羅蒙++++++孫勤國

[摘要] 目的 探討中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞計數(shù)（MONO）與中晚期腫瘤的關系。 方法 回顧性分析2015年1月～2016年1月武漢市第三醫(yī)院住院患者193例的臨床資料，分為腫瘤組（102例）和非腫瘤對照組（91例），同時按照KPS評分標準將腫瘤組分為病情穩(wěn)定組（53例）和病情重危組（49例），并分析單核細胞及中性粒細胞/淋巴細胞比值與中晚期腫瘤的相關性。 結果 腫瘤組的MONO和NLR水平顯著高于對照組（P < 0.01）；病情穩(wěn)定組的NLR水平低于重危組（P < 0.05），而兩者的MONO值差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。高水平的MONO值及NLR是腫瘤發(fā)生的危險因素[OR = 0.072，95%CI = 0.012～0.43，P = 0.004；OR = 0.389，95%CI = 10.212～0.712，P = 0.002]。NLR、MONO值預測腫瘤發(fā)生的ROC曲線下面積分別為0.787、0.629。 結論 MONO及NLR增高與腫瘤發(fā)生顯著相關。

[關鍵詞] 單核細胞；中性粒細胞淋巴細胞比值；中晚期腫瘤

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between neutrophil lymphocyte ratio （NLR）， monocyte （MONO） count and advanced tumor. Methods Clinical data of 193 hospitalized patients in Wuhan Third Hospital from January 2015 to January 2016 were retrospectively analyzed， and they were divided into cancer group （102 cases） and non-tumor control group （91 cases）， at the same time， the tumor group was divided into stable condition group （53 cases） andcritically ill group （49 cases） according to KPS score. The relationship between monocyte and neutrophil/lymphocyte ratio and advanced tumor was analyzed. Results The levels of MONO and NLR in the tumor group were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）. The NLR level in the stable group was lower than that in the severe risk group （P < 0.05）， there was no significant difference in MONO between the two groups （P > 0.05）. High levels of MONO and NLR were the risk factors for tumorigenesis [OR = 0.072， 95%CI = 0.012-0.43， P = 0.004； OR = 0.389， 95%CI = 10.212-0.712， P = 0.002]， the area of ROC curve of NLR， MONO values in prediction of tumorigenesis were 0.787， 0.629. Conclusion The increase of MONO and NLR is significantly correlated with tumorigenesis.

[Key words] Mono-nuclear cell； Neutrophil lymphocyte ratio； Advanced cancer

惡性腫瘤與炎癥的關系十分密切，許多腫瘤在早期即可出現(xiàn)炎性反應，部分腫瘤在慢性炎癥基礎上發(fā)展而來，炎癥參與著腫瘤發(fā)生的始終。同時，腫瘤可引起更高級別的炎癥變化，影響疾病進展和預后，所以腫瘤與炎癥兩者是相互交聯(lián)、共同發(fā)展的過程。中性粒細胞/淋巴細胞比值是系統(tǒng)炎性反應的評價指標，NLR升高反映機體炎性反應激活和抗腫瘤免疫能力低下。惡性腫瘤患者多出現(xiàn)NLR水平升高，且異常升高的NLR已經(jīng)證實是多種腫瘤患者預后不良的獨立危險因素[1]。單核細胞來源于骨髓中的造血干細胞，單核細胞在抑制患者的抗腫瘤免疫力和促進腫瘤發(fā)生方面均有重要價值，單核細胞計數(shù)是惡性腫瘤患者預后差的因素之一[2]。近年來，在臨床中發(fā)現(xiàn)中晚期腫瘤患者的單核細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值升高。本研究對武漢大學附屬同仁醫(yī)院（武漢市第三醫(yī)院）（以下簡稱“我院”）193例腫瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞計數(shù)（MONO）與中晚期腫瘤的關聯(lián)性，現(xiàn)將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2016年1月在我院住院的193例患者的病歷資料，分為腫瘤組102例和非腫瘤對照組91例，其中腫瘤組包括膽囊癌6例，結腸癌5例，卵巢癌3例，膀胱癌1例，前列腺癌3例，乳腺癌5例，腎癌2例，食管癌3例，胃癌16例，胰腺癌2例，肺癌46例，腹膜癌1例，肝癌5例，頜下腺癌1例，直腸癌3例。同時按照KPS評分標準將腫瘤組分為病情穩(wěn)定組53例和重危組49例。非腫瘤患者來自我院入院體檢的正常人。收集患者的血常規(guī)，將白細胞計數(shù)（WBC）、MONO、嗜酸性粒細胞計數(shù)（EO）、中性粒細胞計數(shù)（N）、淋巴細胞計數(shù)（L）、NLR，逐項輸入Excel表格中。endprint

1.2 方法

①通過物理診斷、影像學檢查、病理活檢等確診為腫瘤中晚期患者；②所有患者均未行放化療；③有多次血常規(guī)結果的采用入院第一次檢查結果；④按照Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標準[3]，將KPS評分在70分以上的患者納入病情穩(wěn)定組，KPS評分在0～20分的患者納入重危組；⑤排除標準：急性感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計量資料的均數(shù)用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用Student-t檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney）。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多變量Logistic回歸分析腫瘤發(fā)生的危險因素，并用ROC曲線分析NLR、MONO值對腫瘤發(fā)生的預測價值，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病情穩(wěn)定組、重危組、對照組的MONO、NLR水平的比較

