瞿禮萍　張曉群　熊晏　王一濤　鄒文俊

[摘要]歐盟在全球植物藥市場的地位舉足輕重，開展歐盟注冊對中藥國際化具有重要意義?；厮輫鴥?nèi)對中藥歐盟注冊法規(guī)的研究已有10余年，仍存部分認(rèn)識偏差和研究不足。該文旨在系統(tǒng)分析國內(nèi)歐盟草藥藥品法規(guī)的研究現(xiàn)狀，并針對其中研究認(rèn)識不足的主要方面，即，歐盟傳統(tǒng)草藥藥品集中與分權(quán)的監(jiān)管體系、傳統(tǒng)草藥的上市審批類別、歐盟草藥專論和草藥目錄等，對2004/24/EC法令的疑難問題進(jìn)行進(jìn)一步解析，以期為中藥歐盟注冊提供參考。

[關(guān)鍵詞]2004/24/EC法令； 上市審批程序； 草藥專論和目錄； 中藥歐盟注冊

[Abstract]Registration of Chinese patent medicine in European Union （EU） is of great significance to the internationalization of traditional Chinese medicine as EU market acts as an important position in the global botanical market In retrospect， the domestic studies on EU regulations of traditional herbal medicinal products have been conducted for more than 10 years， but there is still some cognitive bias and lack of research In this paper， a review of the relevant research progress and the main misunderstanding problems about Directive 2004/24/EC， like the centralized and decentralized supervision system of traditional herbal medicinal products in the EU， marketing authorization procedures for traditional herbal medicinal products， Community Herbal Monograph and List Entries， would be systematically analyzed， so as to provide reference for the registration of Chinese patent medicine in EU.

[Key words]Directive 2004/24/EC； marketing authorization procedures； Community Herbal Monograph and List Entries； EU registration for traditional Chinese medicine

我國自“九五”已經(jīng)確立歐盟注冊是中藥國際化的重要方向，然而歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法令（2004/24/EC法令）頒布實(shí)施至今已有12年時(shí)間，僅有地奧心血康膠囊和天士力丹參膠囊2個(gè)中成藥獲得歐盟成員國的注冊批準(zhǔn)?；厮輫鴥?nèi)對歐盟傳統(tǒng)草藥藥品相關(guān)法規(guī)的研究已有10余年，但是，由于歐盟法規(guī)自身完善進(jìn)程等客觀和其他主觀原因，國內(nèi)對歐盟傳統(tǒng)草藥法規(guī)尚存在部分認(rèn)識偏差和研究不足。本文旨在系統(tǒng)分析國內(nèi)對歐盟傳統(tǒng)草藥藥品相關(guān)法規(guī)的研究現(xiàn)狀，并針對其中的認(rèn)識不足和研究薄弱環(huán)節(jié)，進(jìn)一步解析2004/24/EC法令的疑難問題，以期為中藥歐盟注冊提供參考。

1國內(nèi)歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)研究現(xiàn)狀分析

隨著2004/24/EC這部轟動(dòng)全球的傳統(tǒng)草藥藥品法令的頒布實(shí)施，蘇鋼強(qiáng)等[1]率先編撰《歐盟草藥藥品注冊指南》，對歐盟草藥藥品相關(guān)法令、審批程序與申請類別及注冊申報(bào)資料要求等問題進(jìn)行了系統(tǒng)介紹。同時(shí)，國內(nèi)也掀起了對中藥歐盟注冊法規(guī)的研究熱潮。對中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）進(jìn)行初步檢索統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，截至2017年3月，國內(nèi)學(xué)者先后發(fā)表歐盟傳統(tǒng)草藥法規(guī)相關(guān)研究論文約40余篇。

從具體內(nèi)容看，現(xiàn)有研究文獻(xiàn)可大致分為5類，見圖1，一是2004/24/EC法令翻譯及與傳統(tǒng)草藥藥品注冊相關(guān)條款的介紹；二是對產(chǎn)品注冊的質(zhì)量技術(shù)要求介紹；三是對產(chǎn)品注冊的安全與有效性技術(shù)要求介紹；四是對中藥歐盟注冊或歐盟草藥注冊現(xiàn)狀及中藥注冊的障礙與應(yīng)對措施分析；五是歐盟草藥專論相關(guān)報(bào)道。其中，前3類主要為針對2004/24/EC法令對傳統(tǒng)草藥的規(guī)定及產(chǎn)品注冊相關(guān)技術(shù)要求（以質(zhì)量方面為主）的研究分析，在所有發(fā)表文獻(xiàn)的占比為50%，第4類占比40%；其余10%為草藥專論相關(guān)論述，均由筆者所在課題組發(fā)表。

