張 嵐 梁宗輝

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振在肝炎后肝硬化中的定量研究

張 嵐1梁宗輝2

目的：探討動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）定量分析技術(shù)對(duì)肝炎后肝硬化的評(píng)估價(jià)值。方法：符合入組標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化代償期和失代償期患者各10例，正常對(duì)照組10例，行肝臟DCE-MRI掃描，通過Extended Tofts血流動(dòng)力學(xué)模型測(cè)得各組滲透參數(shù)（Ktrans、Kep、Ve、Vp）和灌注參數(shù)（HPI、BV、BF、MTT）。對(duì)各組定量參數(shù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并繪制受試者工作曲線(ROC)分析各參數(shù)的診斷效能。結(jié)果：肝硬化組Ktrans值低于正常組（P＜0．05），其中失代償期肝硬化組較正常組Ktrans降低（P＜0．05）。肝硬化組Ve高于正常組（P＜0．05），其中失代償期肝硬化組Ve較正常組升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。肝硬化組HPI和MTT均高于正常組（P＜0．05），且三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。肝硬化組BF低于正常組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）。三組間BV值、Kep值及Vp值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。根據(jù)各參數(shù)ROC，當(dāng)HPI為0．54，MTT為0．29時(shí)，診斷代償期肝硬化的敏感性（85%、85%）和特異性（75%、75%）之和最大。當(dāng)HPI為0．695，MTT為0．528時(shí)，診斷失代償期肝硬化敏感性（95%、90%）及特異性（80%、80%）之和最大。當(dāng)Ktrans為0．415，Ve為0．283時(shí)，診斷失代償期肝硬化敏感性（90%、100%）及特異性（100%、80%）之和最大。結(jié)論：DCE-MRI定量分析技術(shù)能夠反映肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)改變及血管微環(huán)境變化，可用于評(píng)估肝硬化的嚴(yán)重程度并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)。

肝硬化；動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振；血流動(dòng)力學(xué)；滲透參數(shù)；灌注參數(shù)

目前臨床對(duì)肝硬化的診斷及其分級(jí)主要依據(jù)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及多種影像學(xué)檢查綜合評(píng)判[1]。如何對(duì)肝硬化的評(píng)估及分級(jí)提供一種無創(chuàng)、精準(zhǔn)的檢查方法已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging， DCE-MRI）定量分析能夠無創(chuàng)性評(píng)價(jià)組織微血管環(huán)境及血流灌注，早期診斷肝硬化并對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。本研究目的在于采用DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)肝硬化進(jìn)行分級(jí)，從而對(duì)肝硬化進(jìn)展程度量化和精確化。

方 法

1．臨床資料

選取2014年8月-2015年8月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科收治的肝硬化住院病人。入組病人標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、生化及影像學(xué)檢查診斷為肝硬化；②符合肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]（表1）；③門靜脈及腹主動(dòng)脈無血栓、斑塊形成等；④無酒精、精神類藥物成癮史。經(jīng)篩選共20例病人符合標(biāo)準(zhǔn)被納入研究組，其中代償期肝硬化組10例，男6例，女4例，年齡35～73歲，平均年齡48．9±13．7歲；失代償期肝硬化組10例，男5例，女5例，年齡45～69歲，平均年齡55．7±8．6歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝癌者；②肝實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑＞5cm的良性病灶；③腎功能不良者；④患有嚴(yán)重的心、腦、肺、血液系統(tǒng)疾病的患者。同時(shí)選取10名健康志愿者，男5例，女5例，年齡36～60歲，平均年齡47．4±8．8歲。本研究獲取本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組者均簽署知情同意書。

