顧金金，劉強，毛善奎（.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院老年科，江蘇鎮(zhèn)江22002；2.江蘇大學附屬醫(yī)院檢驗科，江蘇鎮(zhèn)江 2200）

阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、肺動脈壓及相關指標影響的Meta分析Δ

顧金金1＊，劉強2#，毛善奎1（1.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院老年科，江蘇鎮(zhèn)江212002；2.江蘇大學附屬醫(yī)院檢驗科，江蘇鎮(zhèn)江 212001）

目的：系統(tǒng)評價阿托伐他汀對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能、肺動脈壓及相關指標的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集阿托伐他汀聯(lián)合常規(guī)基礎方案（試驗組）對比單純常規(guī)基礎方案（對照組）治療穩(wěn)定期COPD的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入7項RCT，合計371例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者第1秒用力呼氣容積[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比[MD＝6.18，95%CI（2.23，10.12），P＝0.002]、6分鐘步行距離[MD＝55.31，95%CI（36.44，74.18），P＜0.001]均顯著高于/長于對照組，肺動脈收縮壓[MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006]、平均肺動脈壓[MD＝－6.61，95%CI（－7.26，－5.96），P＜0.001]、圣喬治呼吸問卷評分[MD＝－13.21，95%CI（－23.90，－2.52），P＝0.02]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值[MD＝3.73，95%CI（－2.08，9.55），P＝0.21]和高敏C反應蛋白水平[MD＝0.29，95%CI（－1.37，1.95），P＝0.73]比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：阿托伐他汀用于穩(wěn)定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動脈壓，提高患者生活質(zhì)量。

阿托伐他汀；慢性阻塞性肺疾?。环€(wěn)定期；肺功能；肺動脈壓；生活質(zhì)量；Meta分析

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種氣流持續(xù)受限的肺部疾病，與煙草、煙霧、芥末氣等有害氣體或者有害顆粒密切相關，氣道和肺組織長期受到刺激，引起全身慢性炎癥反應，是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一[1]。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，主要用于降低或穩(wěn)定患者血漿膽固醇水平。近年來，隨著對他汀類藥物的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)該類藥物還具有改善患者肺功能，減少或抑制多種炎癥因子表達、減少COPD急性發(fā)作次數(shù)等作用[2-3]，且大部分研究未發(fā)現(xiàn)該類藥物對COPD患者有明顯不良反應。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物，已有多項研究報道了其對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的影響，但是各項研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價值有限，且目前尚未見相關系統(tǒng)評價報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、肺動脈壓及相關指標的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究患者 ①穩(wěn)定期COPD患者，診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[4]和《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識（2014年修訂版）》相關標準[5]，全文未指明納入患者處于COPD穩(wěn)定期的不予納入；②入組前1個月內(nèi)無急性發(fā)作；③無性別、人種、年齡等限制；④未合并哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴張等其他肺部疾病；⑤不伴有心臟瓣膜病，冠心病，自身免疫性疾病，惡性腫瘤，肝、腎功能異常，系統(tǒng)性炎癥性疾病。

1.1.3 干預措施 所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》給予常規(guī)治療，包括給予支氣管擴張劑、吸入糖皮質(zhì)激素類藥物、長期氧療、肺康復鍛煉等[4]。試驗組患者在常規(guī)治療基礎上給予阿托伐他汀，阿托伐他汀藥品廠家、規(guī)格、劑型、劑量、用法不予限制。排除原始資料不是直接比較阿托伐他汀對穩(wěn)定期COPD患者療效的研究?？傠S訪/治療時間≥8周。