從文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間看，國內(nèi)對歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)的相關(guān)研究，多集中在2004/24/EC法令頒布初期和法令規(guī)定的7年過渡期結(jié)束，即，2004年和2011年這2個(gè)時(shí)間點(diǎn)前后。其中，對歐盟傳統(tǒng)草藥藥品注冊規(guī)定和中藥注冊相關(guān)技術(shù)要求的研究多集中在2004/24/EC法令頒布初期（2004—2008年），主要涉及對歐盟傳統(tǒng)草藥概念、申報(bào)要求、相關(guān)技術(shù)指南等的闡述與分析；2009年以后，多為針對過渡期結(jié)束后中藥產(chǎn)品應(yīng)對歐盟新規(guī)策略的分析報(bào)道。

2歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)疑難問題解析

隨著歐盟法律的修訂更新以及草藥藥品領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展，歐盟草藥藥品的監(jiān)管法規(guī)一直處于不斷發(fā)展與完善之中，單就草藥藥品有關(guān)指南的數(shù)量，即從2008年的十余個(gè)增至目前的數(shù)十個(gè)。歐盟于2005—2006年發(fā)布的草藥藥品質(zhì)量、臨床安全性與有效性評價(jià)等重要技術(shù)指南也都于近幾年進(jìn)行了修訂。盡管國內(nèi)對歐盟法規(guī)的研究數(shù)量較多，但從上述研究現(xiàn)狀可見，國內(nèi)對歐盟草藥藥品注冊規(guī)定和技術(shù)要求的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間，多為2004/24/EC法令頒布初期，其研究分析大多系歐盟自身相關(guān)法規(guī)體系尚未完善的情況下開展，再加之其他多種因素，難免造成對法令中某些問題未能正確理解，亦存在研究薄弱環(huán)節(jié)，因而導(dǎo)致產(chǎn)生諸多疑難問題，主要涉及：對歐盟傳統(tǒng)草藥藥品集中與分權(quán)的監(jiān)管體系缺乏足夠的理解和認(rèn)識；對傳統(tǒng)草藥藥品的上市審批程序存在一定認(rèn)識偏差；對草藥專論和草藥目錄存在認(rèn)識不足。具體解析如下。endprint

21歐盟傳統(tǒng)草藥藥品集中與分權(quán)的監(jiān)管體系

與中國、美國、日本等國家不同，歐盟的藥品監(jiān)管具有集中與分權(quán)的獨(dú)特特點(diǎn)，其監(jiān)管部門包括歐盟層面的歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和成員國層面的各國藥品監(jiān)管當(dāng)局（National Competent Authorities，NCAs），其法規(guī)制定亦在歐盟和成員國2大層面均有所體現(xiàn)。目前國內(nèi)歐盟傳統(tǒng)草藥法規(guī)的研究，主要集中在對傳統(tǒng)草藥藥品在成員國注冊相關(guān)技術(shù)要求及中藥產(chǎn)品開展歐盟成員國注冊的策略制定方面，且尚未完全認(rèn)識到歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法令在歐盟層面的重要內(nèi)容。

根據(jù)“歐盟藥品管理法規(guī)集（EudraLex）”第二卷申請人須知中有關(guān)藥品上市審批程序的規(guī)定，歐盟藥品的審批程序包括集中程序（centralized procedure，CP）、分散程序（decentralized procedure，DCP）、互認(rèn)可程序（mutual recognition procedure，MRP）及成員國程序（national procedure，NP）4種。其中，CP是針對整個(gè)歐盟市場的上市審批程序，由EMA負(fù)責(zé)審評；DCP與MRP針對歐盟2個(gè)或以上成員國市場，而NP則針對單一國家市場，它們均由各成員國NCAs負(fù)責(zé)審評，這亦是歐盟藥品監(jiān)管集中與分權(quán)并存的重要體現(xiàn)。深入理解2004/24/EC法令的具體內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)，一方面，法令針對草藥特殊性對傳統(tǒng)草藥藥品的概念、申報(bào)資料和技術(shù)要求、標(biāo)簽與廣告等產(chǎn)品注冊的相關(guān)問題作出了具體規(guī)定。另一方面，法令亦明確指出傳統(tǒng)草藥藥品不能采用由EMA負(fù)責(zé)審評的CP程序，只能通過由NCAs負(fù)責(zé)的NP，DCP和MRP程序上市，與此同時(shí)，首次在EMA設(shè)立草藥藥品委員會（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC），專門負(fù)責(zé)歐盟草藥專論（Community Herbal Monographs，CHM）與草藥目錄（Community List Entries，CLE）的建立以及草藥其他問題相關(guān)指南文件的制定，以發(fā)揮其在歐盟層面促進(jìn)草藥藥品領(lǐng)域技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的作用?？梢钥闯?，2004/24/EC法令的核心內(nèi)容實(shí)質(zhì)亦可概括為成員國和歐盟層面2大部分。其中，傳統(tǒng)草藥藥品在NCAs注冊的相關(guān)規(guī)定是法令在成員國層面的內(nèi)容，CHM和CLE則為歐盟層面主要內(nèi)容，2個(gè)層面共同反映了歐盟在草藥藥品監(jiān)管領(lǐng)域的集中與分權(quán)并存的重要特點(diǎn)。雖然歐盟不允許傳統(tǒng)草藥藥品采用EMA負(fù)責(zé)的CP程序上市，但在某種程度上，CHM及CLE與CP程序非常類似，并對傳統(tǒng)草藥草藥在成員國NCAs的注冊具有重要作用。

