陳雪,呂毅,任馮剛,吳榮謙

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 陜西省再生醫(yī)學(xué)與外科工程研究中心,陜西 西安 710061

不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的數(shù)值模擬

陳雪,呂毅,任馮剛,吳榮謙

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 陜西省再生醫(yī)學(xué)與外科工程研究中心,陜西 西安 710061

對細(xì)胞施加滿足一定參數(shù)的外加脈沖電場會(huì)使細(xì)胞膜發(fā)生不可逆穿孔從而使細(xì)胞死亡.這一技術(shù),通常被稱為不可逆電穿孔,已成為惡性腫瘤非熱消融治療的有力工具.確定外加脈沖電場的各項(xiàng)參數(shù),以達(dá)到殺死全部腫瘤細(xì)胞并最大限度減少對健康組織傷害的目的,是不可逆電穿孔治療惡性腫瘤成功的關(guān)鍵.本文根據(jù)近年來不可逆電穿孔治療腫瘤的相關(guān)研究,總結(jié)了不可逆電穿孔致細(xì)胞死亡的機(jī)理和不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的設(shè)計(jì)思路,并通仿真模擬實(shí)例概括了利用有限元分析軟件Comsol Multiphysics確定不可逆電穿孔治療腫瘤治療方案的方法,為應(yīng)用不可逆電穿孔進(jìn)行腫瘤消融治療的治療方案提供了方法學(xué)的依據(jù).

不可逆電穿孔;脈沖電場;腫瘤治療;數(shù)值模擬;有限元分析

引言

基于脈沖電場(Pulsed Electric Fields,PEF)生物效應(yīng)理論的不可逆電穿孔(Irreversible Electroporation,IRE)是近年來新興的一種非熱能腫瘤消融技術(shù)[1].該技術(shù)通過在腫瘤細(xì)胞周圍施加微秒級(jí)別脈寬的高壓脈沖電場,可以破壞腫瘤細(xì)胞膜表面的穩(wěn)定性,使其表面出現(xiàn)多個(gè)親水性微孔,進(jìn)而破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2].不可逆電穿孔理論的出現(xiàn)為惡性腫瘤的治療提出了一種新的思路,特別是其針對性地作用于細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),不借助熱能殺傷細(xì)胞,可以有效保護(hù)血管、膽管及神經(jīng)等結(jié)構(gòu)[3].這種優(yōu)勢對于鄰近血管、膽管和胰管等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的肝膽胰腫瘤具有重要應(yīng)用價(jià)值.此外,經(jīng)IRE消融治療后的病灶組織與正常組織間界限清晰,損傷范圍可以有效控制,治療后可以較快恢復(fù).

不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的技術(shù)關(guān)鍵在于針對腫瘤的類型、部位、尺寸、準(zhǔn)確的設(shè)計(jì)治療方案,即設(shè)計(jì)外加脈沖電場的各項(xiàng)參數(shù),包括電場強(qiáng)度、脈沖寬度、脈沖頻率、脈沖數(shù)目、電極數(shù)目、電極在組織中的排布等,從而達(dá)到完全殺死腫瘤細(xì)胞的目的[4-7].目前,不可逆電穿孔技術(shù)治療方案的確定多采用有限元分析數(shù)值模擬方法[8-9].通過建立數(shù)值模型,利用有限元分析軟件(NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等)仿真模擬不同治療方案下腫瘤組織內(nèi)部的各項(xiàng)電學(xué)參數(shù),包括電場強(qiáng)度、電流、溫度、電導(dǎo)率等的變化結(jié)果.通過將數(shù)值模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)論(細(xì)胞不可逆電穿孔的外加脈沖電場臨界閾值)比較,可對治療方案進(jìn)行優(yōu)化,最終達(dá)到確定有效治療方案的目的.

