包義明，彭佳瓊

(重慶三峽中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 404000)

曼月樂(lè)預(yù)防他莫昔芬誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜息肉的可行性分析

包義明，彭佳瓊

(重慶三峽中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 404000)

目的評(píng)價(jià)左訣諾孕酮釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)預(yù)防他莫昔芬誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜息肉的可行性。方法選擇2008年3月至2012年12月在重慶三峽中心醫(yī)院就診需要口服他莫昔芬的乳腺癌術(shù)后患者96例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組49例和對(duì)照組47例，分別給予子宮內(nèi)置入LNG-IUS和空白對(duì)照，評(píng)價(jià)內(nèi)膜組織學(xué)和子宮增殖情況。結(jié)果所有患者均順利接受治療，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)病例；試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年隨訪(fǎng)；治療后試驗(yàn)組良性息肉、內(nèi)膜萎縮、內(nèi)膜增生比例低于對(duì)照組(χ2值分別為4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蛻膜化比例高于對(duì)照組(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宮內(nèi)膜炎比例組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.05，Pgt;0.05)；重復(fù)測(cè)量方差分析表明， 不同組間比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.59，P=0.03)，不同時(shí)點(diǎn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.00，P=0.01)，時(shí)點(diǎn)×組間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.39，Plt;0.00)，表明兩組內(nèi)膜厚度和子宮重量隨時(shí)間變化趨勢(shì)不相同。結(jié)論LNG-IUS能減少他莫昔芬治療后子宮內(nèi)膜息肉的生成，同時(shí)沒(méi)有增加內(nèi)膜惡變的風(fēng)險(xiǎn)。

他莫昔芬；左訣諾孕酮釋放系統(tǒng)；子宮內(nèi)膜息肉；預(yù)防

內(nèi)分泌輔助治療是預(yù)防乳腺癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要措施，其中他莫昔芬能使雌激素受體陽(yáng)性患者5年死亡率降低31%[1]，而且持續(xù)5年服用的患者腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率也遠(yuǎn)低于療程1～2年者。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)分解為endoxifen和 4-羥基他莫昔芬兩種代謝產(chǎn)物，均可與雌激素受體結(jié)合，抑制乳腺組織增生。另一方面，他莫昔芬會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜病變，包括息肉、腺體增生和惡變，其中他莫昔芬導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增高的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。因此目前學(xué)界建議服用他莫昔芬的患者每年需要復(fù)查宮頸刮片，出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血時(shí)需要立刻處理。近年來(lái)有學(xué)者提出局部使用孕激素可以抑制子宮內(nèi)膜增生，楊孝軍等[3]認(rèn)為左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)使子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，Shi等[4]的研究發(fā)現(xiàn)左訣諾孕酮釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing inteauterine system，LNG-IUS)能減少新生息肉的數(shù)量，但目前的研究隨訪(fǎng)時(shí)間均較短，而且有數(shù)據(jù)認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS可以增加乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。為進(jìn)一步明確LNG-IUS預(yù)防他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜病變的誘導(dǎo)作用，本研究納入部分患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2008年3月至2012年12月在重慶三峽中心醫(yī)院就診的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)后時(shí)間gt;2年(雌二醇lt;50pmol/L)，年齡lt;80歲；②乳腺癌根治術(shù)后使用他莫昔芬gt;3個(gè)月；③乳腺癌確診后未使用過(guò)孕激素治療；④了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有乳腺癌復(fù)發(fā)征象的患者；②對(duì)激素、高分子材料過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；③盆腔或陰道超聲懷疑子宮結(jié)構(gòu)異?；蛘嘉恍圆∽?；④宮腔長(zhǎng)度lt;80mm或合并內(nèi)膜炎癥、感染；⑤合并心肝腎、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病或其他惡性腫瘤者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組49例和對(duì)照組47例，分別接受LNG-IUS宮內(nèi)置入和空白對(duì)照。

1.2治療方法

兩組入組時(shí)保持他莫昔芬片的劑量，試驗(yàn)組宮腔內(nèi)置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(商品名：曼月樂(lè)，芬蘭 Bayer Oy生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20120158)，每天釋放左炔諾孕酮20μg，可以在內(nèi)膜組織中產(chǎn)生高濃度的孕激素，可以有效抑制雌激素替代治療時(shí)子宮內(nèi)膜的增殖反應(yīng)，同時(shí)全身極少吸收。對(duì)照組不予局部特殊處理。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有患者每年接受乳腺鉬靶攝片以明確腫瘤復(fù)發(fā)情況。宮腔鏡和組織活檢在入組前、入組后12個(gè)月和超聲檢查提示內(nèi)膜增厚、息肉、陰道出血、LNG-IUS脫落或隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)進(jìn)行。內(nèi)膜厚度檢查采用經(jīng)陰道超聲評(píng)價(jià)，內(nèi)膜厚度定義為高回聲區(qū)最寬處長(zhǎng)度(mm)，評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為入組前、入組后第6個(gè)月、第12個(gè)月，之后每12個(gè)月評(píng)價(jià)一次，均由兩名高年資影像科醫(yī)師在盲態(tài)下檢查，以平均值作為結(jié)果。子宮的大小同樣用超聲評(píng)價(jià)，長(zhǎng)度(L)為子宮外口到中線(xiàn)基底部，寬度(W)和前后徑(AP)為垂直于矢狀面最長(zhǎng)徑線(xiàn)的長(zhǎng)度。子宮重量采用計(jì)算公式為重量(g)=50+(4/3×π×L/2×W/2×AP/2)[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及分析。術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血糖、體重以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)；計(jì)量資料組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

