彭顯，李繼遙,2，徐欣,2

1 四川大學(xué) 華西口腔醫(yī)院 口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室，四川 成都 610041

2 四川大學(xué) 華西口腔醫(yī)院 華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，四川 成都 610041

c-di-AMP調(diào)控細(xì)菌生物被膜的形成

彭顯1，李繼遙1,2，徐欣1,2

1 四川大學(xué) 華西口腔醫(yī)院 口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室，四川 成都 610041

2 四川大學(xué) 華西口腔醫(yī)院 華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，四川 成都 610041

細(xì)菌生物被膜是細(xì)菌持續(xù)性致病的重要機(jī)制。研究細(xì)菌生物被膜的形成和發(fā)展可為頑固性細(xì)菌感染防治提供新的思路與策略。環(huán)二腺苷酸c-di-AMP(Cyclic diadenosine monophosphate)是繼c-di-GMP之后在細(xì)菌中新發(fā)現(xiàn)的一種核苷酸第二信使分子。研究發(fā)現(xiàn)，c-di-AMP參與調(diào)節(jié)細(xì)菌多種生理功能，包括細(xì)菌生長代謝、生物被膜形成、細(xì)胞壁的合成以及細(xì)菌毒力因子等。本文綜述了c-di-AMP參與調(diào)控細(xì)菌生物被膜形成的不同方式及其分子機(jī)制。鑒于c-di-AMP在調(diào)控細(xì)菌生物被膜中的重要性，其可作為抗細(xì)菌生物被膜感染新藥研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

細(xì)菌，生物被膜，c-di-AMP，c-di-GMP

細(xì)菌生物被膜是細(xì)菌持續(xù)性致病的重要機(jī)制。細(xì)菌形成生物被膜可以增強(qiáng)其耐藥性，阻礙臨床抗菌治療以及引起宿主免疫反應(yīng)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，c-di-GMP在調(diào)控細(xì)菌生物被膜形成過程中具有重要作用[2]。在銅綠假單胞菌中增加細(xì)胞中c-di-GMP的含量可促進(jìn)生物被膜的形成[3]，在大腸桿菌中c-di-GMP調(diào)控生物被膜基質(zhì)中纖維素的合成[4]。上述研究結(jié)果提示核苷酸第二信使分子在細(xì)菌生物被膜形成中起到重要的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，一種與c-di-GMP相似的核苷酸第二信使分子——c-di-AMP也參與了細(xì)菌生物被膜形成的調(diào)控[5-9]。

Cyclic di-AMP (Cyclic diadenosine monophosphate，c-di-AMP)是最新發(fā)現(xiàn)的廣泛存在于細(xì)菌中的第二信使[10-12]。c-di-AMP的發(fā)現(xiàn)有很大的偶然性，研究者在研究一種DNA完整性掃描蛋白(DNA integrity scanning protein A，DisA)的結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)c-di-AMP存在于DisA的晶體中[13]。DisA可催化c-di-AMP的合成[14]，后來被命名為 DAC(Di-adenylyl cyclase)。c-di-AMP是由兩分子ATP或ADP經(jīng)二腺苷酸環(huán)化酶(Di-adenylate cyclase，DAC)催化形成，并可被c-di-AMP磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)分解為1分子的pApA或2分子的AMP。在枯草芽孢桿菌Bacillus subtilis、金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus、肺炎鏈球菌Streptococcus pneumoniae以及單核細(xì)胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes等常見致病菌中均發(fā)現(xiàn)了c-di-AMP的存在。近年來，c-di-AMP的相關(guān)研究日漸火熱，其調(diào)控細(xì)菌代謝的分子機(jī)制也逐漸明確。研究發(fā)現(xiàn)，c-di-AMP與枯草芽孢桿菌 DNA完整性[15]、金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁合成[16]、恥垢分枝桿菌的脂肪酸代謝[16]、肺炎鏈球菌的鉀離子攝取[17]、變異鏈球菌和枯草芽孢桿菌的生物被膜形成以及細(xì)菌致病毒力密切相關(guān)[7,18-20]。

