尹化陽(yáng)，王皓宇，黃明，高明杰，馮磊，方鎮(zhèn)，李進(jìn)悅

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療四肢長(zhǎng)骨骨不連臨床研究

尹化陽(yáng)，王皓宇，黃明，高明杰，馮磊，方鎮(zhèn)，李進(jìn)悅

目的：探討重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療四肢長(zhǎng)骨骨不連的臨床療效。方法回顧性分析診治的47例四肢長(zhǎng)骨不連的患者，按照植骨材料不同分為觀察組(重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2)26例和對(duì)照組(自體骨)21例。比較2組手術(shù)切口、植骨區(qū)反應(yīng)、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、骨折愈合、功能等情況評(píng)估手術(shù)療效。結(jié)果術(shù)后患者切口均甲級(jí)愈合，未發(fā)現(xiàn)過(guò)敏和免疫排斥反應(yīng)。所有患者均獲得10～24個(gè)月隨訪。無(wú)植骨區(qū)骨質(zhì)感染、切口周圍皮膚紅腫或竇道形成。與對(duì)照組比較，觀察組手術(shù)時(shí)間短、住院費(fèi)用高、骨不連愈合時(shí)間短，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；傷口較多滲液發(fā)生率、骨不連治愈率及功能優(yōu)良率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療四肢長(zhǎng)骨不連中具有來(lái)源廣泛、安全可靠、加速骨愈合等優(yōu)點(diǎn)，是理想的植骨材料之一。

重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2； 四肢長(zhǎng)骨； 骨不連

骨不連是四肢長(zhǎng)骨骨折的常見并發(fā)癥，發(fā)生率大約有5%～10%[1]。當(dāng)前針對(duì)四肢長(zhǎng)骨骨不連的治療方法比較多，隨著學(xué)者對(duì)骨不連的認(rèn)識(shí)逐漸深入，治療手段也隨之不斷地更新。很多手術(shù)方法可以治療骨不連，其中以傳統(tǒng)的植骨融合的應(yīng)用最為廣泛，目前已經(jīng)取得滿意的療效[2-3]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是目前所知道的成骨作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子。2002年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(recombinant human bone morphogenetic protein-2,rhBMP-2)在臨床應(yīng)用，甚至有人預(yù)測(cè)該成骨細(xì)胞因子會(huì)取代如今植骨的金標(biāo)準(zhǔn)“自體骨”的趨勢(shì)[4]，并且具有廣闊的應(yīng)用前景。本資料選擇我院行植骨融合內(nèi)固定手術(shù)治療四肢長(zhǎng)骨骨不連共47例病例資料進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院自2011年6月-2015年6月收治的采用植骨融合內(nèi)固定治療四肢長(zhǎng)骨骨不連患者共47例。觀察組和對(duì)照組患者在性別、年齡、骨折類型、骨折部位、導(dǎo)致骨不連的治療方式等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。見表1～3。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)本院就診的四肢長(zhǎng)骨骨折的患者中經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查均確診為骨不連的患者；(2)年齡≥18歲；(3)符合骨不連診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)接受了相應(yīng)手術(shù)或保守治療;(5)骨折無(wú)愈合跡象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理性骨折患者；(2)再次相同部位骨折患者；(3)認(rèn)知功能障礙及癡呆癥患者；(4)患者有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不宜手術(shù)或不能夠耐受二次手術(shù)者；(5)隨訪資料不全影響判斷者。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者骨折部位比較

表3 2組患者導(dǎo)致骨不連治療方式比較

1.3 手術(shù)方法 2組患者均在臂叢或者腰硬聯(lián)合麻醉下行內(nèi)固定取出、更換或者保留，同時(shí)行植骨術(shù)，不同點(diǎn)在于觀察組植入重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，對(duì)照組植入自體髂骨。手術(shù)取原切口，逐層切開皮膚、皮下、沿肌間隙入路至骨不連斷端，徹底清理骨折斷端間的纖維組織、瘢痕組織和肉芽組織，咬除纖維性假關(guān)節(jié)和硬化骨，鉆通髓腔直至新鮮血液溢出，修整斷端成平面從而有利于較好的對(duì)合，并在斷端附近的皮質(zhì)骨上鉆孔開窗，防止髓內(nèi)高壓，徹底引流，有利于骨愈合。髓腔內(nèi)植入骨條，應(yīng)注意填充骨塊需充實(shí)，不能留有空隙。避免將植骨塊填入骨間隙處，以免骨間距變小或交叉愈合而影響功能活動(dòng)，檢查植骨充實(shí)、內(nèi)固定良好且復(fù)位滿意后，逐層縫合組織。術(shù)后常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染并定期復(fù)查X線。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)骨折愈合情況比較：治療結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)2組骨折愈合情況，比較2組骨折愈合率及骨不連發(fā)生率;(2)按照上肢和下肢功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，從功能、疼痛和活動(dòng)度等方面對(duì)骨不連術(shù)后患者進(jìn)行綜合評(píng)定。