1.1.4 結(jié)局指標 療效指標包括肺功能[①第1秒用力呼氣容積（FEV1）、②第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、③第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比（FEV1/FVC）]，肺動脈壓[④肺動脈收縮壓（PASP）、⑤平均肺動脈壓（mPAP）]，炎癥因子[⑥高敏C反應蛋白（hs-CRP）]，臨床癥狀及生活質(zhì)量評分[⑦圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分、⑧6分鐘步行距離（6MWD）]。其中，①④⑧為主要指標，其余為次要指標。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館（2016年第7期）PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年7月。中文檢索式：1）“阿托伐他汀”“阿托伐他汀鈣”，上述主題詞用“or”連接；2）“COPD”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”，上述主題詞用“or”連接；將1）和2）用“and”連接。英文檢索式：1）Atorvastatin callcium，2）Pulmonary disease，Chronic obstructive，將1）和2）主題詞用“and”連接。同時，追溯已查文獻中的參考文獻。

1.3 資料提取與方法學質(zhì)量評價

兩位研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的方法評價納入研究質(zhì)量，如遇分歧，通過討論或由第三方評判達成一致，具體包括以下6個方面內(nèi)容：1）隨機方法是否正確；2）是否有分配隱藏；3）是否使用盲法；4）是否有不完整數(shù)據(jù)偏倚；5）是否有選擇性偏倚；6）其他偏倚。提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、研究對象的入選標準與基線特征、試驗抽樣與分組的方法、兩組具體用藥方案、隨訪時間、療效評價指標與不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量采用危險差（RD）及其95%置信區(qū)間（CI）為合并效應量；連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）及其95%CI為合并效應量。各研究間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗。當P≥0.1且I2≤50%時，提示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；反之，首先分析臨床異質(zhì)性，若原因不清楚，則使用隨機效應模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。同時，采用倒漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步檢索出文獻133篇（其中英文文獻22篇，中文文獻101篇），將所有文獻導入文獻管理軟件Endnote X 7.0后進行篩選。閱讀標題、摘要，初步排除不符合納入標準文獻103篇，剩余30篇。進一步閱讀全文，排除患者處于急性期7篇，隨機方法錯誤2篇，患者COPD分期未明7篇，原始資料未直接分組3篇，無明確隨訪時間1篇，隨訪時間僅4周1篇，重復發(fā)表2篇，最終納入7篇（項）研究[6-12]，其中中文文獻4篇[6-9]，英文文獻3篇[10-12]。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評價

7項研究中，4項來自中國[6-9]，2項來自伊朗[11-12]，1項來自波蘭[10]，共計371例患者，其中試驗組193例，對照組178例，有356例患者完成試驗。納入研究受試對象年齡為35～86歲，3項研究試驗組的阿托伐他汀劑量為40 mg/d且對照組為安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療[10-12]，其余研究試驗組的阿托伐他汀劑量為20 mg/d，對照組為單純常規(guī)治療[6-9]。隨訪時間為9周～12個月。

7項研究均為RCT，所有研究均提及隨機分配，其中3項研究提及具體的隨機方法[7，10-11]，其余4項研究僅有“隨機”字樣；2項研究提及具體分配隱藏方案[10，12]，其余5項研究均不清楚是否有分配隱藏；3項研究分別使用了三盲[11]、雙盲[12]、單盲[10]法，其余4項研究均為開放性研究；3項研究有不完整數(shù)據(jù)偏倚[10-12]，分別有1人[10]、5人[12]、9人[11]退出；所有研究均不清楚是否有選擇性報告偏倚和其他偏移；所有研究均提及基線（兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史及COPD病史等）具有可比性，其中3項研究僅提及基線水平無差異但無數(shù)據(jù)支持[6-7，9]。納入研究偏倚風險見圖 1、圖2。

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Bias risk chart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV1 4 項研究報道了 FEV1[6-7，9，12]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.31，I2＝16%，），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]。

2.3.2 PASP 2 項研究報道了 PASP[8，11]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者PASP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006）。

圖3 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1 in 2 groups

圖4 兩組患者PASP的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PASPin 2 groups

2.3.3 6MWD 7項研究報道了6MWD[6-12]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝50%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者6MWD顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝55.31，95%C（I36.44，74.18），P＜0.001]。

圖5 兩組患者6MWD的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of 6MWD in 2 groups