22傳統(tǒng)草藥藥品的上市審批程序

歐盟藥品的上市審批途徑包括了集中程序（CP）、分散程序（DCP）、互認(rèn)可程序（MRP）及成員國程序（NP）4種。國內(nèi)某些學(xué)者在分析歐盟藥品上市程序時(shí)，將NP與MRP審批程序錯(cuò)誤理解為下屬于DCP的2種子類別[1]，認(rèn)為歐盟藥品審批程序只有CP，MRP和NP 3種。具體到傳統(tǒng)草藥藥品可采用的審批程序，認(rèn)為除了MRP和NP程序，還可以通過CP程序使產(chǎn)品在整個(gè)歐盟市場上市，亦未能認(rèn)識到傳統(tǒng)草藥采用互認(rèn)可上市程序必須建立相應(yīng)草藥專論[2]。實(shí)則不然，系統(tǒng)分析2004/24/EC法令具體內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)法令已指出傳統(tǒng)草藥藥品不能采用由EMA負(fù)責(zé)審評的CP程序，只能通過由成員國NCAs負(fù)責(zé)的NP，DCP和MRP上市。法令第16b條指出，傳統(tǒng)草藥藥品的上市申請必須提交至NCAs，而不是負(fù)責(zé)CP審評的EMA。同時(shí)，法令第16e（1）條進(jìn)一步規(guī)定的簡化注冊應(yīng)被拒絕的幾種情況，也包括了申請未提交至NCAs的情形。可見，傳統(tǒng)草藥藥品實(shí)際上并不能采用CP審批程序，而只能通過NP或DCP和MRP這3種審批程序上市。如果產(chǎn)品只希望在歐盟一個(gè)成員國上市，可直接采用NP程序；如果希望在多個(gè)成員國上市，則可采用DCP程序；同時(shí)，如果產(chǎn)品已在某一成員國上市，希望進(jìn)一步進(jìn)入其他歐盟成員國市場，則同樣可采用MRP程序。但必須說明的是，對于MRP和DCP審批程序，2004/24/EC法令第16d（1）條明確指出此2種程序只適用于已建立相應(yīng)CHM或CLE的傳統(tǒng)草藥藥品，未建立者只能采用NP，即成員國程序上市。

23草藥專論（CHM）與草藥目錄（CLE）

2004/24/EC法令是歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)的核心，HMPC針對草藥藥品相關(guān)技術(shù)要求發(fā)布的指南文件均圍繞法令所制定。鑒于上述22項(xiàng)的分析，2004/24/EC法令實(shí)質(zhì)上主要包含了傳統(tǒng)草藥藥品在成員國NCAs注冊相關(guān)規(guī)定和歐盟CHM及CLE這2大層面的核心內(nèi)容。根據(jù)本文對國內(nèi)歐盟草藥藥品法規(guī)研究現(xiàn)狀的分析，針對傳統(tǒng)草藥在成員國的注冊規(guī)定及相關(guān)技術(shù)要求已有較多報(bào)道，而CHM和CLE作為2004/24/EC法令在歐盟層面的重要內(nèi)容，卻少有關(guān)注，僅本課題組前期就CHM基本概念、評價(jià)情況、在歐盟草藥藥品注冊中的作用等問題進(jìn)行了相關(guān)論述[36]，國內(nèi)尚無CLE的相關(guān)報(bào)道。

