秦 韻綜述 陳衛(wèi)霞審校

釓對比劑安全性評價

秦 韻綜述 陳衛(wèi)霞審校

釓對比劑是含有順磁性金屬離子Gd3+的螯合物，能夠通過增強(qiáng)T1加權(quán)像上的信號強(qiáng)度，提高病灶與正常組織的對比度及顯示病灶的血流動力學(xué)特征，對磁共振成像技術(shù)的革新和發(fā)展有很大的幫助，近年來使用率呈逐年增加的趨勢。自1987年首個釓對比劑被FDA批準(zhǔn)上市，目前共9種釓對比劑投入臨床使用，不同種類的釓對比劑的穩(wěn)定性主要取決于各種類型分子結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)常數(shù)、動力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)和條件穩(wěn)定常數(shù)，動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)了使用釓對比劑后釓在體內(nèi)各組織器官的沉積。盡管目前臨床普遍認(rèn)為釓對比劑是安全的，但仍有部分患者發(fā)生不良反應(yīng)，頭痛、惡心、味覺改變和蕁麻疹是最常見的不良反應(yīng)，極少數(shù)患者可能發(fā)生過敏性休克或遠(yuǎn)期發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化。本文旨在通過對大量文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析及本院數(shù)據(jù)總結(jié)，對釓對比劑的主要特征和不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，以利于將釓對比劑更安全地應(yīng)用于臨床。

釓對比劑；特征；急性不良反應(yīng)；遲發(fā)性不良反應(yīng)

概 述

過去的幾十年里，隨著磁共振成像技術(shù)的不斷革新，釓對比劑（gadolinium-based contrast agents，GBCAs）的使用也逐年遞增。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每年約有3400萬MR檢查，其中約一半的檢查都采用了靜脈注射GBCAs的方法，靜脈注射GBCAs可用于全身所有器官和組織的檢查，能夠通過提高病灶與正常組織的對比度及顯示病灶的血流動力學(xué)特征，增加病變的檢出率并提高定性診斷的正確率，對于磁共振成像技術(shù)的革新和發(fā)展有很大的幫助。自1987年FDA批準(zhǔn)首個GBCA——釓噴酸葡胺（gadopentetate dimeglumine，Gd-DTPA）上市，目前已有9種GBCAs正式投入臨床使用，而釓噴酸葡胺也成為全球磁共振成像應(yīng)用最廣、使用頻率最高的GBCA。理想狀態(tài)下，對比劑能夠通過提高圖像對比度，對全身各部位異常組織或結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯影，在注入體內(nèi)后，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，以原形、快速排出，不對機(jī)體產(chǎn)生任何不良反應(yīng)，但遺憾的是事實(shí)并非如此。雖然目前普遍認(rèn)為臨床所用GBCAs是安全的，但并非完全沒有風(fēng)險，發(fā)生不良反應(yīng)的患者大多數(shù)表現(xiàn)為以皮膚改變?yōu)橹?、一過性、輕度不良反應(yīng)，但仍有極少數(shù)患者出現(xiàn)過敏性休克或遠(yuǎn)期發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF）[1]。本文通過對大量文獻(xiàn)的回顧分析，對GBCAs的主要特征及不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的總結(jié)，以期加深大家對GBCAs的認(rèn)識和理解，以更好地將GBCAs應(yīng)用于臨床工作。

釓對比劑特征

1．結(jié)構(gòu)及分類

FDA現(xiàn)批準(zhǔn)臨床使用的9種GBCAs包括6種非特異性細(xì)胞外GBCAs（釓弗塞胺gadoversetamide，釓雙胺gadodiamide，釓布醇gadobutrol，釓特醇gadoteridol， 釓噴酸葡胺gadopentetate和釓特酸葡胺gadoterate）、2種肝膽特異性GBCAs（釓塞酸gadoxetate和釓貝葡胺gadobenate）及1種磁共振血管增強(qiáng)GBCA（釓磷維塞gadofosveset）。上述GBCAs均為含有順磁性金屬離子Gd3+的螯合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同，主要分為線形結(jié)構(gòu)和大環(huán)形結(jié)構(gòu)兩大類，并且根據(jù)Gd3+狀態(tài)不同又可分為離子型和非離子型。粗略來講，非離子型線形、離子型線形和大環(huán)形的GBCAs的穩(wěn)定性是逐漸遞增的。大環(huán)形GBCAs分子中Gd3+位于配體的環(huán)形結(jié)構(gòu)中，進(jìn)入體內(nèi)后很少通過與內(nèi)源性離子進(jìn)行金屬置換反應(yīng)，因此被認(rèn)為較線形結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，而線形結(jié)構(gòu)因其相對的不穩(wěn)定性，部分種類為了保證藥品有效期內(nèi)的藥理作用往往會在溶液中加入過多的含有Gd3+的螯合物。盡管如此，GBCAs的穩(wěn)定性準(zhǔn)確判斷主要還是取決于各種類型分子結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)常數(shù)、動力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)和條件穩(wěn)定常數(shù)，這些常數(shù)與GBCAs的分子結(jié)構(gòu)并不直接相關(guān)（表1）[2]。

