畢 瑩，劉新林，劉小偉，劉軍翔，高博文，周 欣,3，趙季紅

曲美他嗪對急性前壁心肌梗死心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

畢 瑩1，劉新林1，劉小偉1，劉軍翔1，高博文2，周 欣1,3，趙季紅1

目的觀察急性前壁心肌梗死患者應(yīng)用曲美他嗪(trimetazidine, TMZ)對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary interventions, PCI)后心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion, I/R)的保護(hù)作用。方法266例初發(fā)ST段抬高型急性前壁心肌梗死患者隨機分為曲美他嗪組(132例)和對照組(134例)。曲美他嗪組于確診急性心肌梗死后即刻給予負(fù)荷劑量曲美他嗪(60 mg)，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用曲美他嗪(20 mg,3/d)3個月。記錄兩組患者PCI術(shù)中TIMI血流分級和TIMI心肌組織灌注分級(TIMI myocardial perfusiongrade, TMPG)。術(shù)后24 h分別測定兩組患者血清肌鈣蛋白I(cTNI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。在PCI術(shù)前及術(shù)后1、3個月分別超聲心動圖測量左室射血分?jǐn)?shù)。結(jié)果與對照組相比，曲美他嗪組PCI術(shù)中血流達(dá)到TIMI-3級和TMPG-3級例數(shù)較多，術(shù)后24 h心肌酶TNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001]、CKMB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04)U/L，P=0.001]較顯著降低。PCI術(shù)后3個月，曲美他嗪組患者左室射血分?jǐn)?shù)明顯優(yōu)于對照組[(54.81±3.27)%比(52.26±2.55)%，P=0.001]。結(jié)論急性前壁心肌梗死患者早期應(yīng)用曲美他嗪能降低PCI術(shù)中心肌缺血再灌注損傷，長期應(yīng)用曲美他嗪能夠改善遠(yuǎn)期心臟功能。

曲美他嗪；急性前壁心肌梗死；再灌注治療；缺血再灌注損傷

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是全球范圍內(nèi)主要致死原因之一，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary interventions, PCI)能夠有效挽救缺血心肌，已成為目前急性心肌梗死首選的再灌注治療方法，但是缺血再灌注(ischemia reperfusion, I/R)損傷的出現(xiàn)會導(dǎo)致梗死面積擴大、心功能惡化、心肌梗死后并發(fā)癥增加，明顯削弱了心肌獲益。因此，如何減少缺血再灌注損傷、改善梗死后的心臟功能成為目前研究的主要方向?？剐慕g痛藥物曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)為哌嗪類衍生物，目前主要用于穩(wěn)定型冠心病患者，具有改善心肌能量代謝、清除氧自由基、減輕Ca2+超載、抑制中性粒細(xì)胞聚集等作用。本研究旨在探索急性心肌梗死患者應(yīng)用曲美他嗪藥物對PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2013-12至2015-12武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心初發(fā)ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的患者，共266例，入選標(biāo)準(zhǔn)：典型臨床表現(xiàn)、心電圖動態(tài)演變及心肌酶異常，發(fā)病時間小于6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：主動脈夾層及主動脈瘤、急性肺栓塞、心包炎、心肌炎、急慢性感染、血液系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤及自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝、腎、腦、肺等功能障礙，同時除外PCI術(shù)未開通罪犯血管的患者。共入選266例，按隨機數(shù)字法分為2組，曲美他嗪組132例和對照組134例。

1.2 主要儀器與試劑 西門子ADVIA2400生化分析儀，美國強生Vitros5600全自動生化免疫分析儀，尿素氮測定試劑盒(脲酶法，精密度0.1 mmol/L)，肌酐測定試劑盒(酶法，精密度0.9 μmol/L)，肌酸激酶同工酶MB測定試劑包(化學(xué)發(fā)光法，精密度0.506 U/L)，血清肌鈣蛋白I檢測試劑包(英國Ortho Clinical Diagnostics臨床診斷公司，精密度0.01 ng/ml)，飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀。

1.3 方法 所有患者接受常規(guī)抗血小板、抗凝、他汀類、硝酸酯類、ACEI/ARB類、β受體阻斷藥等治療。曲美他嗪組于確診急性心肌梗死后即刻給予負(fù)荷劑量曲美他嗪(施維雅制藥有限公司，60 mg)，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用曲美他嗪(20 mg，3/d)1個月。經(jīng)3名高年資介入醫(yī)師獨立評估兩組患者術(shù)中TIMI血流分級和TIMI心肌組織灌注分級(TMPG)[1]。分別于PCI術(shù)前及術(shù)后24 h測定血清肌鈣蛋白(cTNI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；術(shù)前及術(shù)后1個月、3個月行心臟超聲檢查，測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。各項指標(biāo)測定均由本院固定專業(yè)技術(shù)人員完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 曲美他嗪組和對照組患者性別、年齡、高血壓史、糖尿病史等一般情況比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 初發(fā)ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組一般資料比較