231概念、作用及其關(guān)聯(lián)性草藥專論（CHM）是由HMPC根據(jù)2004/24/EC法令第16h（3）條，針對草藥及相關(guān)制品的所有安全性、有效性相關(guān)資料，進(jìn)行科學(xué)評價(jià)后制定的類指南性文件，其主體內(nèi)容結(jié)構(gòu)與產(chǎn)品特性摘要（summary of product characteristics，SPC）類似，包括藥品名稱、定性和定量組成（草藥拉丁學(xué)名、植物學(xué)名、草藥物質(zhì)、草藥提取物類型等）、制劑形式、臨床特點(diǎn)（適應(yīng)癥、劑量、使用方法、禁忌癥、特別警告、藥物相互作用、懷孕或哺育期用藥、對駕駛和操作機(jī)器的影響、不良反應(yīng)、超劑量使用等）、藥理學(xué)特點(diǎn)（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、臨床前安全性數(shù)據(jù)等）、藥學(xué)特點(diǎn)、專論撰寫/修訂時(shí)間等七方面內(nèi)容[7]。HPMC對CHM的評價(jià)依據(jù)包括了2001/83/EC和2004/24/EC法令分別對固有應(yīng)用（wellestablished medicinal use，WEU）和傳統(tǒng)應(yīng)用（traditional medicinal use，TU）草藥的規(guī)定，因而CHM也包括固有應(yīng)用和傳統(tǒng)應(yīng)用兩種類別。根據(jù)法令規(guī)定，CHM建立后，歐盟各成員國在審評相應(yīng)產(chǎn)品的上市申請時(shí)，應(yīng)充分考慮其內(nèi)容；當(dāng)新的CHM建立后，已上市產(chǎn)品的上市許可持有人應(yīng)考慮根據(jù)CHM內(nèi)容與結(jié)論對產(chǎn)品注冊申請資料進(jìn)行修改。雖然CHM并無強(qiáng)制法律效力，但法令對CHM賦予的意義與作用，亦體現(xiàn)了CHM代表歐盟層面對草藥安全與有效性科學(xué)評價(jià)結(jié)論的地位，CHM為歐盟成員國的草藥藥品上市審評奠定了重要基礎(chǔ)，并對實(shí)現(xiàn)歐盟草藥藥品的技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一發(fā)揮著重要作用。endprint

草藥目錄（CLE）則為2004/24/EC法令第16f（1）條首次提出，其主要內(nèi)容包括草藥名稱、適應(yīng)癥、特定提取物類型和劑量、給藥途徑以及其他任何與草藥安全使用有關(guān)的必要資料，在呈現(xiàn)形式上細(xì)分為13個(gè)方面，但從內(nèi)容上與CHM類似，均反映了HMPC對草藥安全與有效性（或傳統(tǒng)應(yīng)用）的科學(xué)評價(jià)結(jié)論。建立CLE的草藥均同時(shí)建立相應(yīng)CHM。與CHM不同的是，CLE只針對傳統(tǒng)草藥，只有傳統(tǒng)應(yīng)用的類別。此外，CLE不由HMPC發(fā)布，而由職能級別更高的歐盟委員會發(fā)布，具有強(qiáng)制法律效力。CLE建立后，成員國必須依據(jù)CLE內(nèi)容審查相應(yīng)產(chǎn)品的注冊申請，且申請者不必再提供2004/24/EC法令第16c（1）（b），（c），（d）條中要求的藥品上市許可批準(zhǔn)相關(guān)資料、安全性綜述與報(bào)告、傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)等，審評部門也不得另行要求產(chǎn)品補(bǔ)充其他有關(guān)安全與有效性的資料或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)。CLE可被視為歐盟認(rèn)定傳統(tǒng)草藥的金標(biāo)準(zhǔn)，一旦草藥建立CLE，各成員國必須認(rèn)可其安全性與傳統(tǒng)應(yīng)用。

