的專利，可通過(guò)合法手段， 包括購(gòu)買專利、使用在中國(guó)沒(méi)有專利或者已經(jīng)過(guò)期的專利、省略專利求中某些實(shí)質(zhì)性的必要技術(shù)特征來(lái)規(guī)避專利侵權(quán)等手段，盡量加以利用。要盡快形成專利，對(duì)自主開(kāi)發(fā)的藥物要盡快形成專利群?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟等手段實(shí)施專利共享。積極主動(dòng)地采取專利戰(zhàn)，為企業(yè)的發(fā)展提供新的路徑。

3、積極引導(dǎo)企業(yè)和社會(huì)資源參與新藥創(chuàng)制

在進(jìn)行藥 物創(chuàng)制的時(shí)候，可以考慮采取如下模式。打破改變傳統(tǒng)的線性科研驅(qū)動(dòng)思維，建立科研、生產(chǎn)、銷售的一體化模式，將產(chǎn)業(yè)層面 對(duì)科研活動(dòng)的參與提前到實(shí)驗(yàn)室階段，使產(chǎn)品從 立項(xiàng)就成為科研開(kāi)發(fā)的最終目的，提高企業(yè)的參與度。積極引導(dǎo)各種資金，尤其是伴 隨著長(zhǎng)三角、環(huán)渤海、珠三角醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)區(qū)域集聚的形成，通化醫(yī)藥城、上海張江藥谷、北大生物城、廣州國(guó)際生物島等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群園區(qū)的出現(xiàn)，政府可考慮在這些產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)內(nèi)搭 建融資平臺(tái)，發(fā)展專業(yè)化的投資，積極引導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和大專院校，利用合資合作、技術(shù)轉(zhuǎn)讓，以有形資產(chǎn)、無(wú)形資產(chǎn)入股等各種創(chuàng)新資源進(jìn)行相互對(duì)接。endprint