2．檢查方法

MRI檢查采用荷蘭 Philip Achieva 1．5T 超導(dǎo)型磁共振，腹部8通道線圈。檢查前12h禁食，4h禁水。掃描序列包括：①T1WI：TR/TE10/2．3ms， 層 厚 5mm， 層 間 距 0．5mm，F(xiàn)OV 400mm×352mm， 矩 陣160mm×160mm， 激 勵(lì)次數(shù)1次，翻轉(zhuǎn)角10°；②軸位T2WI：TR/TE887/80ms， 層 厚 5mm， 層 間 距 0．5mm，F(xiàn)OV 400mm×352mm，矩陣160mm×160mm，激勵(lì)次數(shù)1次，翻轉(zhuǎn)角10°；③多翻轉(zhuǎn)角T1-Mapping：TR/TE3．25/1．18ms，層厚 5mm，層間距 0．5mm，F(xiàn)OV400mm×352mm，矩陣160mm×160mm，翻轉(zhuǎn)角分別為5°、10°、15°；④3D-THRIVE：TR/TE3．8/1．8ms，層厚 4mm，層間距 0．4mm，F(xiàn)OV 400mm×400mm，矩陣160mm×160mm，翻轉(zhuǎn)角10°，每期采集30 層，前兩期動(dòng)態(tài)掃描后經(jīng)肘正中靜脈通過高壓注射器4ml/s的流速團(tuán)注對(duì)比劑（釓雙胺，0．2mmol/kg，），注射完對(duì)比劑后20ml生理鹽水沖洗，連續(xù)掃描50期，總時(shí)長5min。

表1 肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

3．圖像處理

將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Omni Kinetics(GE healthcare)軟件進(jìn)行分析。首先對(duì)圖像進(jìn)行三維非剛性運(yùn)動(dòng)校正[3]，然后選擇Extended Tofts雙室模型，獲取腹主動(dòng)脈和門靜脈的對(duì)比劑時(shí)間-濃度曲線，計(jì)算滲透參數(shù)和灌注參數(shù)的定量值，獲得各參數(shù)的功能性彩圖[4]。定量參數(shù)包括：對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（volume transfer constant of the contrast agent，Ktrans）、速率常數(shù)（reverse reflux rate constant，Kep）、血管外細(xì)胞外間隙的容積分?jǐn)?shù)（volume fraction of EES，Ve）、 血 漿 容 積 分 數(shù)（volume fraction of plasma，Vp）； 肝 動(dòng) 脈 灌 注 指 數(shù)（hepatic arterial perfusion index，HPI）、 血 容 量（blood volume，BV）、血流量（blood flow，BF）、對(duì)比劑平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1．肝硬化不同期別滲透性參數(shù)定量結(jié)果（表2，圖 1～3）

圖1 健康志愿者肝臟DCE-MRI定量參數(shù)偽彩圖。A．Ktrans 定量值為1．19；B．Ve定量值為0．212；C．HPI 定量值為0．357；D．MTT 定量值為 0．14。

圖2 女，乙肝病史15年，代償期肝硬化患者肝臟DCE-MRI定量參數(shù)偽彩圖。A．Ktrans 定量值為0．98；B．Ve定量值為 0．353；C．HPI 定量值為 0．84；D．MTT 定量值為 0．38。

圖3 男，乙肝病史30年，失代償期肝硬化患者肝臟DCE-MRI定量參數(shù)偽彩圖。A．Ktrans 定量值為0．57；B．Ve定量值為 0．49；C．HPI 定量值為 0．96；D．MTT 定量值為 0．52。

肝硬化組 Ktrans值低于正常組（F=5．54，P=0．009），其中失代償期肝硬化組較正常組Ktrans降低（P＜0．05）。肝硬化組Ve高于正常組（F=3．642，P=0．0395），其中失代償期肝硬化組Ve較正常組升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。三組之間的Kep值、Vp值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

2．肝硬化不同期別灌注參數(shù)定量結(jié)果（表3，圖1～ 3）

肝硬化組HPI和MTT均高于正常組（F=10．4，P=0．003；F=26．16，P=0．045）， 且 三 組 間 兩 兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。肝硬化組BF低于正常組（F=21．96，P=0．018），其中失代償期肝硬化組較正常組和代償期肝硬化組BF降低（P＜0．05）。三組間BV值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7．17，P=0．22），但正常組與失代償期肝硬化組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

