劉國才 李潔 巨立中 馬玉賢 姬秋和

QT間期延長評估的新方法

劉國才 李潔 巨立中 馬玉賢 姬秋和

目的提出一個評估QT間期延長的新方法，并驗證其有效性。方法納入1 634名健康受試者，根據(jù)心率對其心電圖數(shù)據(jù)進行分組。計算不同心率所對應QT間期的97.5%分位數(shù)，并將這些QT分位數(shù)針對心率進行多項式擬合，得到用以評估QT間期延長的諾模圖風險線。再利用新QT諾模圖、Chan諾模圖以及Bazett公式(QTc=440 ms)，分別診斷先天性長QT間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)和藥物誘導的尖端扭轉型室速(torsade de pointes，TdP)，以比較它們的診斷效能。結果用新QT諾模圖診斷先天性LQTS的靈敏度和特異度分別為95.7%和97.5%，用Chan諾模圖診斷時分別為74.1%和99.2%，而用Bazett公式診斷時分別為98.6%和90.5%。用新QT諾模圖診斷藥物誘導的TdP的靈敏度和特異度分別為95.8%和97.1%，用Chan諾模圖診斷時分別為90.2%和99.3%，而用Bazett公式診斷時分別為97.2% 和86.8%。結論新QT諾模圖是一個簡單易用的臨床風險評估工具，相對其他方法而言能更準確地預測先天性LQTS和藥物誘導的TdP的風險。

QT間期;心率;心室復極化;諾模圖

心率(heart rate，HR)對于QT間期有著巨大的影響。一般來說，心率越快，QT間期越短；反之，心率越慢，QT間期越長。由于QT間期隨心率變化，因此我們很難比較不同心率下測得的QT間期[1]。為了進行這樣的比較，研究人員按心率校正QT間期，提出了“校正QT間期”(corrected QT interval，QTc)的概念，以及多種校正公式。其中，Bazett公式在當今臨床實踐、研究和教育中應用得最為廣泛。然而，運用Bazett公式和其他常用的QT心率校正公式并不能完全消除心率的影響——當心率較快或較慢時，這些公式對QT間期的校正變得很不準確[2]。另外，這些公式對于所有人群都應用相同的校正因子，而QT/HR關系卻顯然存在較大的個體差異[3-4]，并不存在一個可以描述所有人QT-HR關系的通用校正因子。

為了解決傳統(tǒng)QT間期校正公式存在的問題，Chan在2007年提出了一個可用于評估QT間期延長的諾模圖(nomogram)(又稱算圖，是一種常用的計算圖表，把復雜的數(shù)學公式轉換成圖上的直線或曲線，使用時只需在圖上一比，便可以迅速讀出欲求的未知數(shù))。Chan等[5]在QT-HR的二維圖上定義了一條代表QT延長的風險線，落在線以上區(qū)域的QT間期被認為是延長的。該諾模圖提供了一種評估QT間期的新方法，既不需要一個通用的校正因子，也不需要每位患者的基線心電圖數(shù)據(jù)。盡管后續(xù)研究證實了Chan諾模圖對藥物誘導的TdP診斷的有效性，但它的實際應用效果卻并不理想，主要體現(xiàn)為靈敏度較低。

受到Chan等[5]工作的啟發(fā)，我們基于中國健康受試者提出了一個新的QT諾模圖。希望該方法可以擴展應用于亞洲人群和先天性長QT間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)、藥物誘導的尖端扭轉型室速(torsade de pointes，TdP)等涉及QT間期延長的患病群體中。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

