沈秋萍 來雷

1例直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移的臨床治療

沈秋萍 來雷

目的 報道1例直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床治療過程。方法 總結(jié)1例直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及診療過程，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 該患者經(jīng)手術(shù)、化療、放療、射頻消融等多種治療手段，病情短期控制后進(jìn)展，經(jīng)治療后再次控制進(jìn)展，現(xiàn)已病死，總生存期48個月。結(jié)論 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌應(yīng)早期診治，合并轉(zhuǎn)移后治療效果相對較差。

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌 肺轉(zhuǎn)移 臨床治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，它可以發(fā)生在任何部位，最常見的部位是胃、腸、胰腺等，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3。其中直腸是其好發(fā)部位之一，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢。此外，有研究表明包括中國人在內(nèi)的亞裔人直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）發(fā)病率是非亞裔人的4.99倍[1]。筆者對本院收治的1例直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移患者的診治過程作一總結(jié)，以期為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史 患者女性，73歲。2012年5月24日因便血3個月于嘉興市第一醫(yī)院行直腸腫瘤切除術(shù)，術(shù)中冷凍切片檢查提示黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（中級別），術(shù)后病理切片經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院會診確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G3，大細(xì)胞型，Ⅲ型；浸潤至黏膜下層，未見肯定的脈管和神經(jīng)侵犯。同年5月30日至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行直腸癌Mile’s術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示：直腸距齒狀線1.3cm處腸壁內(nèi)見慢性炎性細(xì)胞浸潤及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，大體觀呈息肉狀，未見腫瘤殘余，符合局部切除術(shù)后病理改變；距齒狀線6.5cm處腸壁黏膜下層組織內(nèi)見大量陳舊性血吸蟲卵沉積，標(biāo)本上切緣及環(huán)狀切緣均未見腫瘤累及。（最高群）淋巴結(jié)（0/10）及（0/7）均未見癌轉(zhuǎn)移，分期T1N0M0（Ia期）；術(shù)后恢復(fù)良好，因分期早，術(shù)后未行放、化療。2015年7月出現(xiàn)活動后胸悶至本院就診?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，最高血壓180/85mmHg，續(xù)服替米沙坦片（40mg，1 次/d）控制血壓，控制良好。患者長期白細(xì)胞偏低，服用升白細(xì)胞藥物，白細(xì)胞總體仍偏低。

1.2 體格檢查 體力狀況評分（PS）1分，神清，精神可。皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；腹平軟，中腹部見11cm豎行術(shù)后瘢痕，愈合良好，左側(cè)腹部見人工肛門造口，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音（-），腸鳴音存。雙下肢無浮腫，四肢脊柱無畸形。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：WBC 2.4×109/L，中性粒細(xì)胞1.5×109/L，RBC 2.46×1012/L，Hb112g/L，PLT 82.9×109/L；神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）38.8ng/ml（輕度升高）；糖類抗原199、甲胎蛋白、癌胚抗原、生化39項(xiàng)、血凝分析、尿常規(guī)、大便常規(guī)及隱血試驗(yàn)均未見明顯異常。2015年7月27日檢查胸部CT，見圖1a、圖2a：右上肺及左下肺各一占位，惡性腫瘤考慮，轉(zhuǎn)移？縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；肝門部高密度灶，膽囊結(jié)石？2015年7月31日檢查全腹增強(qiáng)CT：直腸惡性腫瘤術(shù)后，左下腹壁造瘺后改變，盆腔少量積液；膽囊多發(fā)結(jié)石；左腎多發(fā)囊腫。

圖 1 胸部 CT 可見右上肺腫塊（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

圖 2 胸部 CT 可見左下肺腫塊（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

1.4 治療經(jīng)過 2015年7月28日行CT引導(dǎo)下左肺腫塊穿刺活檢，病理結(jié)果顯示肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化：CgA（++），Napsin-A 弱（+），Syn（+++），TTF1（+++），NSE 弱（+），Ki-67（+）約 50%，CK5/6（-），p63（-）。因肺部腫塊為周圍型且多發(fā)出現(xiàn)，考慮原直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移所致。2015年9月5日經(jīng)討論給予減量依托泊苷+順鉑（EP）方案化療（VP-16 0.1 D1-3，DDP30mg D1-3 Q3W）；9月25日胸部CT檢查提示肺部腫瘤病灶較前明顯縮小，見圖1b、圖2b。2015年9月26日、10月29日和11月19日減量EP方案化療3周期；11月23日胸部CT平掃：右上肺及左下肺占位；對比9月25日CT檢查結(jié)果，右上肺占位同前相仿，左下肺較前稍許縮小，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大相仿；左下肺局限性纖維灶考慮，見圖1c、圖2c。病情評價為穩(wěn)定。2015年11月30日至2016年1月14日在嘉興市第一醫(yī)院行右肺轉(zhuǎn)移灶及縱隔淋巴引流區(qū)姑息性放療DT60Gy/30f；3月5日檢查腹部增強(qiáng)CT：對比2015年7月31日直腸惡性腫瘤術(shù)后、左下腹壁造瘺后改變，盆腔積液較前減少；3月7日檢查胸部增強(qiáng)CT：對比2015年11月23日檢查結(jié)果，左肺下葉轉(zhuǎn)移性腫瘤較前增大，右肺上葉轉(zhuǎn)移性腫瘤較前縮小，兩肺上葉及右肺下葉新見多發(fā)片狀高密度影，左下肺纖維灶考慮，見圖3a-c。2016年3月11日在本院行左下肺腫塊射頻消融術(shù)，見圖4a；3月14日復(fù)查胸部CT，見圖4b；射頻消融治療成功，建議患者行化療+靶向治療鞏固療效，患者拒絕，出院后接受門診隨訪治療；4月25日復(fù)查胸部CT：對比2016年3月14日CT檢查結(jié)果，左肺下葉占位較前相仿，周圍實(shí)變影已吸收，見圖4c。此后患者一直未到醫(yī)院診治，2016年7月12日因“頭暈、頭痛”再次到本院門診就診，檢查胸部CT：肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤；對比2016年4月25日CT檢查結(jié)果，左肺下葉占位較前縮小，右肺上葉占位較前增大，見圖5a-b；檢查頭顱CT：兩側(cè)顳頂葉多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤考慮，見圖5c。后患者至上級醫(yī)院診治，于2017年1月7日病死，總生存期為48個月。