所有患者均順利接受治療，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)病例。隨訪(fǎng)期間試驗(yàn)組有3例患者LNG-IUS脫落，其中2例拒絕重置。試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年隨訪(fǎng)，兩組隨訪(fǎng)時(shí)間為27個(gè)月(16～47)和24個(gè)月(12～45)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.14，P=0.45)。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、絕經(jīng)時(shí)間、乳腺癌分期、他莫昔芬療程等資料組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組子宮內(nèi)膜組織學(xué)比較

治療前兩組均無(wú)良性息肉、子宮內(nèi)膜炎和蛻膜化，子宮內(nèi)膜萎縮、內(nèi)膜增生比例組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.13、1.05，均Pgt;0.05)；治療后試驗(yàn)組良性息肉、內(nèi)膜萎縮、內(nèi)膜增生比例低于對(duì)照組(χ2值分別為4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蛻膜化比例高于對(duì)照組(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宮內(nèi)膜炎比例組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.05，Pgt;0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組人口學(xué)及病情資料組間比較

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查[n(%)]

2.3兩組子宮增殖情況比較

對(duì)不同時(shí)點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度和子宮重量進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果：不同組間比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.59，P=0.03)，不同時(shí)點(diǎn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.00，P=0.01)，時(shí)點(diǎn)×組間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.39，Plt;0.00)，表明兩組子宮內(nèi)膜厚度和子宮重量隨時(shí)間變化趨勢(shì)不相同，見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)點(diǎn)子宮增殖情況比較

3討論

3.1他莫昔芬治療乳腺癌的臨床現(xiàn)況

他莫昔芬是乳腺癌雌激素受體陽(yáng)性患者主要的輔助治療手段，屬于第1代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床應(yīng)用已超過(guò)30年。最新型芳香化酶抑制劑阿納托唑能提高術(shù)后生存率和減少子宮內(nèi)膜刺激而逐漸應(yīng)用于臨床[6]，但由于他莫昔芬總體不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)偏低，對(duì)于隨訪(fǎng)依從性較低的發(fā)展中國(guó)家仍然是首選，尤其對(duì)于CYP2D6代謝酶高活性和HOXB13/IL17BR低活性的患者[7]。他莫昔芬是在乳腺和內(nèi)膜組織中分別表現(xiàn)為抗雌激素與類(lèi)雌激素效應(yīng)，因此還是絕經(jīng)前女性雌激素受體陽(yáng)性的主要診斷方法。但需注意的是，長(zhǎng)期服用會(huì)誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生、增厚、息肉甚至子宮內(nèi)膜癌等內(nèi)膜病變[8]，臨床上常需反復(fù)進(jìn)行超聲或?qū)m頸刮片，以排除子宮內(nèi)膜病變，給患者帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。

3.2 LNG-IUS預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉的療效

本研究選擇乳腺癌術(shù)后緩解期需要口服他莫昔芬輔助治療的患者，入組前子宮內(nèi)膜的形態(tài)組間無(wú)差異，與既往報(bào)道中他莫昔芬患者一致。結(jié)果表明對(duì)照組出現(xiàn)8個(gè)新生息肉，而試驗(yàn)組只有2個(gè)(病例均為L(zhǎng)NG-IUS脫落患者)，結(jié)果與既往研究一致[1]。有研究發(fā)現(xiàn)LNG-IUS能使絕經(jīng)前后女性的息肉形成風(fēng)險(xiǎn)下降8倍[3]，LNG-IUS置入后36個(gè)月內(nèi)息肉發(fā)生率明顯下降。筆者還發(fā)現(xiàn)，有2例LNG-IUS脫落后很長(zhǎng)時(shí)間有新生息肉，表明LNG-IUS有一定的后遺效應(yīng)。息肉是對(duì)照組患者主要的子宮內(nèi)膜病變，而腺體增生極少，無(wú)發(fā)展為惡性腫瘤病例，既往研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用LNG-IUS子宮內(nèi)膜異常病變的發(fā)生率為3.6%～43.0%，可能與隨訪(fǎng)方案和超聲診斷折點(diǎn)的差異有關(guān)[2]。另一方面，子宮內(nèi)膜異常病變的發(fā)生率較高的研究并未報(bào)告詳細(xì)的基線(xiàn)檢查結(jié)果。 LNG-IUS抑制息肉生成的意義是重大的，可能與拮抗他莫昔芬的孕激素作用有關(guān)，但拮抗作用只限于局部，因?yàn)槠淙狈υ黾幼訉m重量的作用[3]。有研究給予患者口服炔諾酮2.5mg/d，每個(gè)月口服21天，共3個(gè)月經(jīng)周期，未發(fā)現(xiàn)他莫昔芬患者的子宮內(nèi)膜蛻膜化現(xiàn)象，但作者認(rèn)為炔諾酮的劑量、療程、服藥周期等也是影響因素，因此LNG-IUS是否只能通過(guò)局部起效目前尚不明確。