2．作用機(jī)制及毒性

經(jīng)靜脈團(tuán)注后，因非特異性細(xì)胞外GBCAs屬于小分子物質(zhì)（平均約500 Da），故能夠很快從血管分布至細(xì)胞外間隙，這種分布是不具有特異性的。而Gd3+具有7個未配對的電子，故GBCAs具有很強(qiáng)的順磁性，能夠縮短鄰近組織中水分子中質(zhì)子的T1、T2和T2*的弛豫時間，從而增強(qiáng)T1加權(quán)成上的信號強(qiáng)度，同時降低T2和T2*加權(quán)像的信號強(qiáng)度。但是，由于有機(jī)配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)會在一定程度上影響Gd3+與水分子的相互作用位點(diǎn)數(shù)量，因此，GBCAs的順磁性在不同種類間存在一定差異。而肝膽特異性GBCAs不僅在注射早期具有非特異性細(xì)胞外GBCAs的特征，還能夠被正常的肝細(xì)胞攝取，并通過存在于膽小管上的多特異性的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白排泌到膽汁中，因此，能夠在延遲期對正常肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行明顯且特異性的強(qiáng)化。釓磷維塞做為目前唯一批準(zhǔn)的磁共振血管增強(qiáng)對比劑，注射后能與血液中的白蛋白可逆性結(jié)合，不僅具有非特異性細(xì)胞外GBCAs的功能，還能對血管進(jìn)行至少持續(xù)1h的顯像。非特異性細(xì)胞外GBCAs主要以原形經(jīng)過腎小球?yàn)V過，無重吸收或再排泌過程，對于腎功能正常者，98%的GBCAs能在注射后24h內(nèi)被清除，完全清除需要約24～48h。而肝膽特異性和血管增強(qiáng)GBCAs則經(jīng)過肝膽和腎臟途徑共同排泄，釓塞酸、釓貝葡胺及釓磷維塞的肝膽/腎臟排泄率依次為：50%/50%，2%～4%/96%～98%和9%/91%，其中，釓磷維塞因其分子結(jié)構(gòu)的特殊性，排泄時間最長，14d約能排出84%的注射劑量[3-4]。

部分臨床前研究顯示，靜脈注射GBCAs后可釋放出游離的Gd3+，游離的Gd3+可迅速分布到骨與肝臟，并發(fā)生少量沉積，沉積量與其藥代動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)[5]。多個臨床研究發(fā)現(xiàn)，齒狀核和蒼白球在T1WI平掃時信號強(qiáng)度的比值升高與患者既往使用釓對比劑的次數(shù)有顯著相關(guān)性，且明顯高于僅進(jìn)行MRI平掃檢查的患者，間接證實(shí)了靜脈注射GBCAs后，部分釓在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉積，且沉積量與注射次數(shù)呈正相關(guān)[6]。Sanyal等人通過對一例NSF患者的尸檢標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NSF患者的皮膚、肝、肺、回腸壁、腎、淋巴結(jié)、骨骼肌、硬腦膜和小腦及血管壁等多個器官和組織均存在不溶性磷酸釓的沉積[7]。結(jié)合上述研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射GBCAs可導(dǎo)致體內(nèi)各組織器官的釓沉積，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)釓在組織器官中沉積引起的組織學(xué)改變，但釓屬于鑭系金屬元素，游離的Gd3+半徑（107．8pm）與Ga2+（114pm）相近，能與Ga2+競爭門控通道，抑制Ga2+內(nèi)流及一系列相關(guān)酶（如Ca2+激活A(yù)TP酶、一些脫氫酶、激酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、醛縮酶等）的活性，此外，游離的Gd3+在體內(nèi)長時間滯留還可能抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能[8]，因此仍需進(jìn)一步研究以評估GBCAs在活體內(nèi)的穩(wěn)定性、安全性和釓在體內(nèi)沉積是否為引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。

表1 臨床使用釓對比劑分類及化學(xué)特征表

表2 GBCAs急性不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及治療原則

安全性評價

大量I～I(xiàn)V期的藥物臨床試驗(yàn)證實(shí)，相較于碘對比劑，GBCAs具有用藥劑量小、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn)。盡管如此，也有嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至是相關(guān)死亡病例的報道。