1 細(xì)菌中的c-di-AMP

1.1 c-di-AMP的代謝

c-di-AMP在研究海棲熱袍菌DisA蛋白晶體結(jié)構(gòu)時被發(fā)現(xiàn)[16]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)2分子的ATP在 DAC催化下合成1分子的c-di-AMP[5,21]。最初，人們一直認(rèn)為 c-di-AMP只能由2分子ATP經(jīng)DAC催化合成。隨后，研究者們在研究結(jié)核分枝桿菌c-di-AMP合成酶時發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌的c-di-AMP合成酶也可利用ADP合成c-di-AMP[13,18]。目前發(fā)現(xiàn)的c-di-AMP合成酶有7種，除了最初發(fā)現(xiàn)的DisA外，還根據(jù)其蛋白結(jié)構(gòu)的不同將后來發(fā)現(xiàn)的c-di-AMP合成酶分別命名為DacA、DacB、DacC、DacD、DacE和DacF，它們具有不同的蛋白結(jié)構(gòu)，但都含有保守的RHR和GDA結(jié)構(gòu)域[22]。DacA是細(xì)菌中最為普遍存在的c-di-AMP合成酶。DacA除了含有具有RHR和GDA結(jié)構(gòu)域的保守結(jié)構(gòu)外，在其蛋白結(jié)構(gòu)的C端還有3個跨膜區(qū)域，可能與調(diào)控c-di-AMP的合成有關(guān)[23]。我們在對一種口腔致齲菌——變異鏈球菌的研究中發(fā)現(xiàn)其c-di-AMP合成酶屬于DacA類[7]。

c-di-AMP在細(xì)菌胞內(nèi)可被 c-di-AMP磷酸二酯酶分解為pApA。最早發(fā)現(xiàn)的具有c-di-AMP磷酸二酯酶活性的蛋白是 YybT，后被命名為GdpP(GGDEF domain protein containing phosphodiesterase)，是既含有GGDEF結(jié)構(gòu)又具有磷酸二酯酶活性的蛋白[24-25]。GdpP蛋白含有2個跨膜結(jié)構(gòu)域、1個 PAS信號感受結(jié)構(gòu)域、1個GGDEF結(jié)構(gòu)域和1個DHH-DHHA1[26-27]。GdpP的磷酸二酯酶活性主要依賴其含有的DHH-DHHA1結(jié)構(gòu)域，可以將c-di-AMP水解成pApA[28]。變異鏈球菌的c-di-AMP磷酸二酯酶具有GdpP蛋白相似的結(jié)構(gòu)[7]。c-di-AMP的磷酸二酯酶缺失使合成的c-di-AMP無法分解而在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)積累。同一個細(xì)菌體內(nèi)可能含有多個具有c-di-AMP磷酸二酯酶活性的蛋白質(zhì)[29]。目前發(fā)現(xiàn)的c-di-AMP磷酸二酯酶活性的蛋白質(zhì)除了GdpP之外還有只含有DHH-DHHA1的蛋白質(zhì)，進(jìn)一步證明了DHH-DHHA1是c-di-AMP磷酸二酯酶的活性結(jié)構(gòu)域。此外，也有個別 c-di-AMP磷酸二酯酶只含有1個信號感受結(jié)構(gòu)域和1個DHH-DHHA1結(jié)構(gòu)域[6]。近期研究者在單核細(xì)胞增生李斯特菌中發(fā)現(xiàn)了一種新的c-di-AMP水解酶，其含有1個新的活性結(jié)構(gòu)域——PgpH[30]。PgpH可與c-di-AMP結(jié)合并將c-di-AMP水解，PgpH水解c-di-AMP的活性可以被另外一種核苷酸信號分子抑制——ppGpp。細(xì)菌 c-di-AMP磷酸二酯酶可將c-di-AMP的含量維持在一個平衡狀態(tài)，c-di-AMP磷酸二酯酶缺失可造成c-di-AMP在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)積累，影響細(xì)菌生物被膜的形成。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的Rv2837c能夠降解 c-di-AMP、c-di-GMP、3′3′-cGAMP 與2′3′-cGAMP的磷酸二酯酶，并且與結(jié)核分枝桿菌的致病性密切相關(guān)[31]，此種可以降解多種環(huán)狀核苷酸信號分子的磷酸二酯酶尚屬首次發(fā)現(xiàn)。

