呂永智 ， 雍 康

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 ， 重慶 萬州 404155)

呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞miRNA在哺乳動物肺炎發(fā)病機(jī)制中的作用

呂永智 ， 雍 康

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 ， 重慶 萬州 404155)

miRNA是一種內(nèi)生的、長度約18～25個核苷酸的小RNA，為小分子非編碼單鏈RNA,廣泛參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。miRNA并不直接編碼蛋白,能夠在轉(zhuǎn)錄水平與靶 mRNA的特定序列發(fā)生結(jié)合，通過降解靶mRNA 或抑制翻譯從而發(fā)揮調(diào)控作用。研究表明，miRNA參與調(diào)節(jié)各種生命活動，包括細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、激素的分泌、新陳代謝、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在肺炎的炎癥反應(yīng)中參與免疫應(yīng)答，對炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用。

1 上皮細(xì)胞miRNA在肺炎發(fā)病機(jī)制中的作用

雖然呼吸道上皮細(xì)胞并不是傳統(tǒng)意義上的免疫系統(tǒng)的組成部分，但因其位置的特殊性，對宿主防御呼吸道病原體發(fā)揮著不可低估的重要作用。miRNA參與上皮細(xì)胞調(diào)控的多個方面。為了維持正常的物理屏障，上皮細(xì)胞需要迅速取代任何死亡或壞死的細(xì)胞，避免病原體利用這種細(xì)胞損傷感染機(jī)體。研究表明，在呼吸道傷口愈合或機(jī)械拉伸過程中，大量miRNA的表達(dá)發(fā)生改變[3-4]。上皮細(xì)胞損傷后的更新依賴于轉(zhuǎn)錄因子c-Myc，多種miRNA參與這種調(diào)節(jié)過程，例如miR126、miR-34c、 miR-130a、miR-574、miR-193b、miR-19b、miR-125b、miR-17、miR-214、 和miR-34b[5]，這些miRNA與細(xì)胞增殖的必需成分發(fā)生作用，包括Polo樣激酶4、蛋白C和泛素特異性蛋白酶1等[6]。

上皮細(xì)胞的損傷修復(fù)與信號通路的激活有關(guān)，如p38 MAP激酶和肌球蛋白輕鏈激酶[7-8]。上皮細(xì)胞p38的激活能夠抑制miR-17-92，從而抑制肺發(fā)育的負(fù)調(diào)節(jié)因子[9]。上皮細(xì)胞感染肺炎克雷伯菌后，兩個關(guān)鍵的miRNA即miR-155和mir23a表達(dá)下調(diào)，這兩個miRNA通過高遷移率族核小體結(jié)合結(jié)構(gòu)域2和核因子1調(diào)節(jié)α5β1整合素的表達(dá)以及細(xì)胞表面肌動蛋白的聚合，并能夠并限制克雷伯菌的粘附[10]。

miRNA參與病原體的存活與機(jī)體免疫功能。呼吸道合胞病毒下調(diào)上皮細(xì)胞中miR-221的表達(dá)，減少上皮細(xì)胞凋亡，增加病毒復(fù)制[11]。甲型流感病毒下調(diào)miR-17-3P和miR-221促進(jìn)病毒復(fù)制[12]。甲型流感病毒感染時對mir-276的下調(diào)可以促進(jìn)上皮細(xì)胞凋亡和清除病毒；因此，必須存在一種平衡機(jī)制調(diào)節(jié)miRNA對上皮細(xì)胞凋亡的影響。甲型流感期間時，miR-136的上調(diào)可以促進(jìn)A549細(xì)胞模型中IFN-β產(chǎn)生[13]。在結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌性感染時，miR-21、miR-124和miR-93表達(dá)的改變可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子如IL-8的產(chǎn)生[6]。

2 巨噬細(xì)胞miRNA在肺炎發(fā)病機(jī)制中的作用

呼吸道巨噬細(xì)胞，無論是肺泡巨噬細(xì)胞和炎癥招募的單核細(xì)胞，在宿主防御呼吸道病原體中具有重要作用。巨噬細(xì)胞與病原體的結(jié)合不僅有助于吸附和殺傷，也有助于免疫記憶反應(yīng)，宿主細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)這些過程中所涉及的表面蛋白的表達(dá)。研究表明，miR-155可以通過影響MARCO受體的表達(dá)，從而干擾細(xì)菌病原體如銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的吞噬[14]。另一個清道夫受體CD163在豬繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)的入侵和病毒中具有重要作用，肺泡巨噬細(xì)胞通過上調(diào)miR-181抑制CD163，從而限制病毒復(fù)制[15]。病毒進(jìn)入細(xì)胞后， miR-125b可以通過負(fù)調(diào)控NF-κB途徑進(jìn)一步限制病毒的復(fù)制[16]。由此可見，miRNA可以通過限制表面結(jié)合和影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，限制病毒的復(fù)制行為，阻止病毒的感染。

當(dāng)呼吸系統(tǒng)受到病原體感染時，miRNA參與巨噬細(xì)胞的多種反應(yīng)調(diào)節(jié)。miRNA可以直接影響病原體的主要受體Toll樣受體(TLR)，miRNA-149通過與MyD88作用負(fù)調(diào)控TLR觸發(fā)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)[17]。miR-124能夠與TNF受體相關(guān)因子6(TRAF6)發(fā)生相互作用，從而影響TLRs，在肺泡巨噬細(xì)胞響應(yīng)分支桿菌感染時， miR-124可以負(fù)調(diào)控TLR[18]。其他miRNA也可以改變信號調(diào)節(jié)的表達(dá)，如miR-429與雙特異性蛋白磷酸酶1(DUSP1)，miR-302b與白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4(IRAK4)，miR-26b與磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)[19-21]。

巨噬細(xì)胞也可以激活相鄰免疫細(xì)胞的抗菌信號，例如有助于宿主對多種病原體的反應(yīng)的IL-23/IL-17[22]， 研究表明，miR146和 miR-155等可以通過與該通路發(fā)生作用發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[23]。由此可見，這些miRNA可以通過影響信號通路中的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對多種病原體的反應(yīng)。

表1 miRNA在巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)中的主要作用靶點(diǎn)[6]

3 小結(jié)與展望

哺乳動物肺炎的發(fā)生發(fā)展涉及到多種因素，與應(yīng)激、病原體感染、寒冷刺激等多種因素的相互作用有關(guān)，很多免疫細(xì)胞和炎癥因子參與其中，該病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制十分復(fù)雜。miRNA通過基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，在肺炎的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，是認(rèn)識肺炎發(fā)生發(fā)展的一個新視角。在未來的研究中，miRNA調(diào)控的具體分子機(jī)制，以及新miRNA的發(fā)現(xiàn)和功能解析，都可能成為研究熱點(diǎn)，為人類認(rèn)識肺炎、防治肺炎提供新的參考。

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0529-6005(2017)09-0071-02

2017-04-22.

重慶市教委新技術(shù)推廣項目(GZTG201610)

呂永智(1978-)，男，副教授，碩士,研究方向為病理與新藥作用機(jī)制,E-mail:freeally2005@126.com