李睿 章潔淳

1例流行性出血熱誤診分析

李睿 章潔淳

目的 探討流行性出血熱復雜的臨床表現(xiàn)，為臨床早期診斷提供有效思路。方法 回顧性分析1例發(fā)熱病例資料、診治過程及預后。結果 通過臨床綜合分析及檢測流行性出血熱特異性抗體最終確診為流行性出血熱，經及時對癥處理后好轉出院。結論 目前流行性出血熱臨床表現(xiàn)多不典型，起病常表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)受累，臨床上既要注意典型癥狀，又不能忽視非典型癥狀，應充分認識其多器官損害的特點。

流行性出血熱 誤診 貧血 感染 心功能不全

近年來，流行性出血熱臨床表現(xiàn)多不典型，起病常表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)受累?；鶎俞t(yī)院常常易誤診、漏診。筆者就廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的1例流行性出血熱的病史、診治過程等分析如下。

1 臨床資料

1.1 病史摘要 患者，女，60歲。因“反復咳嗽1月余，發(fā)熱3周，加重伴雙下肢水腫2周”，于2016年10月25日入院治療。患者于2016年9月15日無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，干咳少痰，夜間咳甚，無發(fā)熱，未重視。1周后出現(xiàn)頭痛伴發(fā)熱，傍晚熱甚，體溫最高達39.5℃，多次于當?shù)卦\所就診，予退熱治療體溫可降至正常，次日傍晚體溫復升，熱峰同前。上述癥狀持續(xù)1周無改善，并逐漸出現(xiàn)全身肌肉關節(jié)酸痛、腰痛、乏力、雙下肢凹陷性水腫、納差等。遂于10月9日至當?shù)蒯t(yī)院就診，血檢示WBC 15.84×109/L，Hb 91g/L，PLT 387×109/L，肌酐 245U/L，白蛋白 20g/L，β2-微球蛋白 7.64mg/L，C反應蛋白203mg/L，D-二聚體 15.77mg/L；尿檢示尿蛋白（++），隱血（+++），白細胞（++），管型沉渣；泌尿系、肝膽彩超檢查均未見明顯異常。考慮：（1）腎功能不全查因，（2）低蛋白血癥；予改善循環(huán)、抗凝及補鈣、補充白蛋白等對癥處理后，患者水腫、發(fā)熱等癥狀未見明顯改善。10月11日（2d后）轉當?shù)厣霞夅t(yī)院治療，血檢示WBC 18.11×109/L，中性粒細胞百分比 85.4%，Hb 78g/L，PLT 386×109/L，肌酐361U/L，白蛋白20.3g/L，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）2 187pg/ml、降鈣素原 1.16ng/ml；尿檢示尿蛋白（++），隱血（+++），白細胞（++），亞硝酸鹽（+），24h尿蛋白定量0.86g；風濕免疫及腫瘤相關指標均未見異常?？紤]：（1）腎小球腎炎，（2）發(fā)熱查因；予頭孢美唑鈉抗感染治療，治療期間患者仍反復發(fā)熱，熱型同前，尿量偏少，雙下肢明顯水腫伴納差、乏力、惡心、嘔吐等。10月16日復查血WBC15.32×109/L，中性粒細胞百分比78.8%，Hb69g/L，白蛋白19.6g/L，肌酐372.8U/L，C反應蛋白127.6mg/L，降鈣素原 1.26ng/ml，NT-proBNP 4 381pg/ml；血、痰等細菌培養(yǎng)未見異常，心臟彩超、柯薩奇病毒IgM抗體、HBV DNA復制量、透明質酸、自身免疫性肝炎等指標亦未見異常，結核菌素試驗、多次結核桿菌痰涂片檢查未見明顯異常；胸+全腹CT平掃增強檢查示雙肺炎癥、胸腔、心包少量積液，腸系膜根部密度增高，伴多發(fā)小淋巴結?？紤]“感染未控制并結核桿菌感染”的可能，改用莫西沙星抗感染治療4d，復查血WBC 13.80×109/L，中性粒細胞百分比 79.3%，Hb 58g/L，PLT 320×109/L，白蛋白 19.1g/L，肌酐 272U/L，降鈣素原 0.62ng/ml，NT-proBNP 6 341pg/ml；尿蛋白（+），尿隱血（+）；患者仍有反復發(fā)熱，體溫波動在37.0～39.3℃，其余癥狀、體征改善不明顯。家屬要求轉院，10月25日轉入本院，入院時患者低熱，體溫37.6℃，腰酸痛，咳嗽有痰、微黃、量不多，納差，惡心欲吐，呼吸稍促，無腹痛、腹脹。查體可見面色蒼白，球結膜無水腫，全身淋巴結未見明顯腫大，皮膚及軟組織未見出血點，雙肺可聞及少量濕啰音，肝頸靜脈反流征（-），腹部無壓痛、反跳痛，墨菲氏征（-），雙腎無明顯叩擊痛；雙下肢重度水腫。既往史：慢性乙肝3年；否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。個人史：無煙酒、藥物等嗜好。家族史：否認家族遺傳病及腫瘤史。實驗室檢查：血檢示WBC 16.61×109/L，Hb 72g/L，PLT 220×109/L，未見異型淋巴細胞，肌酐352U/L，C反應蛋白150mg/L，降鈣素原1.69ng/ml，利鈉肽 2 386.2pg/ml，白蛋白 20.2g/L，β2-微球蛋白 11.65mg/L，血沉 132mm/h；尿檢示尿蛋白（+），隱血（+++），白細胞（高倍鏡）49 個/μl，紅細胞（高倍鏡）23.03 個/μl，凝血功能未見明顯異常。