目前已有一系列利用數(shù)值方法仿真模擬不可逆電穿孔對生物組織效應(yīng)結(jié)果的研究報(bào)道.所采用的動(dòng)物模型包括大鼠、兔、豬、狗;組織包括腫瘤組織和健康組織;器官包括肝、腦、肺、腎、前列腺、胰腺、心臟等[10-13].所采用數(shù)值模型涵蓋一維模型到三維模型[8-9];生物組織內(nèi)電學(xué)特性的仿真模擬結(jié)果包括電場分布[11,14-15],電導(dǎo)率變化[8,16],溫度分布[11,17],電流變化[18],熱損傷等[9,11,19].本文根據(jù)不可逆電穿孔數(shù)值模擬的相關(guān)研究,概括了利用有限元分析確定不可逆電穿孔治療腫瘤治療方案的一般通用方法,并對不可逆電穿孔數(shù)值模擬中的各類數(shù)值模型以作總結(jié),為應(yīng)用不可逆電穿孔進(jìn)行腫瘤消融治療的治療方案案提供了方法學(xué)的依據(jù).

1 不可逆電穿孔致細(xì)胞死亡的機(jī)理

盡管已有大量研究專注于外加脈沖電場的脈沖強(qiáng)度、脈沖數(shù)量、脈沖寬度等參數(shù)與細(xì)胞不可逆電穿孔之間關(guān)系的建立,研究者們依舊沒有得到不可逆電穿孔至細(xì)胞死亡的具有普遍意義機(jī)理的定論.目前,僅有兩種特殊情況下的不可逆電穿孔的機(jī)理得到證實(shí),包括:① 二維平面脂質(zhì)雙分子層的不可逆電穿孔機(jī)理;② 超短超高強(qiáng)度脈沖下不可逆電穿孔機(jī)理[20].

1.1 二維平面脂質(zhì)雙分子層的不可逆電穿孔機(jī)理

早起實(shí)驗(yàn)研究中,將細(xì)胞膜孔的能量達(dá)到最大值時(shí)的孔半徑定義為臨界半徑.當(dāng)細(xì)胞膜不可逆穿孔的孔半徑超過臨界半徑即達(dá)到超臨界半徑時(shí),細(xì)胞膜孔自發(fā)擴(kuò)張,最終導(dǎo)致細(xì)胞膜的機(jī)械破裂引起細(xì)胞死亡.

1.2 超短超高強(qiáng)度脈沖電場下不可逆電穿孔機(jī)理

當(dāng)細(xì)胞在超短(lt;100 ns)和超高強(qiáng)度(102kV/cm)脈沖下發(fā)生不可逆電穿孔時(shí),細(xì)胞死亡是由于在此種條件下的脈沖信號(hào)不可逆的破壞了細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器[21-22],導(dǎo)致線粒體誘導(dǎo)的凋亡,鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的釋放以及DNA的損傷[23]而引起的細(xì)胞死亡.

1.3 其他狀態(tài)下不可逆電穿孔的機(jī)理假說

除以上兩種特殊狀態(tài),其他狀態(tài)下的不可逆電穿孔機(jī)理還未有定論.目前有以下4種機(jī)理假說[24]:

(1)由于超臨界半徑細(xì)胞膜孔形成,導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡.

(2)由于細(xì)胞膠體滲透腫脹導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡.這一機(jī)制過程會(huì)因細(xì)胞膜上大量小孔的形成而進(jìn)一步加速.

(3)細(xì)胞膜上形成長期開放小孔,使胞內(nèi)離子外流,造成離子濃度的不可逆改變,導(dǎo)致細(xì)胞死亡.

(4)細(xì)胞內(nèi)容物經(jīng)由細(xì)胞膜上形成的大孔流出細(xì)胞從而造成細(xì)胞死亡.

2 不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的設(shè)計(jì)思路

利用不可逆電穿孔技術(shù)治療惡性腫瘤的技術(shù)關(guān)鍵是治療方案的設(shè)計(jì).設(shè)計(jì)不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的總體思路很明確,即根據(jù)惡性腫瘤的類型、部位、尺寸、電導(dǎo)率等特性,確定能夠殺死全部腫瘤細(xì)胞,同時(shí)盡可能減少對健康細(xì)胞損傷的外加脈沖電場.

由于生物組織在外加脈沖電場中的不可逆電穿孔效應(yīng)是多因素依賴的,且生物組織的幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜,目前相關(guān)研究多采用數(shù)值方法進(jìn)行仿真模擬以確定治療方案,其基本思路,見圖1.