1．急性不良反應(yīng)

急性不良反應(yīng)指注射后即刻到1h內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)美國放射協(xié)會對比劑不良反應(yīng)的指南，GBCAs的急性不良反應(yīng)主要分為輕度、中度和重度三類（表2）。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，靜脈注射GBCAs的急性不良反應(yīng)發(fā)生率約為0．02%～2．4%，其中，在Prince等人進(jìn)行的納入158796名行磁共振增強(qiáng)的患者的大規(guī)模研究中，僅94名患者出現(xiàn)了急性不良反應(yīng)，發(fā)生率為0．059%。頭痛、惡心、味覺改變和蕁麻疹是最常見的急性不良反應(yīng)，嚴(yán)重的過敏性休克罕有發(fā)生（發(fā)生率約0．004%～0．01%）。而對于不同種類的GBCAs，組織特異性的釓磷維塞、釓塞酸和釓貝葡胺發(fā)生急性不良反應(yīng)的概率最高，發(fā)生率分別高達(dá)0．80%、0．31%及0．28%，且釓貝葡胺與重度不良反應(yīng)的發(fā)生及相關(guān)的死亡病例關(guān)系最為密切。女性和既往的過敏性事件被認(rèn)為與GBCAs的急性不良反應(yīng)發(fā)生有明確的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＜0．001），年齡、體重、肌酐水平、哮喘病史、既往GBCAs注射史、糖皮質(zhì)激素預(yù)防等因素與急性不良反應(yīng)的發(fā)生皆無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[9-10]。回顧性分析我院2014-2016年不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，發(fā)生GBCAs急性不良反應(yīng)的例數(shù)為34例（發(fā)生率約0．025%），其中輕度不良反應(yīng)14例、中度不良反應(yīng)15例、重度不良反應(yīng)5例（發(fā)生率約0．004%，4例為女性；3例注射釓貝葡胺，2例釓噴酸葡胺），與過去多數(shù)研究結(jié)果一致。

2．遲發(fā)性不良反應(yīng)

遲發(fā)性不良反應(yīng)指注射對比劑1h后到數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為惡心、頭痛、骨骼肌肉酸痛、發(fā)熱和皮疹等，對癥支持治療均可緩解。極少數(shù)患者會發(fā)生一種罕見但危及生命的系統(tǒng)性疾病——NSF。2000年Cowper等人首次報道了15例透析患者出現(xiàn)的對稱性分布的皮膚增厚、變硬及色素沉著，主要累及踝部到大腿中部和腕部到上臂中部區(qū)域。真皮組織活檢發(fā)現(xiàn)廣泛性的皮膚纖維化。雖然發(fā)現(xiàn)之初該病被命名腎源性纖維性皮膚病（nephrogenic fibrosing dermopathy，NFD），但之后更多的研究發(fā)現(xiàn)，該病還可累及全身其他組織器官，如關(guān)節(jié)、骨骼肌、心肌、腎臟、神經(jīng)等?；颊咄[匿起病，癥狀進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)為局灶性皮膚增厚變硬，部分出現(xiàn)假橘皮樣改變，關(guān)節(jié)受累者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，其他系統(tǒng)受累者可出現(xiàn)肌肉疼痛無力、周圍型神經(jīng)病、呼吸衰竭甚至是心跳驟停等。確診需要真皮組織活檢，主要病理改變包括真皮層大量梭形纖維細(xì)胞浸潤，裂隙周圍膠原纖維束明顯增厚，伴黏液沉積及深入到皮下肌層的彈性纖維，免疫組化提示這些纖維細(xì)胞CD34及1型前膠原染色陽性，且與骨髓來源的循環(huán)纖維細(xì)胞具有相似的免疫組化印記[11]。該病目前尚無有效的治療方法。

自從2006年Grobner首次提出，釓雙胺可能在代謝性酸中毒的透析患者中誘發(fā)NSF，越來越多的研究證實(shí)GBCAs與NSF具有很強(qiáng)的相關(guān)性。截止2009年12月，全球共報道1280例GBCAs相關(guān)的NSF，其中約3/4患者注射GBCAs時處于慢性腎臟病4～5期，且多在接受注射的2d至18個月內(nèi)出現(xiàn)癥狀。美國的一項(xiàng)研究證實(shí)，注射GBCAs的患者中發(fā)生NSF的概率約為0．01%，透析、腎移植患者發(fā)生概率明顯增加，分別為1．0%和0．8%，[12]。這些數(shù)據(jù)都說明在腎衰竭患者中，GBCAs注射與NSF的發(fā)生正相關(guān)。此外，一項(xiàng)基于FDA藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果顯示，在382例病理診斷NSF的患者中，291位患者曾注射過釓雙胺（76．2%）。而以釓貝葡胺和釓噴酸葡胺替代釓雙胺后，NSF發(fā)生率顯著降低，說明釓雙胺注射與NSF發(fā)生存在很強(qiáng)的劑量相關(guān)性[13]。因此，對于那些需要進(jìn)行磁共振增強(qiáng)掃描的NSF高危人群，選擇合適的GBCAs、嚴(yán)格限制藥物注射劑量，或許能夠有效降低NSF的發(fā)生率。