3.3超聲檢查對(duì)子宮內(nèi)膜病理改變的意義

超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度與內(nèi)膜組織病理改變無(wú)明顯相關(guān)，既往研究認(rèn)為以3mm為折點(diǎn)診斷惡性腫瘤的敏感度為100%，而特異度只有25.8%[4]；有學(xué)者對(duì)510例服用他莫昔芬的乳腺癌患者進(jìn)行陰道超聲檢查，子宮內(nèi)膜厚度≥5mm時(shí)子宮內(nèi)膜息肉診斷率只有17%，使用該診斷折點(diǎn)會(huì)漏診14%的息肉患者，但也減少了21%進(jìn)一步檢查(宮腔鏡、宮腔造影)的需要，而且LNG-IUS也減少監(jiān)測(cè)頻率的需求[5]。本研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度與息肉形成相關(guān)，表明息肉是內(nèi)膜“反應(yīng)”的結(jié)果，并非偶然事件，其確切的病理機(jī)制需要進(jìn)一步研究。既往的流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，治療前內(nèi)膜不典型病變的發(fā)生率基本一致(約為1.2%)，表明治療前的檢查有一定的必要性。LNG-IUS使用期間子宮內(nèi)膜均出現(xiàn)統(tǒng)一的假性蛻膜性變(pseudodecidual response)，基礎(chǔ)研究認(rèn)為是強(qiáng)效孕激素能拮抗雌激素分化作用，阻止雌激素的增值效應(yīng)的結(jié)果[7]。本研究也觀(guān)察到LUG-IUS使用者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜蛻膜化現(xiàn)象，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)LNG-IUS患者出現(xiàn)內(nèi)膜萎縮和失活，可能與LNG-IUS置入的時(shí)間有關(guān)[6]。本研究中LNG-IUS可引起前期子宮內(nèi)膜增殖、對(duì)他莫昔芬有增生效應(yīng)和前期內(nèi)膜萎縮的患者均出現(xiàn)蛻膜化，表明LNG-IUS能使絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜病理學(xué)向良性轉(zhuǎn)變。

綜上所述，LNG-IUS能減少他莫昔芬治療后子宮內(nèi)膜息肉的生成，同時(shí)內(nèi)膜惡變的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

FeasibilityofLNG-IUSinpreventingtamoxifeninducedendometrialpolyps

BAO Yi-ming, PENG Jia-qiong

(DepartmentofObstetricsandGynecology,ChongqingThreeGorgesCentralHospital,Chongqing404000,China)

ObjectiveTo evaluate the feasibility of preventing tamoxifen induced endometrial polyps by levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS).MethodsFrom March 2008 to December 2012, 96 patients with breast cancer who needed oral administration of tamoxifen were randomly divided into test group (n=49) and control group (n=47). Patients in the two groups were treated with LNG-IUS and blank control to evaluate endometrial histology and uterine proliferation.ResultsAll patients were treated successfully without any recurrence of tumor. There were 33 and 37, 21 and 24, 19 and 23, 15 and 18 cases in test group and control group accomplishing follow-up in the first, second, third and fourth year, respectively. After treatment, the percentages of benign polyps, endometrial atrophy and hyperplasia in test group were lower than in control group (χ2value was 4.30, 45.77 and 4.35, respectively, allPlt;0.05). The proportion of decidulization was higher in test group than control group (χ2=68.64,Plt;0.05). There was no significant difference in endometrial inflammation between two groups (χ2=1.05,Pgt;0.05). Repetitive measurement and analysis of variance indicated that there was significant difference between two groups (F=5.59,P=0.03). The difference between two groups at different times was statistically significant (F=7.00,P=0.01). The interaction between two groups was statistically significant (F=9.39,Plt;0.00), indicating that endometrial thickness and uterine weight of two groups showed different trend.ConclusionLNG-IUS can reduce the formation of endometrial polyps after tamoxifen, and there is no increase in the risk of endometrial malignant.

tamoxifen; levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS); endometrial polyps; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.030

R711.74

A

1673-5293(2017)11-1407-03

2017-04-25

包義明(1980—)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科生殖系統(tǒng)整形美容工作。

彭佳瓊，副主任醫(yī)師。