圖1 數(shù)值方法仿真模擬確定不可逆電穿孔治療方案的基本思路

其中,Ei為場強(qiáng);Vi為電壓;σi為電導(dǎo)率;τi為脈沖寬度;fi為脈沖頻率;ni為脈沖個(gè)數(shù);頻率Emin為仿真模擬結(jié)果中腫瘤內(nèi)部電場分布的最小場強(qiáng);Eirre為體外實(shí)驗(yàn)得到的不可逆擊穿腫瘤細(xì)胞的最小場強(qiáng).

生物組織的電學(xué)特性(電場、電流、電導(dǎo)率等)在外加脈沖電場下會(huì)發(fā)生改變[25],利用仿真模擬方法優(yōu)化外加脈沖電場前需選擇組織的某一電學(xué)特性物理場分布作為判斷標(biāo)準(zhǔn).以電場分布做為判斷標(biāo)準(zhǔn)為例,Emin是仿真模擬結(jié)果中腫瘤內(nèi)部電場分布的最小場強(qiáng),Eirre是體外實(shí)驗(yàn)得到的不可逆擊穿腫瘤細(xì)胞的最小場強(qiáng).當(dāng)Emingt;Eirre時(shí),方案i可達(dá)到將全部腫瘤組織不可逆擊穿的目的,方案i可行;當(dāng)Emin≤Eirre時(shí),方案i不能將全部腫瘤組織不可逆擊穿,因此需要優(yōu)化方案i,如提高外加場強(qiáng),提高脈沖頻率,優(yōu)化電極排布等,直到滿足Emingt;Eirre.

3 不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的數(shù)值模擬

為了更準(zhǔn)確地對不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的過程進(jìn)行數(shù)值模擬,首先需要對細(xì)胞在外加電場中的模型和電學(xué)特性作以了解.

3.1 細(xì)胞的電學(xué)基礎(chǔ)

3.1.1 細(xì)胞在外加電場中的電學(xué)模型

細(xì)胞膜由磷脂雙分子層嵌合膜蛋白組成,厚度約為7 nm.細(xì)胞膜具有選擇透過性,絕大多數(shù)離子不能自由通過,因此具有高電阻,可視為開路電路.與之相對應(yīng),胞外溶液與胞內(nèi)基質(zhì)含有大量離子(胞外為Na+與Cl-,胞內(nèi)為K+),可視為閉合電路.根據(jù)細(xì)胞的這一性質(zhì), Fricke于1925年提出了細(xì)胞在外加電場中的電學(xué)模型(圖2[26]).在這一模型中,假設(shè)細(xì)胞為球形懸浮在溶液里并處在外加電場中,細(xì)胞基質(zhì)與胞外溶液被視為純導(dǎo)電的(電導(dǎo)率不為零,介電常數(shù)為零),而細(xì)胞膜視為有電損耗的介電導(dǎo)體(電導(dǎo)率和介電常數(shù)均不為零).因此,細(xì)胞膜可近似看作由一系列無限小的電容器組成,胞外培養(yǎng)基與胞內(nèi)基質(zhì)可近似看作由一系列無限小的電阻組成.

圖2 細(xì)胞的電學(xué)模型

圖2中,Re是胞外溶液電阻;cm為細(xì)胞膜電容;Ri為胞內(nèi)基質(zhì)電阻,細(xì)胞膜電容與胞內(nèi)基質(zhì)電阻串聯(lián)后與胞外溶液電阻并聯(lián).

3.1.2 細(xì)胞膜的電阻

在外加電場中,細(xì)胞膜可視為由一系列電容器組成,細(xì)胞膜電容的阻抗可由公式(1)表示:

式(1)中,cm是細(xì)胞膜電容,f是外加電場頻率,π是圓周率.不同頻率外加電場對細(xì)胞電阻的影響,見圖3[26].由此可知,在外加電場為低頻時(shí)(圖3a),由于細(xì)胞膜的阻抗變大,細(xì)胞相當(dāng)于開路電路,電流只經(jīng)過胞外溶液,此時(shí)的電阻為胞外溶液電阻Re;在外加電場為高頻時(shí)(圖3b),細(xì)胞膜的阻抗變小,因此電流可經(jīng)過細(xì)胞組織,此時(shí)胞外溶液與胞內(nèi)基質(zhì)可視為并聯(lián),并聯(lián)電阻為ReRi/(Re+Ri).