1.2 病史特點 （1）老年女性，急性起病，既往有慢性乙肝病史；（2）以咳嗽起病，隨后反復發(fā)熱伴雙下肢水腫、納差、全身肌肉關節(jié)酸痛、腰痛、尿量減少等；（3）查體：肺部可聞及濕啰音，雙下肢明顯浮腫，全身無明顯出血點、淋巴結腫大；（4）輔助檢查示患者貧血、低蛋白、腎功能損害、感染、心功能不全；（5）患者為農民，追問病史，既往家中常有鼠類出沒，患者外出返家吃桌上水果后出現(xiàn)上述癥狀。

1.3 診斷分析 患者存在多器官系統(tǒng)及組織受累的復雜情況，臨床上診斷困難。結合主訴，患者因“發(fā)熱、水腫”入院，若從水腫相關疾病考慮，引起水腫的原因有腎損害、低蛋白、心力衰竭等；發(fā)熱為患者首發(fā)體征，若從感染性發(fā)熱疾病考慮，反復發(fā)熱伴雙下肢水腫、納差、腎功能損害、尿蛋白，且時有腰痛的臨床表現(xiàn)符合流行性出血熱“發(fā)熱、出血、腎損害”的三大特征，故流行性出血熱首先要排查。由于流行性出血熱可并發(fā)呼吸道及泌尿道感染、心力衰竭肺水腫等情況，故可解釋該患者復雜的臨床表現(xiàn)；其次，非感染性發(fā)熱疾病中，腎臟病、風濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等也應仔細排除。

1.4 治療經過 入院后考慮患者存在感染，感染灶在肺、泌尿系，外院未培養(yǎng)出致病菌，在外院使用廣譜喹諾酮類藥物未能較好控制感染，加上患者營養(yǎng)、精神狀態(tài)較差，免疫受損；故升級抗生素，予注射亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，同時予以積極補充維生素、氨基酸、白蛋白及改善微循環(huán)等對癥治療。實驗室檢查提示漢坦病毒IgM抗體陽性、漢坦病毒IgG抗體弱陽性。有研究指出流行性出血熱IgM抗體靈敏度為81.40%、特異度為99.30%，可為臨床早期診斷提供有力依據[1]。結合該患者流行病史、臨床癥狀及實驗室檢查結果，可確診為“流行性出血熱”；其他實驗室指標如血管炎相關指標、自身免疫指標、血清蛋白電泳、結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗、細胞形態(tài)、肥達試驗、外斐試驗等均未見明顯異常。

1.5 病情轉歸 入院當天19∶00，患者體溫達到最高，為38.0℃。入院前4d體溫波動在37.0～37.6℃，隨后退熱，體溫波動在36.2～36.8℃，尿量逐漸增多，該患者住院期間體溫及尿量變化見圖1?；颊呤秤棉D，血WBC逐漸恢復正常，白蛋白逐漸升高，尿蛋白呈下降趨勢；但雙下肢水腫、肌酐及Hb未見明顯改變，于多尿期出院。