圖3 2016年3月7日胸部CT可見腫塊（a：右上肺腫塊；b：左上肺新增腫塊；c：左下肺腫塊）

2 討論

早在1907年就有關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的描述，當(dāng)時Oberndorfer[2]將一些在腸道類似癌、結(jié)構(gòu)單一且生物學(xué)上侵襲性不如癌的上皮腫瘤定義為“類癌”，1929年他更新觀點(diǎn)，認(rèn)為其是一種惡性腫瘤，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移。1980年WHO第一版將“類癌”用于指代除了胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、小細(xì)胞肺癌和皮膚Merkel細(xì)胞瘤以外的大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]。2000年WHO首次應(yīng)用“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的術(shù)語[4]，但未完全拋棄“類癌”這一術(shù)語，直到2010年WHO首次正式應(yīng)用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的概念[5]，并根據(jù)腫瘤的增殖活性分為主要4類：G1（類癌，核分裂象＜2個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)≤2%）、G2（核分裂象2～20個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)3%～20%）、G3（核分裂象＞20個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)＞20%；包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌）和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）。

圖 4 胸部 CT 可見左下肺腫塊（a：2016-3-11；b：2016-3-14；c：2016-4-25）

圖5 2016年7月胸部及頭顱CT復(fù)查結(jié)果（a：左下肺腫塊；b：右上肺腫塊；c：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的早期診斷率不高。郭林杰等[6]研究表明我國胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的誤診率高達(dá)55.1%。一般從出現(xiàn)癥狀到確診常常需要5～7年，因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病死率一直較高。免疫組化檢測用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷，有助于提高診斷率；其中Syn、CgA是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必檢指標(biāo)，診斷有效率達(dá)90%以上；增殖活性的分級推薦采用核分裂象數(shù)、Ki-67指標(biāo)。RNET屬于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，按胚胎發(fā)生來源屬于后腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鏡下特點(diǎn)：腫瘤由大細(xì)胞組成，大細(xì)胞可呈巢狀、小梁狀、菊團(tuán)形狀和柵欄狀排列；與小細(xì)胞癌相比，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的胞質(zhì)豐富，核空泡化明顯，核仁突出，常可見到局部的壞死。一般必須要有2個神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CgA、Syn、CD56）陽性才能診斷為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7]。手術(shù)切除是RNET首選和最可靠的治療方法。研究表明腫瘤直徑＜1cm的患者很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率＜3%；1～2cm的患者轉(zhuǎn)移率為10%～15%；＞2cm的患者轉(zhuǎn)移率為60%～80%[8]。目前尚無證據(jù)表明需要對根治切除術(shù)后患者進(jìn)行其他輔助治療，但對晚期或少數(shù)出現(xiàn)類癌綜合征的患者可考慮在切除腫瘤后應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物治療、化療及靶向治療。消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無特異性表現(xiàn)，臨床診斷難度較大；因此，早期準(zhǔn)確診斷以及臨床分期、分型診斷，及時實(shí)施根治性手術(shù)或者化療能夠改善臨床預(yù)后[9]。

該患者初始接受手術(shù)治療前未進(jìn)行腸鏡病理確診；第一次手術(shù)中冷凍切片檢查發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但只行腫瘤切除手術(shù)；術(shù)后經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院會診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，再次行直腸癌Mile’s術(shù)。患者接受兩次手術(shù)，對其心理影響較大；筆者建議此類患者術(shù)前須行腸鏡病理檢查確診。該患者術(shù)中經(jīng)病理檢查明確為直腸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，后期出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)穿刺活檢病理仍為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，考慮肺部腫塊與直腸腫瘤為同源。目前尚缺乏針對RNET的大型多中心化療藥物對照研究[10]，對于分化較差的G3級腫瘤，首選化療方案為鉑類聯(lián)合依托泊苷[11]，筆者也選用了EP方案化療，初始化療療效較好，后期腫塊縮小不明顯；患者也進(jìn)行了局部放射治療，放療病灶明顯縮小，但未放療病灶仍繼續(xù)增大，且出現(xiàn)新增病灶?；仡櫜∈?，應(yīng)該認(rèn)真考慮是否在腫塊穩(wěn)定時對病灶進(jìn)行射頻消融治療以達(dá)到更好的局部療效。當(dāng)疾病再次進(jìn)展時，患者考慮到自身家庭經(jīng)濟(jì)條件有限，未接受靶向治療，而選擇了局部的射頻消融治療。雖然腫瘤的局部控制效果尚可，但筆者認(rèn)為該患者若再次接受化療或者靶向治療，療效或許更理想。因此，對于此類患者，筆者仍應(yīng)推薦全身治療與局部治療結(jié)合的方案。

綜上所述，RNET是一種少見的特殊類型的惡性腫瘤，預(yù)后相對較好，但是RNET與普通直腸癌一樣會出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期RNET治療困難，有待于進(jìn)一步研究以尋找有效的治療方法。

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2017-01-13）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-112

314500 桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

沈秋萍，E-mail：406277976@qq.com