圖3 不同頻率外加電場對細(xì)胞電阻的影響

細(xì)胞溶液的電阻隨外加電場頻率的變化曲線,見圖4[26],其中,Re/Ri表示在細(xì)胞膜電容阻抗極小時(shí),胞外溶液與胞內(nèi)基質(zhì)并聯(lián)電阻的簡化形式.

3.1.3 細(xì)胞膜的誘導(dǎo)跨膜電位

細(xì)胞在外加電場作用下會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)跨膜電位,細(xì)胞跨膜電位的計(jì)算是在1957年Schwan教授所建立的經(jīng)典球形單細(xì)胞三層介電模型基礎(chǔ)上得出,經(jīng)典球形單細(xì)胞模型,見圖5[26].

圖4 細(xì)胞溶液的電阻隨外加電場頻率的變化曲線

圖5 經(jīng)典球形單細(xì)胞模型

其中,Eext為外加電場;箭頭方向?yàn)殡妶龇较?θ為極軸方向和外加電場方向的夾角.

該模型以細(xì)胞膜為界將計(jì)算的場域分為細(xì)胞外介質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)3部分,且把每一部分都看成各向同性的線性均勻介質(zhì).利用細(xì)胞的三層介電模型可以較準(zhǔn)確地計(jì)算在不同電場作用下細(xì)胞的跨膜電壓的大小及細(xì)胞各部分的電場分布.Schwan在所建立的細(xì)胞模型的基礎(chǔ)上球心電位假設(shè)為零,細(xì)胞膜完全絕緣,即電導(dǎo)率為零.穩(wěn)恒電場Eext作用下細(xì)胞的誘導(dǎo)跨膜電位可由Schwan's 方程式表示:

式(2)中,r是細(xì)胞的半徑;Eext是外加電場強(qiáng)度;θ為極軸方向和外加電場方向的夾角;ω是外加交流電場的角頻率;τ是細(xì)胞膜電介質(zhì)的弛豫時(shí)間常數(shù).當(dāng)外加交流電場頻率足夠低時(shí),或外加電場為直流電場時(shí),式(2)簡化為:

當(dāng)θ=0°和θ=180°,即在細(xì)胞的兩個(gè)極點(diǎn)時(shí),外加電場誘導(dǎo)的跨膜電壓進(jìn)一步簡化為:

隨著外加電場強(qiáng)度的增大,細(xì)胞膜上誘導(dǎo)跨膜電位ΔVm也隨之增加.當(dāng)增加到一定程度,即ΔVm=ΔVcr時(shí),細(xì)胞膜將出現(xiàn)電穿孔現(xiàn)象.此時(shí)的誘導(dǎo)膜電位ΔVcr為臨界(閾)膜電位,此時(shí)外加的電場Ecr為臨界(閾)外加電場.于是,式(2)則寫為:

3.1.4 細(xì)胞膜的充電時(shí)間

在Schwan的電場中細(xì)胞跨膜電壓模型中,細(xì)胞基質(zhì)與胞外溶液被視為純導(dǎo)電的(電導(dǎo)率不為零,介電常數(shù)為零),而細(xì)胞膜視為有電損耗的介電導(dǎo)體(電導(dǎo)率和介電常數(shù)均不為零),其電學(xué)模型可由圖6a[26]表示,因此在外加電場中的細(xì)胞膜跨膜電位還可表示為:

τ為細(xì)胞膜電容器的充電時(shí)間,即在外加電場誘導(dǎo)中,細(xì)胞跨膜電位從零增至穩(wěn)態(tài)的延遲時(shí)間:

圖6 細(xì)胞膜跨膜電壓的延遲效應(yīng)