2 結(jié)果

患者術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo)均正常，切口甲級(jí)愈合。所有患者均獲得10～24個(gè)月隨訪。無(wú)植骨區(qū)骨質(zhì)感染、切口周圍皮膚紅腫或竇道形成。

2.1 2組患者術(shù)后傷口情況比較 觀察組中有5例患者出現(xiàn)傷口滲液較多，發(fā)生率為19%，對(duì)照組傷口滲出較多為2例，發(fā)生率為9.5%，細(xì)菌培養(yǎng)未見細(xì)菌。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者術(shù)后傷口情況比較

2.2 2組患者手術(shù)時(shí)間比較 觀察組和對(duì)照組手術(shù)時(shí)間平均水平：觀察組(70.96±13.34)min，對(duì)照組(101.67±12.78)min，觀察組手術(shù)時(shí)間少于對(duì)照組，2組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，

2.3 2組患者住院費(fèi)用平均水平 觀察組住院費(fèi)用(2.65±0.34)萬(wàn)元，對(duì)照組為(2.14±0.35)萬(wàn)元，觀察組的住院費(fèi)用高于對(duì)照組，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組骨不連愈合時(shí)間比較 觀察組骨不連愈合時(shí)間(8.31±1.93)個(gè)月，對(duì)照組愈合時(shí)間(10.29±1.62)個(gè)月，2組愈合患者均無(wú)旋轉(zhuǎn)、成角及短縮等畸形愈合情況。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 2組患者愈合情況比較 2組骨不連的治愈比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者愈合情況比較

2.6 2組患者術(shù)后功能情況比較 術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行優(yōu)良率的比較，2組優(yōu)良率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者術(shù)后功能情況比較

3 討論

骨不連是骨折術(shù)后常見的并發(fā)癥，是由于種種因素導(dǎo)致骨折愈合功能停止，美國(guó)FDA將骨不連定義為“骨折后至少9個(gè)月沒有愈合，且沒有進(jìn)一步愈合傾向有3個(gè)月”[5]。通過(guò)手術(shù)重建的目的是為了讓骨折重新獲得愈合。植骨是治療骨不連的重要方法，萎縮型骨不連的骨端萎縮吸收，骨折端有間隙，無(wú)明顯增生骨痂，是缺血性骨不連，成骨能力極差，針對(duì)于這類骨折的治療除了加壓固定外，均需植骨；而肥大型骨不連骨端硬化，周圍有肥大增生的骨痂，但是并不連續(xù)，此類血管豐富，因此植骨的適應(yīng)證僅僅用在有骨缺損的病例，一般情況下無(wú)需植骨[6]。骨不連的植骨手術(shù)治療要求骨折斷端復(fù)位、充分植骨及堅(jiān)強(qiáng)的內(nèi)固定。本資料所有病例均采取手術(shù)修復(fù)，且病例均達(dá)到植骨指針。植骨材料的性能在骨缺損修復(fù)與重建中起著至關(guān)重要的作用。植骨材料通常包含一個(gè)或多個(gè)功能成分，通過(guò)骨傳導(dǎo)作用，即作為新的骨組織沉積和宿主組織生長(zhǎng)的橋梁，而且能提供很多可以直接生成骨的組織細(xì)胞，誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣墙M織。自體骨因具有良好的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)和骨生成作用，不存在免疫排斥反應(yīng)，可以最大限度的發(fā)揮骨生長(zhǎng)因子的作用及保留骨生成細(xì)胞，能與周圍組織快速整合和微血管吻合重建，生物學(xué)潛能巨大，骨生成作用強(qiáng)[7-8]。但是近些年的臨床資料表明，自體髂骨移植存在著供骨區(qū)長(zhǎng)期疼痛、植骨區(qū)感染、血腫、神經(jīng)損傷、感覺障礙等并發(fā)癥，同時(shí)存在著供骨量有限、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中額外失血等缺點(diǎn)[9-11]。本資料對(duì)照組見2例取骨區(qū)出現(xiàn)傷口滲液過(guò)多，1例術(shù)后長(zhǎng)期疼痛?；谥T多已經(jīng)出現(xiàn)的自體骨相關(guān)的臨床問(wèn)題，人們致力于研究出既有良好的生物力學(xué)性能及組織相容性，又有成骨能力，使用功能更能適應(yīng)人體生理需要的新材料。骨組織工程學(xué)的興起為制備適宜于種子細(xì)胞生長(zhǎng)分化、新骨形成及適合不同部位骨缺損修復(fù)提供了新理論和新技術(shù)。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是廣泛存在有骨基質(zhì)中的一種酸性蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)十余種亞型，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族，主要作用于間充質(zhì)干細(xì)胞，使其向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)新骨形成，其中以BMP-2作用最強(qiáng)，研究也是最廣泛。但是如果單獨(dú)使用BMP-2則很容易被稀釋、分解、吸收，不能有效地刺激間充質(zhì)干細(xì)胞的分化成骨作用[12]。通過(guò)基因工程技術(shù)制備的重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2具有誘導(dǎo)骨組織形成能力更早、成骨量以及微血管、骨髓樣組織形成量較天然BMP-2多、良好的生物活性和相容性，而且原料易得、豐富、成本低廉、分離純化工藝成熟等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床和科研，其療效也得到了廣泛肯定[12-14]。