圖1 該患者住院期間尿量及體溫變化

2 討論

該患者因“咳嗽、發(fā)熱、水腫”就診于外院，外院檢驗指標提示腎損害、尿蛋白，遂診斷為腎小球腎炎、低蛋白血癥等；患者心功能不全，血、痰等細菌培養(yǎng)未見異常，遂懷疑存在心臟器質性病變或心肌炎等情況，行心臟彩超、柯薩奇病毒抗體檢測未見明顯異常；患者既往乙肝病史，為排除肝源性水腫及乙肝相關性腎炎，予以檢測HBV DNA復制量、透明質酸、自身免疫性肝炎等指標均未見明顯異常；患者納差、惡心欲吐、反復發(fā)熱，傍晚及夜間熱甚、不明原因貧血、低蛋白血癥，降鈣素原、C反應蛋白、血沉等指標高，為排除結核桿菌感染，行結核菌素試驗、多次結核桿菌痰涂片檢查未見明顯異常，予胸+全腹CT增強檢查，提示雙肺炎癥，從而確定感染的存在，先后予以頭孢美唑鈉、莫西沙星抗感染治療。治療后以上檢查指標較前稍好轉，但患者仍反復發(fā)熱。最后出院診斷為：（1）肺部感染；（2）敗血癥？肺結核？；（3）急性腎小球腎炎；（4）低蛋白血癥。

以上外院的兩次診治過程看似準確，病例診斷疑難；但其實外院未能聯(lián)系各種臨床表現(xiàn)作綜合分析。漢坦病毒對人體呈泛嗜性感染，可致全身毛細血管廣泛損傷、多臟器功能受損，因此臨床癥狀表現(xiàn)可多樣化。當?shù)蒯t(yī)院接診時把發(fā)熱與水腫兩大癥狀孤立，腎小球腎炎一般有上呼吸道或皮膚前驅感染的癥狀，隨后約2周出現(xiàn)腎炎綜合征的表現(xiàn)，該患者有咳嗽的前驅癥狀，發(fā)熱與水腫、血尿同時存在，但無明顯高血壓表現(xiàn)，腎炎綜合征的表現(xiàn)可能只是其中一個方面。患者反復發(fā)熱，以傍晚、夜間為甚，不明原因貧血，相關指標異常，抗感染治療無明顯效果，故考慮結核病的可能，遂行胸部CT增強提示雙肺炎癥，確定肺部感染病灶；患者低蛋白血癥、貧血原因不明，故獨立診斷。以上診斷過程未能通過整體分析把握疾病本質。

流行性出血熱由漢坦病毒所致，主要分為4種血清型。在我國主要流行野鼠型、家鼠型病毒，秋冬多見，多因接觸老鼠排泄物或誤食老鼠污染過食物所致。近年來，野鼠型病毒感染逐漸減少，家鼠型病毒感染逐漸增多。有調查顯示褐家鼠在深圳地區(qū)流行性出血熱疫點的占比在50%以上，其中漢坦病毒抗體陽性占70%以上，提示褐家鼠是流行性出血熱的主要傳染源[2]。由于相關疫苗的廣泛接種，非典型流行性出血熱在每個流行年度中都可能遇到[3]。非典型流行性出血熱可表現(xiàn)為發(fā)熱不明顯、尿蛋白陰性等[4]，包括急腹癥型、急性胃腸炎型、肺炎型、傷寒型、感冒與流感型、黃疸型肝炎型、大出血型、腦型等非典型出血熱[5-6]。相關研究發(fā)現(xiàn)流行性出血熱常被誤診為急腹癥、急性胃腸炎、急性腎小球腎炎、敗血癥等，尤其是非典型表現(xiàn)病例；筆者認為注重現(xiàn)象而忽略本質的診斷思維是誤診的關鍵原因[7]。