2.3.4 次要指標 FEV1%pred、FEV1/FVC、mPAP、SGRQ評分和hs-CRP水平的Meta分析結(jié)果見表1。

表1 次要結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of secondary outcome indexes

2.4 安全性

張郁青等[6]提及阿托伐他汀組1例患者出現(xiàn)肝功能受損，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍，停藥后好轉(zhuǎn)。張秀偉等[7]提及阿托伐他汀組有3例出現(xiàn)上腹部不適但停藥減量后好轉(zhuǎn)。陳丹等[10-12]研究明確提出阿托伐他汀組和對照組均未出現(xiàn)藥物不良反應。2項研究[8-9]未提及不良反應或未出現(xiàn)不良反應。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

本次Meta分析納入的研究質(zhì)量高低不等，其中3項研究的隨機方法、分配隱藏、盲法均未明確描述[6，8-9]，考慮質(zhì)量偏低，故排除此3項研究進行敏感性分析。以6MWD為例，排除該3項研究后，其余4項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝27%），采用固定效應模型進行合并分析，結(jié)果顯示試驗組患者6MWD顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝42.61，95%CI（7.63，77.60），P＝0.02]，與剔除前一致，表明本研究的結(jié)果穩(wěn)定性較好。

納入6MWD的研究最多，因此以此指標繪制倒漏斗圖，進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖6。由圖6可知，7項研究的散點未能均勻分布在直線兩側(cè)，呈明顯向左的偏峰分布，提示有發(fā)表偏倚存在。

圖66MWD的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of 6 MWD

3 討論

COPD是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)性疾病，其發(fā)生發(fā)展與氣道和肺組織的慢性炎癥反應密切相關，吸煙、大氣污染、職業(yè)粉塵可明顯影響患者病程和預后[1]，因此研究有效的藥物防治病情進展至關重要。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1、FEV1%pred、6MWD均顯著高于/長于對照組，PASP、mPAP、SGRQ評分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。提示阿托伐他汀對提高穩(wěn)定期COPD患者的肺功能、降低患者的肺動脈壓以及改善生活質(zhì)量有一定幫助。兩組患者FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義，其原因可能與受試對象觀察時間較短（僅6個月）、納入病例數(shù)量偏少、各研究納入病例的COPD病情嚴重程度不等有關。兩組患者hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示阿托伐他汀無改善炎癥因子水平作用，這可能與本文納入分析hs-CRP的2項研究所用劑量較低有關[10，12]。

本次系統(tǒng)評價的不足：（1）納入研究質(zhì)量高低不等，無多中心、大樣本的研究，產(chǎn)生誤差和偏倚的機會增加，對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定影響；倒漏斗圖提示發(fā)表偏倚可能性較大。（2）納入研究數(shù)量偏少，受試對象總例數(shù)偏少，部分研究觀察時間偏短，結(jié)果需要謹慎對待。（3）納入研究的臨床觀察指標不夠充分，炎癥機制的相關指標[如白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）]等未作分析。（4）未對治療穩(wěn)定期COPD的藥物能否有效減少急性發(fā)作頻率和相關安全性信息進行分析。（5）納入研究臨床相關終點指標，如病死率、終末期肺病發(fā)生率等未作報道。總體來說，期待設計更合理，樣本量更大，隨訪時間更長，安全性和有效性指標觀測更充分的大規(guī)模RCT進一步驗證。

綜上所述，阿托伐他汀用于穩(wěn)定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動脈壓，提高患者生活質(zhì)量。

[1]Wang MT，Lo YW，Tsai CL，et al.Statin use and risk of COPD exacerbation requiring hospitalization[J].Am J Med，2013，126（7）：598-606.

[2]Lahousse L，Loth DW，Joos GF，et al.Statins，systemic inflammation and risk of death in COPD：the Rotterdam study[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（2）：212-217.

[3]Criner GJ，Connett JE，Voelker H.Simvastatin in moderate-to-severe COPD[J].N Engl J Med，2014，371（10）：970-971.

[4]Ingebrigtsen TS，Marott JL，Nordestgaard BG，et al.Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2015，70（1）：33-40.