三組MONO水平差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.000）；重危組MONO水平顯著高于穩(wěn)定組與對照組（P = 0.025，P < 0.01）；病情穩(wěn)定組、重危組MONO水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.064）。三組NLR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；病情穩(wěn)定組、重危組與對照組的MONO、NLR水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），病情穩(wěn)定組與重危組的MONO比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），而兩者的NLR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 病情穩(wěn)定組、重危組、對照組中MONO、NLR高表達情況

病情穩(wěn)定組與重危組、穩(wěn)定組與對照組、重危組與對照組MONO表達水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=0.825、9.425、16.348，P=0.396、0.003、0.000）。病情穩(wěn)定組與重危組、穩(wěn)定組與對照組、重危組與對照組NLR表達水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=6.977、3.441、68.030，P = 0.01、0.000、0.000）。通過ROC曲線得出NLR約為3.66時敏感性和特異性最高，以3.66為標準將NLR分為兩組。結果顯示腫瘤組的NLR、MONO表達水平顯著高于對照組（P < 0.01），其中重危組NLR水平高于穩(wěn)定組（P < 0.05），而兩者的MONO水平之間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生腫瘤為因變量，以WBC、EO、MONO、N、L、NLR為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示MONO值、NLR是腫瘤發(fā)生的危險因素（P < 0.01）。見表3。

2.4 MONO、NLR的ROC曲線分析

NLR最佳診斷Cut-off值為3.66，診斷的敏感度與特異度分別是58.8%和96.7%，診斷價值較高。MONO最佳診斷Cut-off值為0.605，診斷的敏感度與特異度分別是30.4%和93.4%。見表4、圖1。

3 討論

近年來，隨著人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律認識的不斷深化及對其分子及免疫機制的探索的不斷拓展，越來越多的證據(jù)表明，全身炎性反應與腫瘤進展、侵襲的關系密切[4]。腫瘤引發(fā)的炎性反應程度可通過C反應蛋白、白蛋白及二者構成的格拉斯哥評分等多種指標評估[5]，而中性粒細胞/淋巴細胞比值是近幾年才被廣泛研究的炎癥指標。研究證實，腫瘤間質可通過趨化因子（白細胞介素-8等）招募中性粒細胞和淋巴細胞、成纖維細胞等多種細胞共同組成腫瘤微環(huán)境，為腫瘤增殖和浸潤擴散創(chuàng)造條件。其中，中性粒細胞和淋巴細胞是構成腫瘤微環(huán)境的主要細胞成分。中性粒細胞可通過釋放促腫瘤因子、參與調節(jié)腫瘤細胞生長與調亡信號通路等途徑促進腫瘤浸潤轉移：淋巴細胞尤其是CD4+、CD8+細胞共同參與執(zhí)行腫瘤免疫，構建免疫屏障并殺傷腫瘤細胞，淋巴細胞下降反映機體抗腫瘤免疫能力下降[6]。NLR升高是中性粒細胞升高和淋巴細胞下降協(xié)同作用所致，N升高可促進腫瘤組織浸潤轉移，L下降往往提示腫瘤免疫應答受抑制[7]。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是機體炎性反應的評價指標，又能體現(xiàn)機體免疫狀態(tài)，已被認為是影響腫瘤患者預后的獨立因素之一。多項研究證實外周血中NLR已經(jīng)成為多種惡性腫瘤的預后指標。NLR升高可明顯縮短癌癥患者總生存時間（OS）和無進展生存時間（PFS）[8-11]。在NLR數(shù)值方面，有研究表明胰腺導管腺癌術前外周血NLR≥3.22的患者1年、3年、5年的無疾病生存時間（DFS）和OS均顯著低于其他組別（NLR<1.83組、1.83≤NLR<2.39組、2.39≤NFR<3.22）[12]。提示NLR數(shù)值越高腫瘤患者分期越晚，預后越差[13]。但并非所有的研究結果都提示NLR越高，腫瘤治療后的預后越差。日本學者Kinoshita等[14]對150例肝癌患者進行的前瞻性研究表明，NLR并不能作為預測肝癌預后的獨立指標[14]。因此在臨床中NLR是一種簡單易測的指標，反映炎癥激活因子中性粒細胞和免疫調節(jié)因子淋己細胞之間的平衡狀態(tài)。可用于醫(yī)學多個疾病的診斷、治療及預后判斷，但是應該結合其他臨床指標，如腫瘤標志物，提高預測的準確性。