用于建立新QT諾模圖的受試者來自2007—2008年中國糖尿病和代謝紊亂研究(China National Diabetes and Metabolic Disorders Study)。此研究是從 2007年6月至2008年5月進行的中國橫斷面糖尿病和代謝紊亂研究，采用多階段、分層抽樣法，在普通人群中選擇了具有全國代表性、年齡≥20歲者的樣本；采取多中心、整群抽樣的方法進行抽樣調查。本研究只用到了中國糖尿病和代謝紊亂研究在陜西省所招募人群的相關數(shù)據(jù)。在陜西省，總共有3 250名受試者納入該項研究，排除127名基本信息缺失者、191名心電圖數(shù)據(jù)缺失者和145名患有心臟疾病或正在服用心臟毒性藥物的受試者后，共剩下2 787名受試者；由于內分泌代謝性疾病，如糖尿病、高血脂、甲狀腺疾病對QT間期也有顯著影響，故進一步排除存在這些疾病的1 153名受試者；最后，本研究共納入1 634名健康受試者(圖1)。

1.2 建立新QT諾模圖

首先，按心率對研究對象的QT間期進行分組；然后，用Bootstrap方法計算每組QT的97.5%分位數(shù)。計算過程可簡述如下：① 對某組有放回地抽取一個樣本，計算其97.5%分位數(shù)；② 重復上述過程5 000次，則得到5 000個97.5%分位數(shù)；③ 計算這5 000個數(shù)的平均數(shù)，即該心率下QT間期的97.5%分位數(shù)；④ 對每組重復上面的過程，即可獲得每一心率所對應QT間期的97.5%分位數(shù)。將QT的97.5%分位數(shù)及其相應心率畫在二維圖上，然后用多項式進行擬合，擬合所得曲線即可用作判斷QT間期延長的風險線(諾模線)。

1.3 新QT諾模圖有效性驗證

新QT諾模圖的有效性驗證在兩個患者群體中展開——先天性LQTS和藥物誘導的TdP。這兩個人群的數(shù)據(jù)均來自系統(tǒng)回顧，而各自的對照組來自無相關疾病的正常受試者。我們以“l(fā)ong QT syndrome”和“TdP”為關鍵詞，限定文獻語言為英語，限定文獻類型為病例報道，系統(tǒng)地搜集了PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫分別自1966年、1980年以來，均截至2016年8月的文獻。納入標準為明確診斷的先天性LQTS或藥物誘導的TdP；排除標準為診斷不明確、QT/HR數(shù)據(jù)無法獲得的病例。

由兩名研究人員獨立閱讀檢索所獲得的文獻，確定是否入組(遇到分歧時協(xié)商解決)；二人獨立地把符合入組條件的文獻資料摘錄到標準的臨床報告表格里，最終導入統(tǒng)計軟件SPSS 16.0進行分析。在驗證新QT諾模圖的診斷效能時，先將先天性LQTS或藥物誘導的TdP病例及其相應對照組的QT-HR畫在諾模圖上，觀察QT-HR的分布。為了比較我們提出的新QT諾模圖與Chan諾模圖以及Bazett公式(QTc=440 ms)的診斷效能，把Chan諾模線和Bazett公式的界值線也畫在圖上。計算每種方法診斷先天性LQTS或藥物誘導的TdP的靈敏度(95%置信區(qū)間)和特異度(95%置信區(qū)間)、Kappa值和Youden指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計分析

利用SPSS 16.0、R 3.0.3和GraphPad軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量表示成中位數(shù)(全距)，分類變量表示為n(%)。

2 結果

2.1 新QT諾模圖的建立

本研究共納入1 634名受試者，中位年齡為39歲(20～64歲)，其中男性798名(48.8%)。這些受試者均身體健康，沒有人患心臟疾病(包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、先天性心臟病、肺源性心臟病、心肌病、心肌炎、起搏器植入術后、各種心律失常等)，也沒有人正在服用具有心臟毒性或對心臟有影響的藥物(包括洋地黃類、β受體阻滯劑、奎尼丁、普魯卡因、維拉帕米、胺碘酮、苯妥英鈉等)。表1列出了研究對象的基本特征。所有研究對象的QRS時限均正常;心率最低值為43次/min，最高值為121次/min，仔細排查后未發(fā)現(xiàn)受試者合并其他疾病，考慮為正常生理變異，判定為健康受試者，因此也將這部分受試者納入研究。利用Bootstrap方法[6]計算不同心率所對應QT的97.5%分位數(shù)，并將這些值針對心率進行多項式擬合(圖2)，所得擬合曲線就是可用來判斷QT間期延長的風險線(諾模線)。評估QT間期是否延長時，可以將QT-HR數(shù)據(jù)點畫在諾模圖上；如果該點落在風險線以上(含風險線)的區(qū)域，則認為該QT間期延長，否則就認為不延長。