3.1.5 細(xì)胞膜的電導(dǎo)率

為了分析一個(gè)組織或器官對電刺激的反應(yīng),我們需要知道組織或者器官的電導(dǎo)率.當(dāng)電壓加在導(dǎo)體兩端時(shí),導(dǎo)體內(nèi)的自由電荷會(huì)發(fā)生移動(dòng),從而產(chǎn)生電流.電導(dǎo)率的定義為電流強(qiáng)度和電場強(qiáng)度的比值,即:

其中,σ的單位是S/m.對電流的傳導(dǎo)能力也可以用電阻率代表,電阻率代表一個(gè)材料對電流流動(dòng)的阻力,是電導(dǎo)率的倒數(shù),單位是Ω[27].根據(jù)已有研究結(jié)論,細(xì)胞被外加電場擊穿時(shí),細(xì)胞膜的電導(dǎo)率會(huì)迅速增加,并且外加電場的場強(qiáng)越高,細(xì)胞膜電導(dǎo)率的增加越高,見圖7[26].在外加高電壓脈沖停止后,細(xì)胞膜電導(dǎo)率會(huì)經(jīng)歷一個(gè)在小于1 ms的內(nèi)迅速降低后再緩慢降低的過程.對于多次脈沖的情況,細(xì)胞膜在經(jīng)過高電壓脈沖后具有記憶效應(yīng),其電導(dǎo)率會(huì)隨著脈沖次數(shù)增加逐漸增加.

圖7 大鼠肝臟細(xì)胞膜電導(dǎo)率隨脈沖時(shí)間的變化曲線

3.2 有限元方法

有限元方法利用數(shù)學(xué)近似方法對真實(shí)系統(tǒng)進(jìn)行模擬,即利用較簡單的問題代替復(fù)雜問題后再求解,是一種常用的有效分析和解釋生物系統(tǒng)內(nèi)物理場分布的數(shù)值方法[28].其方法核心為將不規(guī)則的復(fù)雜幾何形狀的求解域分解成許多簡單幾何形狀的子域(有限元子域),對每個(gè)子域假設(shè)一個(gè)近似函數(shù)來表示單元內(nèi)位移的分布規(guī)律,再利用變分原理,建立節(jié)點(diǎn)力與位移之間的關(guān)系,通過求解以節(jié)點(diǎn)位移為未知量的一組代數(shù)方程,得到節(jié)點(diǎn)的位移分量.有限元法可分為前處理、數(shù)值計(jì)算和后處理3個(gè)步驟,前處理是建立有限元模型和整體方程組,其具體過程為確定控制方程,進(jìn)行網(wǎng)格劃分,確定單元內(nèi)場變量和邊界條件處理;數(shù)值計(jì)算是求解整體方程組,得到各節(jié)點(diǎn)的場變量值;后處理則是采集處理分析結(jié)果,得到我們所關(guān)心的物理場分布[28],見圖8.

圖8 有限元方法一般過程

目前已有多種有限元分析軟件如NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等可對不同外加脈沖電場方案下生物組織內(nèi)的物理場進(jìn)行仿真模擬[6,19,29].

3.3 外加脈沖電場在腫瘤組織內(nèi)部形成物理場的數(shù)值模擬

Comsol Multiphysics是以有限元法為基礎(chǔ),通過求解偏微分方程(單場)或偏微分方程組(多場)來實(shí)現(xiàn)真實(shí)物理現(xiàn)象的精確的數(shù)值仿真模擬分析軟件.此軟件具有大量預(yù)定義的物理應(yīng)用模式,范圍涵蓋流體流動(dòng)、熱傳導(dǎo)、結(jié)構(gòu)力學(xué)、電磁分析等多種物理場,可高效準(zhǔn)確的建立模型.以數(shù)值模擬組織內(nèi)電場分布為例,應(yīng)用Comsol Multiphysics軟件進(jìn)行求解,根據(jù)模型建立窗口中的模型建立樹,由上至下依次進(jìn)行全局定義(Global Definitions)→幾何模型(Geometry)→材料選擇(Materials)→靜電場數(shù)學(xué)模型(Electrostatics)→網(wǎng)格化(Mesh)→計(jì)算(Study)→后處理(Results)的設(shè)定,得到脈沖電場作用下組織內(nèi)的電勢分布,并根據(jù)電勢分布結(jié)果,經(jīng)后處理得出組織內(nèi)的電場強(qiáng)度、電流、熱量等物理場的分布.