1.2 c-di-AMP的受體蛋白

與其他核苷酸信號分子一樣，c-di-AMP的調(diào)控需要其受體蛋白的參與。當(dāng)細(xì)菌感受到周圍環(huán)境變化所帶來的刺激時，可通過調(diào)控其c-di-AMP合成酶和水解酶來控制細(xì)胞內(nèi)的c-di-AMP水平。不同的胞內(nèi) c-di-AMP可被c-di-AMP的受體蛋白感知而引起下游分子活動的變化，從而實(shí)現(xiàn)c-di-AMP的信號傳導(dǎo)。因此，研究c-di-AMP的受體蛋白對了解c-di-AMP調(diào)控細(xì)菌生理活動的作用機(jī)制至關(guān)重要。第一個被發(fā)現(xiàn)的c-di-AMP受體蛋白是恥垢分枝桿菌Mycobacterium smegmatis中一個屬于TetR家族的轉(zhuǎn)錄因子 DarR[32]。在恥垢分枝桿菌中c-di-AMP可與 DarR結(jié)合，不僅可調(diào)控其自身的轉(zhuǎn)錄，還可與中鏈脂肪酰基輔酶A合成酶基因的啟動子結(jié)合，抑制中鏈脂肪?；o酶A合成酶基因的轉(zhuǎn)錄，影響恥垢分枝桿菌的脂肪酸合成[32]。目前發(fā)現(xiàn)最多的c-di-AMP受體蛋白是與鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)的KtrA蛋白。KtrA是枯草芽孢桿菌中鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的重要組成蛋白，由RCK_N和RCK_C兩個結(jié)構(gòu)域組成，其RCK_C結(jié)構(gòu)域可與c-di-AMP特異性結(jié)合[33]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，在肺炎鏈球菌中Trk家族鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CabP(SPD_0077)可與另一個Trk家族鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SPD_0076結(jié)合，促進(jìn)鉀離子的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞中的c-di-AMP又可與CabP結(jié)合，阻礙CabP與SPD_0077的結(jié)合，從而影響細(xì)菌對鉀離子的攝取[18]，提示 c-di-AMP可能在肺炎鏈球菌攝取鉀離子的過程中存在一定的調(diào)節(jié)作用。離子轉(zhuǎn)運(yùn)對細(xì)菌的生存極為重要，可幫助細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境中滲透壓變化，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)酶活性和酸堿平衡，保持一個適當(dāng)?shù)募?xì)胞膜位勢。c-di-AMP信號通路與離子平衡間的關(guān)系提示該分子對細(xì)菌生存至關(guān)重要。PstA是在金黃色葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)的一種c-di-AMP受體蛋白，它是一種PII樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，是參與碳和氮代謝的重要因子[34]。因此，揭示了c-di-AMP可能參與細(xì)菌生命活動極為重要的碳氮代謝活動的調(diào)節(jié)。

1.3 c-di-AMP與核糖開關(guān)