3．特殊人群

因?yàn)槿狈εR床研究證據(jù)，GBCAs一直被FDA列為妊娠C類藥物。目前僅個別研究對GBCAs在妊娠期的安全性進(jìn)行評價。Ray等人回顧性分析了一組時間跨度達(dá)13年的大樣本，結(jié)果顯示，妊娠前3個月行GBCAs注射并未增加胎兒或嬰幼兒患先天畸形或腫瘤的風(fēng)險，但妊娠期間GBCAs注射可能引起免疫性、炎癥性或浸潤性皮膚改變，引起死胎或新生兒死亡風(fēng)險的增加[14]。因此，目前的建議是避免妊娠前3個月行磁共振增強(qiáng)檢查，對于會嚴(yán)重影響患者及胎兒預(yù)后的疾病的診斷，可考慮3個月后行大環(huán)形GBCAs注射，以盡可能減少胎兒體內(nèi)的重金屬沉積。

部分學(xué)者認(rèn)為兒童及嬰幼兒因其生理功能并不完善，可能引起GBCAs在體內(nèi)過長時間滯留而導(dǎo)致不良反應(yīng)，但相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，兒童急性不良反應(yīng)與成人相當(dāng)（發(fā)生率約0．04%），注射GBCAs致NSF病例報道僅10余例，且各國指南已批準(zhǔn)GBCAs用于6個月到18歲兒童靜脈注射，證實(shí)了GBCAs在兒童中應(yīng)用的安全性[15]。

總結(jié)及展望

總的來說，對于成人和兒童，GBCAs皆是一種安全、耐受性好的靜脈注射磁共振增強(qiáng)對比劑。頭痛、惡心、味覺改變和蕁麻疹是最常見的不良反應(yīng)。雖然選擇穩(wěn)定性更好的GBCAs及嚴(yán)格限制藥物注射劑量或許能夠有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，但嚴(yán)重的過敏性休克和危及生命的NSF仍偶有發(fā)生，且一旦發(fā)生，前者需緊急搶救，而后者尚無有效的治療方法，對于這類情況，防重于治。因此，今后的臨床研究，重點(diǎn)應(yīng)該是在檢查前篩選可能發(fā)生嚴(yán)重的過敏性休克或NSF的高?；颊撸员M可能降低不良反應(yīng)、尤其是重度不良反應(yīng)、NSF事件的發(fā)生。

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Safety Evaluation of Gadolinium-based Contrast Agents

QIN Yun, CHEN Wei-xia

Gadolinium-based contrast agents (GBCAs) are composed of gadolinium ion Gd3+ and chelates.Through signal enhancement on T1-weighted imaging, the contrast between normal tissues and lesions could be increased, and their hemodynamic property could be demonstrated. In recent years, the usage of GBCAs is increasing gradually all over the world. Since the first GBCA was approved by FDA in 1987, there are 9 GBCAs available for clinical practice now. The stability of each GBCAs is determined by their thermodynamic, kinetic and conditional stability constants. Animal studies and clinical researches have demonstrated the gadolinium deposition in different tissues and organs after the injection of GBCAs. Despite the fact that GBCAs are considered safe, some patients do have adverse reactions. Headache, nausea, taste change and urticarial are the most common adverse reactions, and very few patients suffer anaphylactic shock and nephrogenic systemic fibrosis. The review aimed to give detailed introduction of the main characteristics and adverse reactions of GBCAs through literature review and data analysis from our hospital and contribute to safer GBCAs application in clinical practice.

Gadolinium-based contrast agents, Characteristics, Acute adverse reactions, Delayed adverse reactions

R981+.9

B

1006-5741（2017）-05-0393-05

中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志，2017，23：393-397

四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科

通信地址：四川省成都市武侯區(qū)國學(xué)巷37號，成都市610041

陳衛(wèi)霞(電子郵箱：wxchen25@126.com)

Chin Comput Med Imag，2017，23：393-397

Department of Radiology, West China Hospital, Sichuan University

Address: No. 37 Guoxuexiang, Chengdu 610041, P.R. C.

Address Correspondence to CHEN Wei-xia (E-mail: wxchen25@126.com)

2017.06.06;修回時間：2017.08.02)