3.3.1 幾何模型

腫瘤組織電穿孔裝置的示意圖,見圖9,其中,9a為利用針式單電極與電極板形成電場,9b為將置于皮膚的電極板置換為另一針式電極形成電極對電場,也可增加針式電極對的數(shù)量,構(gòu)成多電極對電場.

圖9 腫瘤組織電穿孔裝置示意圖

在確定所研究的物理場后,對物理場進(jìn)行仿真模擬的第一步通常為幾何模型的建立.幾何模型為實(shí)際裝置的簡化,以正方體表示腫瘤,以圓柱體表示針式電極,以3對針式電極(6電極)為例,在Comsol Multiphysics軟件模型建立樹的Geometry節(jié)點(diǎn)下建立不可逆電穿孔治療腫瘤的幾何模型,見圖10,其中a為二維幾何模型,b為三維幾何模型.

3.3.2 材料選擇

幾何模型建立后,在模型建立樹的Materials節(jié)點(diǎn)下進(jìn)行材料選擇,見圖11.對于不可逆電穿孔治療腫瘤的模型,通常至少應(yīng)包含兩種材料:電極材料和腫瘤組織材料.Comsol Multiphysics軟件自帶有材料庫,可從中選擇所需材料,所選材料的參數(shù),如相對介電常數(shù)、熱傳導(dǎo)率等也可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整.

3.3.3 數(shù)學(xué)模型

數(shù)學(xué)模型的建立包括確定控制方程和定解條件,見圖12.

圖10 3對針式電極的幾何模型

圖11 材料選擇

圖12 控制方程和定解條件

脈沖電場下組織內(nèi)部的電場分布控制方程滿足Laplace方程:

其中,σ為組織的電導(dǎo)率;φ為組織的電位.

設(shè)電極針中呈正極性的電極針的電位為:

其中,U0為所施加的脈沖電壓.

電極中呈負(fù)極性的電極針的電位為:

即負(fù)極性電極接地.

未與電極接觸的腫瘤組織外部邊界條件為電絕緣:

腫瘤組織及正常組織的電位初始值均為:

對控制方程和定解條件進(jìn)行分析確定后,見圖13,在Electrostatics節(jié)點(diǎn)下,對控制方程和定解條件進(jìn)行設(shè)定.

圖13 Electrostatics節(jié)點(diǎn)下數(shù)學(xué)模型的建立

3.3.4 網(wǎng)格化

數(shù)學(xué)模型建立完成后,在Mesh節(jié)點(diǎn)下模型進(jìn)行網(wǎng)格化,網(wǎng)格化結(jié)果,見圖14.

3.3.5 計(jì)算

模型網(wǎng)格化后,在Study節(jié)點(diǎn)下,點(diǎn)擊compute進(jìn)行運(yùn)算,得到腫瘤組織內(nèi)電勢分布結(jié)果,見圖15.

圖14 網(wǎng)格化結(jié)果

圖15 電勢分布

3.3.6 后處理

計(jì)算步驟給出了初步的計(jì)算結(jié)果:電勢分布.在電勢分布結(jié)果的基礎(chǔ)上,可在后處理階段得到與電勢分布相關(guān)的其他物理場分布結(jié)果.在Results節(jié)點(diǎn)下,依次進(jìn)入Electric potential→Volume1→Settings→Expression→Replace expression→Electrostatic→Electric→Electric field→Electric field norm,得到電場分布結(jié)果,見圖16.

在Results節(jié)點(diǎn)下,還可選擇物理場分布圖的不同表示形式,如可通過Results→Electric→Potential→Arrow Volume得到以箭頭線表示的電場線分布圖,見圖17.

使用同樣方法,可對不同電極個(gè)數(shù),不同電極排布形式的電場分布進(jìn)行仿真模擬,見圖18.

圖16 電場強(qiáng)度分布

圖17 電場線分布

3.3.7 其他物理場分布的數(shù)值模擬

除場強(qiáng)分布外,利用有限元方法,基于其他物理場數(shù)學(xué)模型,還可對脈沖電場中腫瘤組織的其他物理場分布,如電流,熱量分布,進(jìn)行數(shù)值模擬.文獻(xiàn)報(bào)道中常用的生物組織電學(xué)特性的數(shù)學(xué)模型,見表1.