本例患者發(fā)熱與水腫同時存在，符合“流行性出血熱”的表現(xiàn)，因其臨床表現(xiàn)復雜而在外院兩次被誤診。流行性出血熱所致病理損傷與病毒直接損傷作用，與循環(huán)免疫復合物在血管內皮細胞、腎小球基底膜及血小板表面沉積等有關[3]，故可表現(xiàn)為腎炎綜合征；謝寧芳[8]回顧性分析100例流行性出血熱患者發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性占86%，提示尿常規(guī)在流行性出血熱早期診斷中具有重要價值。該患者初始就診尿蛋白陽性，再結合其臨床癥狀對流行性出血熱的診斷很有幫助。患者發(fā)熱期較長，流行性出血熱的熱程一般較短（4～7d），長者為 12～14d，最長有報道為27d[5]；長期發(fā)熱可能與繼發(fā)的泌尿系、肺部等感染有關；患者低蛋白血癥可能與疾病消耗、食欲不振、尿蛋白以及毛細血管通透性增強、血漿大量外滲有關。流行性出血熱引起血液系統(tǒng)損害多以早期PLT下降、血小板平均體積及體積分布寬度異常為主要表現(xiàn)。PLT在低血壓期、少尿期可降至最低，并有異型血小板出現(xiàn)[9]。該患者未見典型的PLT銳減，而表現(xiàn)出中重度貧血。貧血一般于少尿期開始，可分為失血性與非失血性。相關研究表明流行性出血熱并發(fā)非失血性貧血發(fā)生率更多見，與肝腎功能損害程度及病情輕重程度呈正比[10]。徐志坤等[11]認為流行性出血熱引起貧血的原因大致歸為以下3點：（1）肌酐、尿素氮等代謝廢物增多，腎損害導致促紅細胞生成素減少；（2）電解質紊亂、代謝廢物增多，從而導致紅細胞破壞增多；（3）食欲差、胃腸功能紊亂，導致造血原料缺乏。流行性出血熱易并發(fā)感染，繼發(fā)細菌感染后，應重視抗感染治療，注意選擇對腎功能影響較小的藥物。該患者先后予頭孢美唑、莫西沙星治療，均未能控制感染，應及時升級亞胺培南西司他丁加強抗感染治療；患者入院4d后退熱，食欲好轉，可見及時有效的抗感染治療對病情預后很關鍵。本病例的發(fā)病特點不完全符合典型病例，因此動態(tài)觀察血、尿常規(guī)變化，加強實驗室指標監(jiān)測，及時作抗體檢查十分重要[8]。流行性出血熱還易并發(fā)出血、心力衰竭肺水腫等，尤以少尿期多見。該患者初診時即存在感染，隨后尿量減少，并出現(xiàn)心功能不全，此為流行性出血熱并發(fā)癥。診斷時切勿滿足于當前病理、生理診斷，應從患者流行病史、癥狀、常規(guī)檢查以及病因角度綜合判斷。流行性出血熱患者肌酐值于移行期末達到高峰，進入多尿后期隨尿量增多而逐漸下降[3]。該患者在本院治療后，尿量、白蛋白逐漸增多，食欲好轉，臨床癥狀緩解，但肌酐未見明顯下降，水腫亦無明顯改善。黃亞娟等[12]回顧性分析11例流行性出血熱患者發(fā)現(xiàn)，腎功能中位恢復時間為15d，其中2例患者1年內腎功能仍未恢復，提示腎功能預后與病程長短、是否得到早期診治有關。張文武[3]在《急診內科學》中指出流行性出血熱的多尿期可分為移行期、多尿早期及多尿后期，其中移行期、多尿早期肌酐、尿素氮及臨床癥狀并未得到明顯改善，但隨著尿量繼續(xù)增加，進入多尿后期病情開始緩解，此期可持續(xù)數(shù)日、數(shù)周甚至數(shù)月。該患者病程較長，且早期誤診，出院時患者24h尿量2 400～2 500ml，處于多尿早期，肌酐可未見明顯降低。

綜上所述，面對臨床表現(xiàn)復雜的病例，不應只注意到孤立癥狀，應以聯(lián)系臨床各種不同表現(xiàn)的觀點考慮問題。人體是一個有機整體，疾病的臨床表現(xiàn)不是孤立的，一個癥狀的出現(xiàn)往往是由人體一系列的變化所引起，一種疾病可引起多種癥狀，而這些癥狀之間往往存在聯(lián)系。作為臨床醫(yī)師既要看到局部癥狀，又要看到全身癥狀；抓住患者的主訴及主要矛盾，關注患者基本生命體征的變化，關注基本的檢驗指標，一些細節(jié)往往會給我們很大的提示。

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2017-01-21）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-159

510403 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院急診科（李睿）；廣東省中醫(yī)院呼吸科（章潔淳）

章潔淳，E-mail：1093142859@qq.com