3 肝臟DCE-MRI各定量參數(shù)在肝硬化不同期別的診斷效能

繪制Ktrans、Ve、HPI、MTT診斷代償性肝硬化與失代償期肝硬化的ROC曲線（圖4），獲取臨界值、敏感度和特異度（表4，表5）。

討 論

肝硬化病理組織學(xué)上為肝細(xì)胞壞死、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，大量纖維組織和再生結(jié)節(jié)增生，側(cè)支循環(huán)形成，肝內(nèi)微循環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生劇烈變化，肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)及血管結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致肝內(nèi)、外血流灌注發(fā)生變化及肝功能損害。肝硬化的肝實(shí)質(zhì)及其毛細(xì)血管網(wǎng)遭到全面破壞與改建，血流動(dòng)力學(xué)隨之發(fā)生相應(yīng)的變化，這些血流動(dòng)力學(xué)的改變往往對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能產(chǎn)生重要的影響。因此，肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變有利于早期發(fā)現(xiàn)肝硬化并對(duì)其分級(jí)。既往大量文獻(xiàn)報(bào)道CT評(píng)價(jià)肝硬化程度和肝臟儲(chǔ)備功能[5]，但因輻射劑量較大和碘對(duì)比劑的不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到一定的限制。DCE-MRI能夠清晰顯示肝臟組織形態(tài)，同時(shí)通過定量數(shù)據(jù)分析肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變，推斷病變組織病理生理狀況，并對(duì)肝硬化的嚴(yán)重程度進(jìn)行無創(chuàng)性評(píng)估，呈現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用潛力[6]。

表2 肝硬化不同期別DCE-MRI定量滲透性參數(shù)比較（ ± s）

表2 肝硬化不同期別DCE-MRI定量滲透性參數(shù)比較（ ± s）

注：*與正常組比較，P＜0．05。

分組 Ktrans(/min) Kep(/min) Ve Vp正常組 0．85±0．34 5．57±2．74 0．16±0．06 0．12±0．92代償期肝硬化組 0．67±0．36 4．15±2．64 0．34±0．13 0．10±0．71失代償期肝硬化組 0．40±0．18* 3．50±1．17 0．47±0．42* 0．09±0．85

表3 肝硬化不同期別DCE-MRI定量灌注性參數(shù)比較（ ± s）

表3 肝硬化不同期別DCE-MRI定量灌注性參數(shù)比較（ ± s）

注：*與正常組比較，P＜0．05；#與代償期肝硬化組比較，P＜0．05。

分組 HPI MTT(s) BF(ml/min/100) BV(ml/mg)正常組 0．34±0．09 0．17±0．03 97．22±36．29 15．66±3．20代償期肝硬化組 0．57±0．17* 0．31±0．20* 45．30±35．22 13．72±2．83失代償期肝硬化組 0．76±0．20*# 0．57±0．21*# 24．64±28．24*# 11．86±3．81*

表4 DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)代償期肝硬化的診斷效能

表5 DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)失代償期肝硬化的診斷效能

圖4 A、B．分別為診斷代償期和失代償期肝硬化時(shí)Ktrans（藍(lán)線）、Ve（綠線）的ROC； C、 D．分別為診斷代償期和失代償期肝硬化時(shí)HPI（藍(lán)線）、MTT（綠線）的ROC。