利用Comsol Multiphysics進(jìn)行仿真模擬時(shí),選擇相對應(yīng)的物理場,見圖19,圖19a所示為進(jìn)入電流物理場節(jié)點(diǎn),圖19b所示為進(jìn)入熱量分布物理場節(jié)點(diǎn).再根據(jù)圖8過程,即可計(jì)算得到相應(yīng)物理場的分布.

4 結(jié)論

不可逆電穿孔這一技術(shù)治療惡性腫瘤因其突出的優(yōu)勢成為近年來的研究熱點(diǎn).其核心優(yōu)勢包括:① 治療時(shí)間短,治療區(qū)域的重要組織得以保留(如血管和神經(jīng));② 不受熱沉效應(yīng)的影響(熱沉效應(yīng)會(huì)使血管周圍的腫瘤組織消融不徹底,容易復(fù)發(fā));③ 消融徹底,消融邊界清晰,細(xì)胞死亡因細(xì)胞凋亡而非蛋白質(zhì)變性壞死;④ 可作用于手術(shù)不易達(dá)到的部位或熱冷消融不能達(dá)到的部位.不可逆電穿孔治療惡性腫瘤技術(shù)的關(guān)鍵在于治療方案的設(shè)計(jì),即針對腫瘤的類型、部位、尺寸,準(zhǔn)確的設(shè)置外加脈沖電場的各項(xiàng)參數(shù),包括電場強(qiáng)度、脈沖寬度、脈沖頻率、脈沖數(shù)目、電極數(shù)目、電極在腫瘤中的三維布局等,達(dá)到完全殺死腫瘤細(xì)胞的目的.一系列研究結(jié)果證明,數(shù)值模擬是優(yōu)化不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的各種影響參數(shù)的一個(gè)強(qiáng)有力的工具,也是設(shè)計(jì)治療方案的基礎(chǔ)[30-33].利用有限元分析軟件對極復(fù)雜生物系統(tǒng)進(jìn)行準(zhǔn)確的數(shù)值模擬,進(jìn)而優(yōu)化脈沖電場參數(shù),準(zhǔn)確設(shè)計(jì)治療方案,使在臨床上使用不可逆電穿孔技術(shù)治療惡性腫瘤成為可能.

圖19 在Comsol Multiphysics進(jìn)行其他物理場的仿真模擬

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本文編輯 王婷

Numerical Simulation Irreversible Electroporation Based Tumor Treatment

CHEN Xue, LV Yi, REN Fenggang, WU Rongqian
Shaanxi Provincial Center for Regenerative Medicine and Surgical Engineering, The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an Shaanxi 710061, China

The application of appropriate pulsed electric field to cells causes irreversible structure changes in cell membrane and eventually leads cell death. This phenomenon, known as irreversible electroporation (IRE) is emerging as a powerful tool for non-thermal tumor ablation therapy. Determination of the appropriate parameters to induce maximal damage to the tumor while sparing surrounding healthy tissue is vital for the success of irreversible electroporation-based cancer treatment. The purpose of this study herein is to summarize the general numerical simulation strategy of the irreversible electroporation cancer therapy. We first reviewed the numerical simulation studies on the irreversible electroporation cancer therapy in the past decade, then summarized the mechanisms of cell death during IRE and the design proposal of irreversible electroporation cancer therapy and finally illustrated the numerical simulation method of irreversible electroporation cancer therapy by Comsol Multiphysics examples.

irreversible electroporation; pulsed electric fields; oncotherapy; numerical simulation; finite element analysis

R81;R730.5

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.10.030

1674-1633(2017)10-0110-08

2017-06-05

2017-08-14

教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃(No.IRT16R57);國家自然科學(xué)基金國家重大科研儀器研制項(xiàng)目(81727802).

吳榮謙,教授,主要研究方向?yàn)閷?shí)驗(yàn)外科、醫(yī)工交叉.

通訊作者郵箱:rwu001@mail.xjtu.edu.cn