表1 研究對象的基本特征

數(shù)據(jù)點為Bootstrap方法計算的各心率對應的QT間期97.5%分位數(shù)。圖中曲線為多項式擬合的風險線(QT = 231+9.89×HR-0.14×HR2+5.02×10-4×HR3)。將患者的QT-HR數(shù)據(jù)點畫在該圖上，如果點落在風險線以上區(qū)域，則認為其QT間期延長

2.2 在先天性長QT間期綜合征人群中驗證QT諾模圖

通過文獻回顧，共檢索到976篇文獻；經(jīng)過初步篩選后，共獲得236篇全文；最終有139例先天性LQTS患者被納入分析，中位年齡28歲(4～85歲)，男性35名(25.2%)。對照組共收集242名患者，中位年齡30.1歲(7～80歲)，其中男性60名(24.8%)。

圖3顯示了先天性LQTS病例組和對照組QT-HR的分布情況及幾條風險線的診斷效果。從直觀上來看，病例組絕大部分的QT都落在諾模線以上，提示諾模圖的靈敏度較高；而對照組絕大部分的QT都落在諾模線以下，提示諾模圖的特異度較高。表2顯示了幾種方法對于先天性LQTS的診斷效果。新QT諾模圖的靈敏度和特異度分別為95.7%和97.5%。雖然新QT諾模圖的靈敏度沒有Bazett公式(QTc=440 ms)高，特異度沒有Chan諾模圖高，但它的Youden指數(shù)(0.932)最高，提示其綜合準確度最高；Kappa值(0.932)最高，提示其診斷結果與實際情況最接近。這表明與其他方法相比，我們提出的新QT諾模圖診斷先天性LQTS的準確度更高。

表2 不同方法診斷先天性長QT間期綜合征的效度

圖3 不同方法診斷先天性長QT間期綜合征效果

2.3 在藥物誘導的尖端扭轉型室速人群中驗證QT諾模圖

通過文獻回顧，共檢索到577篇文獻；經(jīng)過初步篩選后，共獲得了195篇全文；最終143例藥物誘導的TdP患者被納入分析，其中位年齡53.7歲(6～92歲)，男性47名(32.9%)。對照組共收集了272名患者，中位年齡51.3歲(10～83歲)，其中男性93名(34.2%)。

圖4顯示了藥物誘導的TdP病例組和對照組QT-HR的分布情況及幾條風險線的直觀診斷效果。從直觀上來看，病例組絕大部分的QT都落在諾模線以上，提示諾模圖具有較高的靈敏度；對照組絕大部分的QT都落在諾模線以下，提示諾模圖具有較高的特異度。表3顯示了幾種方法對于藥物誘導的TdP的診斷效果。新QT諾模圖的靈敏度和特異度分別為95.8%和97.1%。盡管新QT諾模圖的靈敏度不如Bazett公式(QTc=440 ms)高，特異度不如Chan諾模圖高，但它的Youden指數(shù)(0.929)最高，提示該方法的綜合準確度最高；Kappa值(0.926)最高，提示其診斷結果與實際情況最為接近。這表明與其他方法相比，我們提出的新QT諾模圖診斷藥物誘導的TdP的準確度更高。