DCE-MRI是研究微血管特性的功能性成像方法，主要根據(jù)病變中出現(xiàn)的異常微血管來評(píng)估病變組織對(duì)對(duì)比劑的攝取情況，依賴于快速、連續(xù)注入對(duì)比劑并結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)模型獲得定量參數(shù)[7]。DCEMRI的 滲 透 參 數(shù) 包 括 Ktrans、Ve、Kep、Vp。Ktrans指對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管周圍間隙的速度常數(shù)，反映的是組織內(nèi)微血管的通透性[8]。本研究結(jié)果顯示，肝硬化組Ktrans均低于正常組，說明隨著肝硬化程度的加重，單位時(shí)間內(nèi)從血液進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙的對(duì)比劑量逐漸減少。Ve是血管外細(xì)胞外間隙內(nèi)對(duì)比劑的容積分?jǐn)?shù)，反映血管外細(xì)胞外間隙的大小。肝硬化組Ve均高于正常組，說明隨著肝硬化程度的加重，肝細(xì)胞排列紊亂且緊密，細(xì)胞外間隙變小，對(duì)比劑在血管外細(xì)胞外間隙分布減少。Kep是指滲漏到血管外細(xì)胞外間隙的對(duì)比劑回流入血管內(nèi)的速率，反映對(duì)比劑在血管外細(xì)胞外間隙的平均存留時(shí)間[9]。在本次研究中Kep和Vp均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)楦斡不癁閺浡圆∽?，?duì)比劑均勻的進(jìn)入肝細(xì)胞中，因此各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組研究結(jié)果提示DCE-MRI的定量參數(shù)Ktrans和Ve可以應(yīng)用于臨床對(duì)肝硬化進(jìn)行分期診斷。

本次研究中，隨著肝硬化程度加重，HPI值逐漸增大，且各組之間HPI值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往應(yīng)用CT灌注的研究結(jié)果相一致[10]。提示隨著肝硬化進(jìn)展，肝動(dòng)脈血流量在肝臟總循環(huán)血流中的比重逐漸增大，門靜脈血流量的比重逐漸降低，這與肝硬化的基本病理改變密切相關(guān)。肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，血液循環(huán)途徑改建，出現(xiàn)不同程度的門靜脈高壓，門靜脈回流受阻，肝動(dòng)脈與門靜脈之間形成異常吻合支，動(dòng)-門脈短路或分流，肝動(dòng)脈供血比例逐漸加大。BF表示單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)肝組織的血液量。本研究中正常組與代償期肝硬化組相比BF無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝硬化代償階段雖然出現(xiàn)門脈灌注量的減低，但全肝循環(huán)血流量還能維持正常的生理功能，這可能與肝臟血管獨(dú)特的代償機(jī)制及肝臟“自身調(diào)節(jié)”機(jī)制有關(guān)[11]。但失代償期肝硬化BF值較正常和代償期組均減少且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明肝硬化程度進(jìn)一步發(fā)展，肝再生結(jié)節(jié)壓迫門靜脈和肝靜脈分支、肝實(shí)質(zhì)纖維間隔形成和纖維瘢痕收縮、肝竇毛細(xì)血管化等原因?qū)е赂蝺?nèi)血管阻力逐步升高，門靜脈血流量逐漸減少，肝臟血液供應(yīng)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿?dòng)脈供血為主。由于肝動(dòng)脈供血的代償性增加并不能完全彌補(bǔ)門脈血流量的持續(xù)下降，且肝臟灌注量隨側(cè)支循環(huán)的增多而減少，其最終結(jié)果是反映肝臟總血流的灌注指標(biāo)BF值降低。MTT指對(duì)比劑經(jīng)動(dòng)脈流入到靜脈流出所需時(shí)間的平均值，主要反映毛細(xì)血管的通過時(shí)間[12]。由于纖維索條和再生結(jié)節(jié)的雙重作用，肝內(nèi)門靜脈和肝靜脈分支狹窄、閉塞，肝臟血液流入和流出均受到阻礙，門靜脈和肝靜脈開放直接通路，引起肝內(nèi)外分流，肝血管與肝細(xì)胞間隙內(nèi)膠原纖維沉積越來越多，對(duì)比劑經(jīng)動(dòng)脈流入到靜脈流出所需時(shí)間延長，因此MTT延長，與Chen等研究結(jié)果一致[13]。BV反映的是肝臟的血容量。肝硬化門脈高壓導(dǎo)致門靜脈血流受阻，血流量減少，早期門靜脈血流量與肝動(dòng)脈血流量可通過代償機(jī)制相互彌補(bǔ)，但隨著肝臟生理結(jié)構(gòu)破壞越來越嚴(yán)重，加之側(cè)支循環(huán)建立，導(dǎo)致肝臟血容量逐漸降低，至肝硬化晚期時(shí)肝臟血容量明顯降低。