[5]Kaczmarek P，Sladek K，Skucha W，et al.The influence of simvastatin on selected inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Pol Arch Med Wewn，2010，120（1/2）：11-17.

[6]張郁青，張秀偉，朱穎，等.阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的影響[J].心肺血管病雜志，2009，28（4）：250-252.

[7]張秀偉，朱穎，張郁青，等.阿托伐他汀對吸煙伴慢性肺源性心臟病患者近期心肺事件的影響[J].中國老年學雜志，2010，30（13）：1804-1806.

[8]朱穎，張秀偉，張郁青，等.阿托伐他汀對吸煙伴慢性肺源性心臟病患者臨床療效分析[J].軍醫(yī)進修學院學報，2010，31（8）：765-767.

[9]楊培文，王群，利桂河，等.阿托伐他汀治療穩(wěn)定期重度COPD 的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2012，17（6）：1041-1042.

[10]陳丹，王碧瑛.阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者白介素17的影響及療效觀察[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（8）：989-991.

[11]程守斌，歐宗興.阿托伐他汀用于重度慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2015，55（32）：55-56.

[12]Mroz RM，Lisowski P，Tycinska A，et al.Anti-inflammatory effects of atorvastatin treatment in chronic obstructive pulmonary disease：a controlled pilot study[J].J Physiol Pharmacol，2015，66（1）：111-128.

Effects of Atorvastatin on Pulmonary Function，Pulmonary Arterial Pressure and Related Indexes in Stable COPD Patients：A Meta-analysis

GU Jinjin1，LIU Qiang2，MAO Shankui1（1.Dept.of Geriatrics，Zhenjiang First People’s Hospital，Jiangsu Zhenjiang 212002，China；2.Dept.of Laboratory，the Affiliated Hospital of Jiangsu University，Jiangsu Zhenjiang 212001，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the effects of atorvastatin on pulmonary function，pulmonary arterial pressure and related indexes in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD），and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CJFD and VIP，randomized controlled trials（RCTs）about atorvastatin combined with conventional therapy（trial group）vs.conventional therapy alone（control group）in the treatment of stable COPD were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation by Cochrane Handbook Manual 5.1.0.RESULTS：Totally 7 RCTs were included，involving 371 patients.Results of Meta-analysis showed，F(xiàn)EV1[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]，F(xiàn)EV1%pred[MD＝6.18，95%CI（2.23，10.12），P＝0.002]and 6MWD[MD＝55.31，95%CI（36.44，74.18），P＜0.001]of trial group were significantly higher/longer than those of control group；pulmonary artery systolic pressure[MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006]，mean pulmonary artery pressure[MD＝－6.61，95%CI（－7.26，－5.96），P＜0.001]，St.George respiratory questionnaire[MD＝－13.21，95%CI（－23.90，－2.52），P＝0.02]were significantly lower than control group，with statistical significance.There was no statistical difference in FEV1/FVC[MD＝3.73，95%CI（－2.08，9.55），P＝0.21]or hs-CRP[MD＝0.29，95%CI（－1.37，1.95），P＝0.73]between 2 groups.CONCLUSIONS：Atorvastatin can significantly improve pulmonary function and pulmonary arterial pressure in patients with stable COPD，and can improve the quality of life.

Atorvastatin；Chronic pulmonary disease；Stable stage；Pulmonary function；Pulmonary arterial pressure；Quality of life；Meta-analysis

R589

A

1001-0408（2017）33-4682-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.21

江蘇大學醫(yī)學臨床科技發(fā)展基金資助項目（No.JLY20120169）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：老年慢性阻塞性肺疾病的臨床診治。電話：0511-88915421。E-mail：18206109677@163.com

#通信作者：主管技師，講師，碩士。研究方向：慢性阻塞性肺疾病的分子發(fā)病機制。電話：0511-85026539。E-mail：liuqiang_free@163.com

（編輯：申琳琳）

2017-01-25

2017-08-17）