表3 不同方法診斷藥物誘導的尖端扭轉型室速的效度

3 討論

3.1 QT間期和QT間期延長

QT間期即心電圖上QRS波起始到T波結束的時間，是心室收縮期的電活動(包括心室除極和復極)在心電圖上的表現(xiàn)。在臨床上QT間期常用來診斷短/長QT間期綜合征、評估疾病或藥物對心室除極的影響[7]。QT間期延長與多種心血管危險因素相關，包括高胰島素血癥、高血糖和代謝綜合征[8]。在Strong Heart Study中，QT間期是全因死亡率的強預測因素，QT間期每延長24 ms，相應的死亡風險提高35%[9]。還有研究顯示全因死亡率和心源性死亡率都與QT間期延長顯著相關[10-13]。

圖4 不同方法診斷藥物誘導的尖端扭轉型室速的效果

QT間期在很大程度上受到心率的影響。當心率增快時，QT間期縮短；反之，當心率減慢時，QT間期延長。要想判斷QT間期是否延長，必須考慮心率的影響，因為即便是細微的心率變化，也可能湮沒疾病或藥物本身對QT間期的影響。心率從60 次/min加快到160 次/min，QT間期相應地會縮短25%～40%[1]。心率對QT間期的影響比其他因素都大得多。當比較不同個體或同一個體不同時刻的QT間期時，必須剔除掉心率的影響。

3.2 傳統(tǒng)QT心率校正公式的缺陷

為了剔除心率對QT間期的影響，比較不同心率下的QT間期，研究人員在20世紀就提出了“校正QT間期”(corrected QT interval，QTc)的概念，并致力于尋找一種可以廣泛使用的QT校正公式。先后有很多這樣的公式被提出來，包括目前應用最廣的Bazett公式及Fridericia公式、Framingham公式和Hodges公式。這些公式直到最近都一直在使用著，但是它們的有效性受到了質疑[14-15]。傳統(tǒng)QT心率校正公式的缺陷主要有如下兩方面。

3.2.1 無法完全消除心率對QT間期的影響 QT的心率校正公式的首要目的是消除心率對QT間期的影響，然而不幸的是，許多所謂的QT校正公式都無法真正做到，表現(xiàn)最差的正是最常用的Bazett公式。經(jīng)Bazett公式校正所得的QTc與心率呈顯著的正相關關系(r=0.32)，因此在心率較快時，Bazett公式會過度校正QT間期，人為地導致QTc延長；而心率較慢時，Bazett公式對QT的校正又顯不足[2]。Fridericia公式和Hodges公式的表現(xiàn)比Bazett公式略好，但在心率快時仍會過度校正QT[16]。

3.2.2 QT間期和心率的關系并不固定 這些校正公式假設QT間期和心率之間的關系是可以用一個通用的公式來描述的，但事實顯然并非如此。許多疾病和藥物(如β受體阻滯劑)都可以影響QT間期和心率的關系[17]。在不同受試者(無論健康人或患者)之間，任一固定心率下的QT都存在變異，QT-HR的關系也存在著變異[3, 18]。在疾病狀態(tài)下或用藥的情況下，靜息心電圖QT間期可能延長、縮短或不變;QT/HR值可能增大、減小,也可能不變，取決于具體的疾病或藥物。因此，沒有一個固定不變的公式能用來準確預測個體間的QT-HR關系。

3.3 建立QT-HR關系的新思路

為了解決傳統(tǒng)QT間期校正公式應用中存在的問題，我們運用了一種不同的思路來建立QT-HR的關系，即放棄尋找描述QT-HR關系的通用公式，而是直接把QT-HR數(shù)據(jù)點畫在二維圖上，利用該圖判斷QT間期是否延長。這就是我們提出的新QT諾模圖。該方法的優(yōu)勢是在二維圖上定義了正常情況下QT和HR的變異范圍，任何落在該范圍外的QT-HR數(shù)據(jù)點都被認為是異常的。這提供了一種評估QT間期延長的新方法，并不需要對QT-HR的關系做出人群假設。