核糖開關(guān)是一類能夠應(yīng)答配體濃度變化，從而調(diào)控基因表達(dá)的mRNA元件。ydaO核糖開關(guān)通常與細(xì)菌細(xì)胞壁代謝、滲透壓適應(yīng)性以及細(xì)菌芽胞形成有關(guān)[35]。Nelson等發(fā)現(xiàn)c-di-AMP可與ydaO mRNA緊密結(jié)合，ydaO mRNA結(jié)構(gòu)中M1、M2、M3、M4和M5位點(diǎn)上的核苷酸是影響ydaO mRNA與 c-di-AMP結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)[36-37]。c-di-AMP與ydaO核糖開關(guān)的結(jié)合可調(diào)控基因的表達(dá)，進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)菌的多種生物活動，如放線細(xì)菌的細(xì)胞壁代謝、藍(lán)藻細(xì)菌滲透保護(hù)劑的合成以及芽孢桿菌芽孢的形成等[36]。c-di-AMP核糖開關(guān)受體的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步豐富了c-di-AMP調(diào)控細(xì)菌基因表達(dá)的分子機(jī)制。

2 c-di-AMP與細(xì)菌生物被膜

c-di-AMP與細(xì)菌生物被膜的關(guān)系最早發(fā)現(xiàn)于對金黃色葡萄球菌耐藥性的研究。研究者發(fā)現(xiàn)c-di-AMP降解酶突變可引起金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成受阻，造成細(xì)菌耐藥性降低，并顯著促進(jìn)了金黃色葡萄球菌的生物被膜形成[5-6]。Gundlach等研究發(fā)現(xiàn)，c-di-AMP在細(xì)菌中的積累可促進(jìn)枯草芽孢桿菌中SinR基因的表達(dá)，抑制生物被膜形成相關(guān)基因epsA、tapA和slrR，從而抑制其生物被膜的形成(圖1)[8]。

圖1 c-di-AMP調(diào)控枯草芽孢桿菌生物被膜的形成Fig.1 c-di-AMP regulates biofilm formation inBacillus subtilis.

筆者近期研究發(fā)現(xiàn)，變異鏈球菌c-di-AMP合成酶缺陷可降低細(xì)胞內(nèi) c-di-AMP水平，c-di-AMP磷酸二酯酶PdeA缺陷可導(dǎo)致c-di-AMP在細(xì)胞內(nèi)積累。變異鏈球菌細(xì)胞內(nèi)c-di-AMP水平參與調(diào)控細(xì)菌細(xì)胞外多糖合成酶主要編碼基因gtfB的表達(dá)，進(jìn)而影響其生物被膜形成。CabPA(Cyclic di-AMP binding protein A，CabPA)和CabPB(Cyclic di-AMP binding protein B，CabPB)是變異鏈球菌的c-di-AMP結(jié)合蛋白，都屬于 Trk家族鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。c-di-AMP/CabPA與 VicR復(fù)合體相互作用，特異性調(diào)控變異鏈球菌葡糖基轉(zhuǎn)移酶 GtfB的表達(dá)，影響其細(xì)胞外多糖的合成以及生物被膜的形成。變異鏈球菌在果蠅中定殖依賴于其生物被膜的形成，c-di-AMP促進(jìn)變異鏈球菌的生物被膜形成有利于變異鏈球菌在果蠅體內(nèi)定殖。細(xì)胞內(nèi)c-di-AMP含量減少可以抑制變異鏈球菌的生物被膜形成能力從而降低其對大鼠的致齲毒力(圖2)[7,20]。

圖2 c-di-AMP調(diào)控變異鏈球菌生物被膜的形成Fig.2 c-di-AMP regulates biofilm formation ofStreptococcus mutans.

綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)在枯草芽孢桿菌中c-di-AMP通過強(qiáng)調(diào)控性蛋白SinR的表達(dá)而抑制下游基因的表達(dá)，從而抑制枯草芽孢桿菌的生物被膜的形成(圖1)。在變異鏈球菌中，c-di-AMP通過參與下游受體蛋白CabpA與調(diào)控蛋白VicR的結(jié)合，可能影響VicR與葡糖基轉(zhuǎn)移酶gtfB啟動子區(qū)域的結(jié)合能力而影響變異鏈球菌生物被膜形成，進(jìn)而影響細(xì)菌的致病毒力(圖2)。值得注意的是，有研究指出c-di-AMP在金黃色葡萄球菌中的積累能促進(jìn)其生物被膜的形成[5]，但具體機(jī)制仍有待研究。因此，盡管通過調(diào)節(jié)c-di-AMP在細(xì)胞內(nèi)的含量可影響細(xì)菌生物被膜的形成，但其對生物被膜調(diào)控的結(jié)果有可能截然相反。c-di-AMP對細(xì)菌調(diào)控作用的多樣性有待進(jìn)一步深入研究。

3 展望

近年來關(guān)于c-di-AMP對生物被膜的調(diào)控作用受到了學(xué)者們的廣泛重視，其作用分子機(jī)制也正被逐漸揭示。c-di-AMP作為多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌的必需信號分子，調(diào)控細(xì)菌生理功能及其毒力因子的研究正如火如荼。c-di-AMP參與了核糖開關(guān)的調(diào)控，有望成為 c-di-AMP調(diào)控生物被膜形成的新機(jī)制[38]。c-di-AMP及其相關(guān)分子有望成為抗生物被膜藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)[39]，為抗細(xì)菌生物被膜感染提供新的思路和有效策略。

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(本文責(zé)編 郝麗芳)

c-di-AMP regulates bacterial biofilm formation

Xian Peng1, Jiyao Li1,2, and Xin Xu1,2
1State Key Laboratory of Oral Diseases,West China Hospital of Stomatology,Sichuan University,Chengdu610041,Sichuan,China
2Department of Operative Dentistry and Endodontics,West China Hospital of Stomatology,Sichuan University,Chengdu610041,Sichuan,China

Bacterial biofilm plays an important role in persistent microbial infection.Delineation of the formation and development of bacterial biofilm would provide a promising strategy to treat recalcitrant infection.c-di-AMP(Cyclic diadenosine monophosphate)is a recently identified second messenger of bacteria and involved in plethora of bacterial activities, including cell growth, cell wall homeostasis, biofilm formation and microbial pathogenicity.Here we review therecent literature pertinent to the role and molecular mechanisms of c-di-AMP in regulating biofilm formation of bacteria.The potential application of c-di-AMP and its related proteins in the development of novel antimicrobial therapeutics has also been discussed.

bacteria, biofilm, c-di-AMP,c-di-GMP

February27,2017;Accepted:June2,2017

Xin Xu.Tel: +86-28-85503494; E-mail: xin.xu@scu.edu.cn

彭顯, 李繼遙, 徐欣.c-di-AMP調(diào)控細(xì)菌生物被膜的形成.生物工程學(xué)報,2017,33(9):1369?1375.

Peng X, Li JY, Xu X.c-di-AMP regulates bacterial biofilm formation.Chin J Biotech,2017,33(9):1369?1375.

Supported by:National Natural Science Foundation of China(No.81371135), Outstanding Young Scholar Fund of Sichuan University,China(No.2015SCU04A16).

國家自然科學(xué)基金(No.81371135)，四川大學(xué)優(yōu)秀青年學(xué)者科研基金(No.2015SCU04A16)資助。

徐欣 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科副教授、副主任。先后赴美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校牙學(xué)院及約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研修。主要研究方向為口腔感染性疾病病因和防治，主持自然科學(xué)基金等國家級、省部級項目8項，發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文47篇，參編中英文學(xué)術(shù)專著/教材8部，獲授權(quán)發(fā)明專利3項?，F(xiàn)任中華口腔醫(yī)學(xué)會生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員，四川省口腔醫(yī)學(xué)會牙體牙髓病學(xué)專業(yè)委員會常委，四川省口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物學(xué)專業(yè)委員會委員。