本資料以四肢長(zhǎng)骨骨不連為觀察對(duì)象，比較應(yīng)用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和“金標(biāo)準(zhǔn)”自體骨植骨治療骨不連的臨床療效。本資料中觀察組中有5例患者出現(xiàn)傷口滲液較多，發(fā)生率為19%，細(xì)菌培養(yǎng)均未見細(xì)菌，經(jīng)過(guò)多次換藥后滲液逐漸減少，對(duì)照組傷口滲出較多為2例，發(fā)生率為9.5%，細(xì)菌培養(yǎng)未見細(xì)菌。Daniel等[14]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析374例病例，探討重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在四肢創(chuàng)傷或創(chuàng)傷后重建病例應(yīng)用與術(shù)后傷口并發(fā)癥發(fā)生率的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2組傷口并發(fā)癥發(fā)生率為31%，未使用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2組為18%，2組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明應(yīng)用可能會(huì)增加術(shù)后傷口滲液的發(fā)生，但并沒有出現(xiàn)術(shù)后傷口感染率或再手術(shù)率增加。本資料的傷口滲出多的發(fā)生率與Daniel的結(jié)果有一定差距，考慮與本資料樣本較少有關(guān)。重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2延長(zhǎng)傷口漿液性滲出的發(fā)生原因及其機(jī)制還未明確，需要進(jìn)一步研究[15]。觀察組手術(shù)平均時(shí)間(70.96±13.34)min，對(duì)照組(101.67±12.78)min，2組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組手術(shù)時(shí)間少于對(duì)照組?？紤]對(duì)照組術(shù)中需要另外取骨、并且需要對(duì)供骨區(qū)進(jìn)行相應(yīng)處理造成手術(shù)了時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。觀察組住院費(fèi)用平均為(2.65±0.34)萬(wàn)元，對(duì)照組(2.14±0.35)萬(wàn)元，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組的住院費(fèi)用高于對(duì)照組。因?yàn)橛^察組使用新型植骨材料，該骨修復(fù)材料費(fèi)用較高造成住院費(fèi)用高于取自體骨。觀察組骨不連愈合時(shí)間(8.31±1.93)個(gè)月；對(duì)照組愈合時(shí)間(10.29±1.62)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組愈合患者均無(wú)畸形愈合情況?？梢娭亟M人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2會(huì)加速骨不連的愈合。在治愈率上，2組均有較高的治愈率，在功能方面，2組功能優(yōu)良率也均較高，這兩個(gè)方面的差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可以認(rèn)為，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療骨不連的治愈率和功能優(yōu)良率與自體骨相同。與自體骨移植的缺點(diǎn)相比，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的來(lái)源更廣泛，不需要手術(shù)中另外取骨，避免了術(shù)中失血及供骨區(qū)的相關(guān)并發(fā)癥。

綜上所述，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2具有高效成骨活性，取得了與自體骨移植相當(dāng)?shù)臐M意效果，雖然費(fèi)用較高，但重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療四肢長(zhǎng)骨不連中具有來(lái)源廣泛、安全可靠、手術(shù)時(shí)間縮短、加速骨愈合等優(yōu)點(diǎn)，能最大限度地發(fā)揮骨生長(zhǎng)因子的作用及保留存活的骨生成細(xì)胞，是一種可以替代自體骨移植的優(yōu)良植骨材料，可以廣泛應(yīng)用于臨床。

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蚌埠市科技局計(jì)劃項(xiàng)目[蚌科(2011)33號(hào)]

蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院 骨科，安徽 蚌埠 233000

尹化陽(yáng)(1992-)，男，在讀研究生。

黃明，男，主任醫(yī)師，E-mail:ahbbsygk@sian.com。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.06.014

R 683.4

A

1008-7044(2017)06-0668-04

2017-04-18)