2007年，Chan等[5]基于Fossa等[19]收集的數(shù)據(jù)，提出了一個類似的諾模圖。Chan證明該諾模圖診斷藥物誘導的TdP準確度比Bazett公式要高，靈敏度為97%，特異度為99%。Bazett公式在QTc=440 ms時的靈敏度和特異度分別為99%和67%，在QTc=500 ms時分別為94%和97%。后續(xù)研究也證實了Chan諾模圖在預測藥物誘導的TdP風險方面具有較大價值[20]。然而，我們研究發(fā)現(xiàn)，Chan諾模圖的表現(xiàn)并不理想，主要表現(xiàn)為靈敏度太低。盡管它有很高的特異度(在先天性LQTS中為99.2%，在藥物誘導的TdP中為99.3%)，但是卻伴隨著很高的假陰性率(在先天性LQTS中甚至高達25.9%)。因此，盡管基于Fossa研究所提出的諾模圖[19]在藥物誘導的TdP中表現(xiàn)不錯，但是并不能將其應用于其他情況。一種可能的解釋是，F(xiàn)ossa的工作都是在白種人身上開展的，可能其結果并不能應用于其他人種。受到Chan工作的啟發(fā)，我們基于健康中國受試者的數(shù)據(jù)提出了新QT諾模圖，希望它可以拓展運用于先天性LQTS、藥物誘導的TdP等涉及QT間期延長的患病群體及亞裔群體中。

3.4 新QT諾模圖的診斷優(yōu)勢

我們所提出的新QT諾模圖克服了傳統(tǒng)校正公式的缺點，具有重要的臨床價值。它用于診斷先天性LQTS時的靈敏度和特異度分別為95.7%和97.5%，診斷藥物誘導的TdP時分別為95.8%和97.1%。雖然Bazett公式擁有更高的靈敏度，Chan諾模圖擁有更高的特異度，但是兩種方法在總體上的準確性都不如新QT諾模圖?？傊?，我們提出的新QT諾模圖可以更好地預測先天性LQTS和藥物誘導的TdP。

新QT諾模圖在對照組中的假陽性率很低(先天性LQTS對照組中為2.5%，藥物誘導的TdP對照組中為2.9%)。相比之下，把Bazett公式應用于相同人群時，卻伴隨著很高的假陽性率——當QTc=440 ms時，用Bazett公式診斷藥物誘導的TdP時假陽性率在對照組中竟高達13.2%。高的假陽性率意味著過度保守的醫(yī)療措施及對患病風險的高估，導致對某些患者采取不必要的醫(yī)療措施及醫(yī)療資源的浪費。在發(fā)展中國家，尤其是在有著13億多人口的中國，醫(yī)療資源是十分寶貴和有限的,任何不必要的醫(yī)療措施都會增加國家的負擔，并導致那些真正需要健康護理的患者得不到有效護理。新QT諾模圖較高的靈敏度確保了應用的安全性，其較高的特異度足以準確篩選出那些真正需要醫(yī)療處理的患者。

3.5 本研究存在的不足

盡管我們提出的新QT諾模圖較其他方法能更好地預測先天性LQTS和藥物誘導的TdP，但本研究仍存在一些不足。首先，1 634名受試者并不能算是一個很大的樣本。把QT按心率分組后，每組所含的例數(shù)不是很多，尤其在心率較高和較低的組。例數(shù)的不足會影響對于不同心率下QT界值的估算的準確性。如果我們擁有更多受試者，就可以定義兩條甚至更多條風險線，把患者區(qū)分為正常、低危和高危人群，而不是僅僅劃分為正常和異常人群。其次，新QT諾模圖的驗證人群來自系統(tǒng)回顧研究。盡管我們在數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)地搜集了先天性LQTS和藥物誘導的TdP的病例，但是顯然不可能找到所有報道的病例，所以在病例選擇上可能存在偏倚。最后，研究對象的QT數(shù)據(jù)來自計算機自動讀數(shù)，可能不如人工測量精確[7]。在所有受試者心電圖數(shù)據(jù)采集完畢后，我們隨機抽取了100份心電圖請心電圖專家人工測量QT間期，并將結果與機器自動讀數(shù)進行比較，未見顯著差異。鑒于人工測量QT間期工作繁重，因此我們并未人工復核全部心電圖。此外，驗證人群的QT數(shù)據(jù)直接摘自文獻報道，未經(jīng)我們再次驗證，這也可能引入一些誤差。