CHM與CLE的區(qū)別與關(guān)聯(lián)，見表1。

232草藥專論（CHM）對現(xiàn)階段傳統(tǒng)草藥藥品注冊更具現(xiàn)實(shí)意義草藥目錄（CLE）相較草藥專論（CHM）具有更強(qiáng)法律效力，其對相關(guān)資料和數(shù)據(jù)的要求也更高，尤其是要求草藥必須具有充分的遺傳毒性研究數(shù)據(jù)。然而，事實(shí)上絕大多數(shù)草藥均缺乏該項(xiàng)研究，難以滿足CLE要求。亦正因如此，HMPC 2005年著手評價(jià)草藥至今，僅建立了12個(gè)草藥的CLE，見表2，這個(gè)數(shù)量對于歐盟評價(jià)草藥的初衷，即，促進(jìn)草藥領(lǐng)域的技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一所能發(fā)揮的作用極其有限?；蛟S基于這個(gè)原因，歐盟在2014年進(jìn)一步對CHM的重要性做出了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，指出“雖然歐盟并不從法律上強(qiáng)制要求成員國遵照CHM內(nèi)容對相應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行上市批準(zhǔn)，但考慮到CHM在歐盟草藥技術(shù)協(xié)調(diào)及促進(jìn)草藥藥品上市方面的重要作用，成員國做出任何不遵循CHM決定的情況均須給出充分合理的解釋”[8]。與僅有12個(gè)草藥CLE相對應(yīng)的是，HMPC目前已建立并發(fā)布142個(gè)傳統(tǒng)草藥CHM。Wieland Peschel[9]對截至2012年12月31日CHM在歐盟各成員國獲批單方傳統(tǒng)草藥藥品注冊申請中應(yīng)用情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，超過50%的注冊申請應(yīng)用了CHM，其中，不僅涉及申請者提出注冊申請時(shí)

采用CHM作為申報(bào)資料，而且在相當(dāng)數(shù)量的申請中，成員國藥品主管部門在審評注冊申請時(shí)亦參考了CHM的內(nèi)容和結(jié)論。

因而，盡管CLE是歐盟傳統(tǒng)草藥的金標(biāo)準(zhǔn)，考慮到歐盟建立CLE的草藥數(shù)量十分有限，而CHM具有相似的評價(jià)方式、結(jié)構(gòu)內(nèi)容，并與CLE共同作為促進(jìn)歐盟草藥藥品技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的重要官方文件，筆者認(rèn)為CHM在目前傳統(tǒng)草藥評價(jià)與注冊審批的實(shí)際中發(fā)揮著更為重要的作用，更具有現(xiàn)實(shí)意義。

3結(jié)語

歐盟是全球最重要的植物藥市場之一，開展中藥歐盟注冊對中藥國際化意義重大。盡管國內(nèi)業(yè)界對中藥歐盟注冊法規(guī)研究尤為關(guān)注，但由于歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)體系自身完善進(jìn)程等客觀和其他主觀因素，國內(nèi)對此仍存部分認(rèn)識偏差和研究不足，業(yè)內(nèi)一度將歐盟草藥專論概念與藥典專論混淆。本文在系統(tǒng)分析國內(nèi)歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)研究現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)歐盟傳統(tǒng)草藥藥品集中與分權(quán)的監(jiān)管體系、傳統(tǒng)草藥允許采用的上市審批類別、草藥專論（CHM）和草藥目錄（CLE）等問題，是國內(nèi)存在的主要認(rèn)識不足和研究薄弱環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)草藥藥品只能采用由成員國NCAs負(fù)責(zé)審評的NP，DCP和MRP這3種程序，而并不能通過由EMA負(fù)責(zé)審評的CP程序上市；CHM和CLE的評價(jià)建立程序與CP程序類似，代表著歐盟層面的科學(xué)評價(jià)結(jié)論，與傳統(tǒng)草藥藥品在NCAs的注冊規(guī)定，二者共同體現(xiàn)了歐盟藥品監(jiān)管集中與分權(quán)特點(diǎn)，并構(gòu)成了2004/24/EC法令在歐盟與成員國2大層面的核心內(nèi)容。

綜合來看，國內(nèi)對歐盟草藥藥品法規(guī)的研究認(rèn)識不足實(shí)質(zhì)上主要集中在2004/24/EC法令在歐盟層面的內(nèi)容，即草藥專論（CHM）和草藥目錄（CLE）。其中，CLE是歐盟傳統(tǒng)草藥藥品對安全與有效性審評的金標(biāo)準(zhǔn)，CHM是草藥藥品NP程序申請和審評中的關(guān)鍵參考資料，是采用DCP和MRP程序注冊的必須前提條件。二者均代表歐盟層面對草藥的科學(xué)評價(jià)結(jié)論，為成員國NCAs對草藥藥品安全與有效性的具體審評提供了評價(jià)的統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)與基礎(chǔ)，并在草藥藥品的上市注冊過程中發(fā)揮著重要推動(dòng)作用。雖然CLE法定效力更強(qiáng)，與CHM均作為法令在歐盟層面核心內(nèi)容的重中之重，考慮目前CHM對傳統(tǒng)草藥評價(jià)與產(chǎn)品注冊審批更具現(xiàn)實(shí)意義，在中藥歐盟藥品注冊研究過程中應(yīng)當(dāng)予以充分重視。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]endprint