2.2 PCI術(shù)中冠脈血流情況比較 術(shù)中冠脈血流達(dá)到TIMI-3級的比例，曲美他嗪組(78.8%)略高于對照組(75.4%)；心肌組織灌注達(dá)到TMPG-3級的比例，曲美他嗪組(80.3%)略高于對照組(76.1%)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 心肌酶學(xué)參數(shù)變化 術(shù)前兩組患者cTNI、CK-MB水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后24 h測定兩組患者cTNI和CK-MB水平，與對照組比較，曲美他嗪組能顯著降低患者cTNI(P<0.05，表3)。

表2 初發(fā)ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組術(shù)中冠脈血流比較

表3初發(fā)ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組心肌酶學(xué)參數(shù)比較

心肌酶學(xué)參數(shù)對照組(n=134)TMZ組(n=132)術(shù)前cTNI(ng/ml)2．05±0．462．14±0．54術(shù)后cTNI(ng/ml)17．04±1．7114．39±1．42①術(shù)前CK?MB(U/L)39．93±5．7140．40±6．34術(shù)后CK?MB(U/L)90．32±9．2682．55±8．04①

注：cTNI，心肌肌鈣蛋白；CK-MB，肌酸激酶同工酶；與對照組比較，①P<0.05

2.4 心功能變化 術(shù)前兩組左室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者術(shù)后心功能較術(shù)前均顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05)，與對照組相比，曲美他嗪組在PCI術(shù)后7 d有改善患者心功能的趨勢但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后1個月曲美他嗪組患者LVEF較對照組有明顯改善(P<0.05，表4)。

表4 初發(fā)ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組PCI前后左室射血分?jǐn)?shù)比較 (%；

注：與治療前比較, ①P<0.05；與對照組比較, ②P<0.05

3 討 論

急性心肌梗死是目前冠心病主要死亡原因，臨床上主要是通過急診PCI治療的方法來盡快開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)缺血心肌血流供應(yīng)，改善患者近期與遠(yuǎn)期預(yù)后。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死進(jìn)行再灌注治療患者轉(zhuǎn)歸差異較大，一方面有可能與PCI操作較易引起局部血管內(nèi)膜損傷及隨后的一系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌損傷相關(guān)，另一方面與開通血管過程中出現(xiàn)心肌組織水平灌注缺乏及缺血再灌注損傷相關(guān)[2]。I/R損傷是指一定時間缺血的組織細(xì)胞在恢復(fù)血流后，不僅功能未得到恢復(fù)，反而使心肌損傷加重的現(xiàn)象，包括出現(xiàn)心律失常、心肌頓抑、梗死面積擴大、微血管損傷以及不可逆的細(xì)胞損傷等[3]。

缺血再灌注損傷的出現(xiàn)降低了再灌注療法的心肌獲益。目前缺血再灌注的發(fā)生機制尚未完全闡明，多項研究結(jié)果顯示，很多機制都在這一病理過程中發(fā)揮了作用，如心肌代謝障礙、氧自由基產(chǎn)生過多、中性粒細(xì)胞聚積、內(nèi)皮功能受損、鈣離子超載、細(xì)胞凋亡、免疫系統(tǒng)反應(yīng)等[4]。同時再灌注過程中無復(fù)流(no-reflow, NR)的發(fā)生也是造成心肌損傷的原因之一。目前無復(fù)流的發(fā)生機制尚無明確定論，多種學(xué)說聚焦于嚴(yán)重的微循環(huán)功能失調(diào)層面，如循環(huán)末端血栓形成、毛細(xì)血管內(nèi)紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞阻塞、內(nèi)皮損傷、間質(zhì)水腫等方面[5,6]。有研究表明，無復(fù)流是PCI術(shù)后死亡的獨立預(yù)測因子，且與PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[7]。因此若能在PCI術(shù)前予以一定的藥物干預(yù)，改善心肌組織水平的灌注，減少缺血再灌注損傷，能保護(hù)心肌細(xì)胞，有效改善心功能及患者的預(yù)后。