單核細胞是機體重要的殺傷腫瘤細胞的免疫細胞，是樹突狀細胞（DC）和巨噬細胞的前體細胞。外周血中單核細胞移行到組織后聚集并浸潤到實體腫瘤組織的巨噬細胞被稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAM），在一些趨化因子的作用下，TAM 可誘導腫瘤復發(fā)，選擇性殺傷或阻斷外周血單核細胞向腫瘤組織的遷徙[15]。人類外周血單核細胞根據(jù)是否表達CD16主要分為CD14+CD16-和CD14+CD16+兩個亞群。表達CD16的單核細胞又可細分為CD14+CD16+和CD14+CD16+兩個亞群。研究發(fā)現(xiàn)單核細胞各亞群在細胞因子的分泌、抗原遞呈、遷移、體外誘導分化的CD功能等方面都不相同。這些結果提示不同表型的單核細胞可能在腫瘤免疫中的作用也不相同。有研究發(fā)現(xiàn)晚期胃癌患者外周血中CD14+CD16+單核細胞比例增加到40%以上，但這群單核細胞增加的機制以及與腫瘤發(fā)生風險的相關性等方面的研究仍無報道[16]。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是免疫細胞產生的關鍵趨化因子之一，在乳腺腫瘤及腫瘤細胞中過度表達。具有促炎作用的CD14+CD16+單核細胞在乳腺癌患者外周血升高，升高的CD14+CD16+這群單核細胞可以遷移到腫瘤組織局部，發(fā)揮重要的免疫調節(jié)作用。升高的CD14+CD16+單核細胞與腫瘤大小和腫瘤病理分期呈負相關。外周血CD14+CD16+單核細胞的水平作為乳腺癌早期診斷的指標具有一定的靈敏度和特異性，將來有可能成為腫瘤早期診斷的有用指標。同時MCP-1在惡性骨腫瘤中高表達，在轉移性骨腫瘤表達更顯著。MCP-1在骨腫瘤中可能具有趨化炎癥細胞在腫瘤中的浸潤；誘導新生血管生成；促進腫瘤細胞生長；促進腫瘤侵襲和轉移；抑制抗腫瘤免疫應答，參與調節(jié)腫瘤免疫耐受；激活破骨細胞參與骨質破壞等幾個方面的生物學作用[17]。CD14即脂多糖（LPS）受體，最初是一種存在于單核細胞、吞噬細胞等細胞表面的白細胞分化抗原，Toll樣受體（TLRs）是一類介導天然免疫的跨膜信號傳遞受體家族，在細胞活化信號的轉導中起重要作用。TLR4是TLRs家族中受體之一，是LPS信號轉導通路中至關重要的受體，存在于單核吞噬細胞表面，主要功能是識別LPS或LPS-CD14復合物，它在介導LPS引起的單核一吞噬細胞的活化和釋放多種前炎癥因子中起重要作用。CD14的表達與腫瘤的進展無關，而TLR4有可能反映腫瘤的變化，在CD14處于穩(wěn)定狀態(tài)下，TLR4的表達上調有可能預測腫瘤患者病情惡化[18]。腫瘤經(jīng)過放療后外周血髓系細胞主要是單核細胞，單核細胞向放療部位遷徙并聚集，從而促進腫瘤局部血管新生，誘導腫瘤復發(fā)。臨床研究表明結腸癌、食管癌、胃癌患者外周血單核細胞CD24表達上調，且與腫瘤分化程度呈正相關，在食管癌外周血單核細胞表達可反映腫瘤惡性程度[19]。食管癌患者外周血單核細胞比例是淋巴結轉移的獨立危險因素，并與腫瘤浸潤程度呈正相關[20]。肺癌患者全身及局部都存在較高水平的外周血單核細胞表達IL-10，IL-10在肺癌的惡化進程方面可能發(fā)揮著重要作用[21]。目前在單核細胞與腫瘤預后方面的研究較少，需要進一步研究證實兩者的相關性。endprint

本組研究結果顯示，中晚期腫瘤患者的MONO和NLR水平顯著高于對照組（P < 0.01），與目前認為MONO、NLR能促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移的研究相吻合。病情穩(wěn)定組的NLR值明顯小于重危組（P < 0.05），而兩者的MONO值比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），提示NLR升高是腫瘤預后不良的危險因素。Logistic回歸屬于概率型非線性回歸，具有判別和預測功能。多因素Logistic回歸分析顯示MONO與NLR是腫瘤發(fā)生的危險因素（OR = 0.072，95%CI = 0.012～0.43，P = 0.004；OR = 0.389，95%CI = 10.212～0.712，P = 0.002）。MONO水平的OR值小于0.1，與腫瘤的發(fā)生關聯(lián)很強，NLR水平的OR值>0.3，與腫瘤的發(fā)生有很強的關聯(lián)，是腫瘤的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示，NLR在腫瘤發(fā)生的ROC曲線下的面積為0.787，在腫瘤中有較高的應用價值，最佳診斷Cut-off值為3.66，即認為如果NLR>3.66時可能預示是腫瘤患者。MONO值ROC曲線下的面積為0.629，與腫瘤的發(fā)生有一定關系，雖然在腫瘤中的診斷價值較NLR低，但單核細胞計數(shù)升高仍預示腫瘤預后不良。

綜上所述，NLR、MONO高表達與腫瘤關系密切，作為一種便捷、經(jīng)濟的檢測指標，在臨床應用有較高的價值。

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