4 結語

我們所提出的新QT諾模圖是一種臨床風險評估工具，可用來準確預測先天性LQTS和藥物誘導的TdP的風險。該諾模圖既具有較高的靈敏度，又有較高的特異度，可有效區(qū)分無風險患者與高風險患者，從而避免了對無風險患者采取不必要的醫(yī)療措施。然而，該方法需通過前瞻性的大規(guī)模研究，來進一步驗證其應用效果。

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AnimprovedmethodforevaluatingQTintervalprolongation

LiuGuo-cai1,LiJie3,JuLi-zhong1,MaYu-xian2,JiQiu-he4
(1. The Third Department of Internal Medicine, 2. Department of Radiology, No.273 Hospital of PLA, Ku’erle Xinjiang 841000; 3. Pathology Department, the People’s Hospital of Mongolian Autonomous Prefecture of Bayingolin, Ku’erle Xinjiang 841000; 4. Department of Endocrinology, Xijing Hospital, Xi’an Shanxi 710032, China)

ObjectiveTo develop a new method for evaluating QT interval prolongation and to demonstrate its validity.MethodsA total of 1 634 healthy people were enrolled as research objects and their ECG data were divided into groups according to heart rate. The 97.5% quantile of QT interval at different heart rate was calculated; polynomial fitting of these QT quantiles and heart rate was performed; and then we obtained the risk line of nomogram for evaluating QT interval prolongation. The new QT nomogram, Chan’s nomogram and Bazett’s formula(QTc=440 ms) were separately utilized in diagnosing congenital long QT syndrome(LQTS) and drug-induced torsade de pointes(TdP). The diagnostic efficiency was compared among the three methods.ResultsIn the diagnosis of congenital LQTS, the sensitivity and specificity of the new QT nomogram was 95.7% and 97.5%, respectively; Chan’s nomogram showed a sensitivity of 74.1% and a specificity of 99.2%; the sensitivity and specificity of Bazett’s formula was separately 98.6% and 90.5%. In the diagnosis of drug-induced TdP, the sensitivity and specificity of the new QT nomogram was 95.8% and 97.1%, respectively; Chan’s nomogram showed a sensitivity of 90.2% and a specificity of 99.3%; the sensitivity and specificity of Bazett’s formula was separately 97.2% and 86.8%.ConclusionThe new QT nomogram we developed is a simple-to-use tool for clinical risk evaluation. It can predict risks for congenital LQTS and drug-induced TdP more precisely if compared with other methods.

QT interval; heart rate; ventricular repolarization; QT nomogram

國家衛(wèi)生部“中國糖尿病和代謝紊亂”研究項目

841000 新疆 庫爾勒，解放軍第273醫(yī)院內三科(劉國才，巨立中)，放射科(馬玉賢)；巴音郭楞蒙古自治州人民醫(yī)院病理科(李潔)；710032 陜西 西安，西京醫(yī)院內分泌代謝科(姬秋和)

劉國才，主治醫(yī)師，主要從事內分泌、電生理方面的研究。

姬秋和，E-mail：jqiuhe@fmmu.edu.cn

R540.4

A

2095-9354(2017)06-0437-06

10.13308/j.issn.2095-9354.2017.06.012

2017-09-05) (本文編輯：顧艷)