Bonello等[8]研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)前口服60 mg曲美他嗪較對照組能顯著降低各個測量時段的心肌酶水平，減少PCI相關(guān)的心肌損傷。曲美他嗪能夠減輕心肌損傷的主要作用機制是保護(hù)細(xì)胞在缺血缺氧情況下的能量代謝，通過選擇性抑制線粒體長鏈3-酮酯酰CoA硫解酶，抑制脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，從而使消耗相同氧分子產(chǎn)生更多的能量，對缺血缺氧狀態(tài)下心肌細(xì)胞具有一定程度的保護(hù)作用；同時心肌組織對脂肪酸利用率降低，使H+和乳酸堆積造成的細(xì)胞內(nèi)酸中毒減少[9]，Na+-H+交換減弱，Na+內(nèi)流減少，進(jìn)而降低鈣離子超載，Ca2+引起的線粒體腫脹減輕，保護(hù)線粒體正常的結(jié)構(gòu)及其氧化磷酸化功能，可直接提高組織細(xì)胞對缺氧損傷的耐受性；此外，曲美他嗪還可減輕氧毒性，預(yù)防氧自由基對細(xì)胞膜的損害作用[10]；另外，它還抑制中性粒細(xì)胞聚集，減輕心肌細(xì)胞中性粒細(xì)胞的浸潤，減輕炎癥反應(yīng)，對心肌缺血產(chǎn)生有利影響。曲美他嗪在急性冠脈綜合征患者的大規(guī)模硬終點(病死率)研究中沒有看到明顯獲益[11]，但隨著研究深入，曲美他嗪在急性冠脈綜合征患者中的報道不斷增加。Di Pasquale等[12]研究發(fā)現(xiàn)，急性前壁心肌梗死患者溶栓前給予曲美他嗪，可減少再灌注損傷和心肌梗死面積，還可改善心肌梗死后的心臟重塑，對心肌梗死的治療有積極意義。2007 年ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征(ACS)指南將曲美他嗪列為非ST段抬高型急性心肌梗死治療新藥。

曲美他嗪口服給藥吸收迅速，1 h血藥濃度可達(dá)峰濃度的50%。本實驗中確診急性心肌梗死后即刻給予口服負(fù)荷劑量曲美他嗪，對比觀察曲美他嗪在ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死患者行急診PCI治療后的臨床療效。結(jié)果顯示：早期應(yīng)用曲美他嗪可以降低患者在PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率，但是與對照組相比，并無統(tǒng)計學(xué)差異，其原因可能源于病例偏少，在未來研究中，筆者將繼續(xù)擴大臨床樣本量，進(jìn)一步觀察曲美他嗪對改善術(shù)中心肌組織灌注的影響。術(shù)后24 h測定兩組患者cTNI和CK-MB水平，與對照組比較，曲美他嗪組能顯著降低患者cTNI和CK-MB水平。術(shù)后觀察3個月時曲美他嗪組患者的心功能明顯優(yōu)于對照組?？梢姡毙郧氨谛募」Ｋ阑颊咴缙趹?yīng)用曲美他嗪，可減輕心肌缺血再灌注損傷，長期應(yīng)用其能改善缺血心肌的能量代謝，改善左心室的收縮功能，同時曲美他嗪具有良好的耐受性和安全性，在急性心肌梗死的藥物治療方面是一種有益的輔助治療方法。

[1] 趙季紅,孫 婧,趙 鵬,等.經(jīng)微導(dǎo)管注射不同藥物對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象的療效研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2014,18(4):369-373.

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Protectiveeffectoftrimetazidineonmyocardialischemia-reperfusioninjuryinpatientswithacuteanteriormyocardialinfarction

BI Ying1, LIU Xinlin1, LIU Xiaowei1, LIU Junxiang1,GAO Bowen2, ZHOU Xin1,3,and ZHAO Jihong1.
1.Department of Cardiology, Affiliated Hospital, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；2.Student Second Troop, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force,Tianjin 300309, China；3.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury,Tianjin 300162, China

ObjectiveTo observe the protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury in patients with acute anterior myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention(PCI).Methods266 cases of newly diagnosed anterior acute ST segment elevation myocardial infarction were randomly divided into the trimetazidine group (132 cases) and the control group (134 cases). The treatment group

loading-dose trimetazidine of 60 mg before PCI and continued to take trimetazidine(20 mg tid) for three months after PCI. TIMI flow grade and TIMI myocardial perfusion grade(TMPG) of each group were recorded during PCI. The cardiac troponin Ic (cTNI) and creatine kinase-MB (CK-MB) levels of each group were measured 24 hours after operation. Left ventricular ejection fraction was also detected before PCI and at one month and three months after PCI by echocardiographic measurements.ResultsThere were more cases of TIMI-3 blood flow and TMPG-3 myocardial perfusion in the trimetazidine group than in the control group. After PCI, the levels of cTNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001] and CK-MB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04) U/L，P=0.001] in the trimetazidine group were significantly lower than those of the control group. Left ventricular ejection fraction of the trimetazidine group was also significantly higher than that of the control group[(54.81±3.27)%vs(52.26±2.55)%，P=0.001] at three months after PCI.ConclusionsEarly application of trimetazidine in patients with acute anterior myocardial infarction can reduce ischemia reperfusion (I/R) injury during PCI and long-term use of trimetazidine can improve heart function.

trimetazidine; acute anterior myocardial infarction; reperfusion therapy; ischemia-reperfusion injury

中國健康促進(jìn)基金會心臟康復(fù)與代謝治療藥物研究基金資助項目(2015)，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院種子基金重點項目(編號：FYZ201502)

畢 瑩,碩士,醫(yī)師。

1.300162 天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心；2.300309 天津，武警后勤學(xué)院學(xué)員二旅；3.300162，天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室

趙季紅，E-mail：zjhwj@126.com

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(2017-05-26收稿 2017-07-10修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)