依據(jù)ROC的AUC可得到，在判別正常與代償期肝硬化時(shí)，HPI和MTT對(duì)代償期肝硬化的判斷及評(píng)價(jià)有一定的價(jià)值；在診斷失代償期肝硬化時(shí)滲透參數(shù)（Ktrans、Ve）及灌注參數(shù)（HPI、MTT）均具有較高的敏感性及特異性。

本研究顯示DCE-MRI在一定程度上能夠反映肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)改變及血管微環(huán)境變化，進(jìn)而評(píng)估肝硬化的嚴(yán)重程度并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)。但尚存一些不足，如樣本量較少；對(duì)模型的甄選會(huì)影響到定量參數(shù)的計(jì)算。

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Study of Post-hepatitic Liver Cirrhosis by Dynamic Contrast Enhanced MRI

ZHANG Lan1, LIANG Zong-hui2

Purpose:To investigate the value of dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) in post-hepatitic liver cirrhosis.Methods:Twenty subjects with liver cirrhosis (10 compensatory liver cirrhosis and 10 decompensatory liver cirrhosis) and 10 healthy volunteers were prospectively enrolled and performed liver DCE-MRI. Quantitative parameters of these three groups were obtained by extended Tofts model with permeability parameters including Ktrans, Kep, Ve,Vp and perfusion parameters including HPI, BV, BF, MTT. The parameters of these three groups were analyzed. The diagnostic efficacy of the quantitative parameters was analyzed by ROC analysis.Results:The Ktrans of liver cirrhosis groups was lower than that of normal group, the difference was with statistical significant (P＜0.05), and Ktrans of decompensatory liver cirrhosis group was lower than that of normal group with statistical significant (P＜0.05). The Ve of liver cirrhosis groups was higher than that of normal group (P＜0.05), and Ve of decompensatory liver cirrhosis group was higher than that of normal group with statistical significant (P＜0.05). There were statistical significant differencesof HPI and MTT among these three groups (P＜0.05), as well as between every two groups (P＜0.05). The BF of liver cirrhosis groups was higher than that of normal group (P＜0.05). There was no statistical significant difference of BV,Kep and Vp among these three groups (P＞0.05). According to the result of ROC analysis, the optimal HPI was set as 0.54 and MTT as 0.29, the sensitivity and specificity for diagnosis of compensatory liver cirrhosis were 85%, 85%and 75%, 75%, respectively. When optimal HPI was set as 0.695 and MTT as 0.528, the sensitivity and specificity for diagnosis of decompensatory liver cirrhosis were 95%, 90% and 80%, 80%, respectively. When optimal Ktrans was set as 0.415 and Ve as 0.283, the sensitivity and specificity of diagnosis for decompensatory liver cirrhosis were 90%, 100% and 100%, 80%, respectively. Conclusions: Quantitative DCE-MRI analysis could reflect hemodynamic changes and variation of vascular microenvironment for liver cirrhosis, and could be used to evaluate the severity of liver cirrhosis.

Henan Foundation for Science and Technology Development No 162102310104

Liver cirrhosis, Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, Hemodynamics, Permeability parameters, Perfusion parameters

R445.2

A

1006-5741（2017）-05-0477-06

中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2017，23：477-482

1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院放射科

通信地址：上海市靜安區(qū)西康路259號(hào),上海 200040

梁宗輝(電子郵箱：liangzh@vip.163.com)

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目 No 162102310104

Chin Comput Med Imag，2017，23：477-482

1 MRI Dept., the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM

2 Radiology Dept. Fudan University Huashan Hospital Jing’an Branch

Address: No. 259,Xikang Road, Shanghai, 200040, P.R.C.

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2016.09.12;修回時(shí)間：2016.11.04)