郝亞南 孔巖 刁珊珊

胸腺瘤病理分型與重癥肌無力相關性研究

郝亞南 孔巖 刁珊珊

目的 探討胸腺瘤病理分型與重癥肌無力（MG）的相關性。方法 回顧性分析2005年9月至2015年9月在蘇州大學附屬第一醫(yī)院行胸腺瘤切除術的468例患者的病理及臨床資料，分析胸腺瘤病理類型與患者性別、年齡、MG和術后肌無力危象的相關性。結果 468例胸腺瘤患者伴MG發(fā)生率為33.3%；胸腺瘤病理分型為A+AB、B1、B2、B3和C型分別195、86、84、88和15例。胸腺瘤病理分型與性別無明顯相關性（PP＞0.05），與年齡呈負相關（r=-0.13，P＜0.05），與伴發(fā)MG明顯相關（P＜0.01）。156例胸腺瘤伴發(fā)MG患者術后肌無力危象發(fā)生率為25.6%，其中A+AB型、B1型、B2型、B3型和C型患者術后肌無力危象發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（PP＞0.05）；而B型（包括B1、B2和B3型）術后肌無力危象發(fā)生率明顯高于A+AB型。結論 胸腺瘤病理分型與年齡、MG、術后肌無力危象存在相關性，在提示MG、術后肌無力危象的發(fā)生方面具有一定價值。

胸腺瘤 病理分型 重癥肌無力 肌無力危象

胸腺瘤是一種具有潛在惡性的多細胞類型的免疫器官腫瘤。而重癥肌無力（myasthenia gravi，MG）是一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病，胸腺會有與其他自身免疫病相似的改變。相關研究表明33%～75%的胸腺瘤患者伴發(fā) MG，10%～15%的MG合并胸腺瘤，胸腺切除后70%MG患者的臨床癥狀可得到改善或痊愈[1-4]。胸腺瘤可發(fā)生在肌無力癥狀之前或之后，目前兩者的關系尚未完全闡明，可能與胸腺瘤的病理分型有關。本項收集468例行胸腺瘤切除術患者的病理及臨床資料，分析胸腺瘤病理類型與MG發(fā)生率、肌無力危象的關系，以進一步了解MG的發(fā)病機制。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2005年9月至2015年9月在蘇州大學附屬第一醫(yī)院行胸腺瘤切除術的468例患者為研究對象。其中男 230 例，女 238 例；年齡 25～69（43.4±10.1）歲；胸腺瘤病理分型：A+AB型195例，B1型86例，B2型84例，B3型88例，C型15例；伴發(fā)MG 156例（33.3%）。

1.2 方法

1.2.1 相關指標 分析胸腺瘤病理分型與患者性別、年齡、MG、術后肌無力危象的相關性。

1.2.2 病理分型 根據(jù)2004年版WHO胸腺腫瘤組織學分型標準，將胸腺上皮腫瘤分為：（1）A型：髓質型；（2）B型：上皮瘤細胞具有樹突狀或皮質樣表現(xiàn)。根據(jù)上皮狀瘤細胞的異型性進一步分為B1型（皮質為主型，器官樣）、B2型（皮質型）和B3型（鱗狀上皮樣，分化好的胸腺癌）；（3）AB 型：兼具 A、B 型特征；（4）C 型：即胸腺癌，細胞異型性更明顯，喪失胸腺的特異結構。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。胸腺瘤病理分型與性別的相關性采用Kruskal-Wallis H檢驗，與年齡的相關性采用Spearman相關分析，與MG、術后肌無力危象的相關性采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 胸腺瘤病理分型與性別的相關性 胸腺瘤A+AB型195例，其中男99例、女96例；B1型86例，其中男45例、女41例；B2型84例，其中男45例、女39例；B3型88例，其中男31例、女57例；C型15例，其中男10例、女5例。經(jīng)Kruskal-Wallis H檢驗，提示胸腺瘤病理分型與性別無明顯相關性（H=1.38，PP＞0.05）。

2.2 胸腺瘤病理分型與年齡的相關性 經(jīng)Spearman相關分析，提示胸腺瘤病理分型與年齡呈負相關（r=-0.13，P＜0.05）；468例胸腺瘤患者病理分型的年齡分布，見表1。

表1 468例胸腺瘤患者病理分型的年齡分布（例）

2.3 胸腺瘤病理分型與MG的相關性 A+AB、B1、B2、B3和C型胸腺瘤患者MG發(fā)生率分別為20.0%（39/195）、34.8%（30/86）、64.3%（54/84）、37.5%（33/88）和0.0%（0/15），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=60.10，P＜0.05），其中B2型胸腺瘤患者MG發(fā)生率分別高于A+AB、B1和B3型患者。

2.4 胸腺瘤病理分型與術后肌無力危象的相關性156例胸腺瘤伴發(fā)MG患者術后發(fā)生肌無力危象40例（25.6%），其中 A+AB、B1、B2、B3和 C型胸腺瘤患者術后肌無力危象發(fā)生率分別為12.8%（5/39）、23.3%（7/30）、30.0%（16/54）和 36.4（12/33），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=5.89，PP＞0.05）。B型（包括B1、B2和B3型）胸腺瘤伴發(fā)MG患者術后肌無力危象發(fā)生率為29.9%（35/117），明顯高于 A+AB 型患者（χ2=37.03，P＜0.05）。

3 討論

相關研究表明33%～75%的胸腺瘤患者伴發(fā)MG，10%～20%的MG伴發(fā)胸腺瘤[1-3]；而本研究顯示33.3%的胸腺瘤患者伴發(fā)MG，與以上文獻報道基本一致。目前國內外胸腺瘤病理分型與MG的相關性尚存爭議，有研究認為A、C型胸腺瘤患者一般不伴發(fā)MG，而AB、B1、B2、B3型胸腺瘤易伴發(fā)MG，其中B2型胸腺瘤患者MG發(fā)生率最高[4-8]；Nakajima等[9]報道 A、AB、C 型幾乎不伴發(fā)MG；Zhang等[10]報道A、C型不伴發(fā)MG。本研究發(fā)現(xiàn)468例B2型胸腺瘤患者MG發(fā)生率最高（64.3%），A+AB、B1、B3型胸腺瘤患者MG發(fā)生率分別為20.0%、34.8%和37.5%，未見C型伴發(fā)MG?？梢娦叵倭鯳HO病理分型與MG存在相關性；其中B2型胸腺瘤患者MG發(fā)生率較高，與以上報道相似；而A、AB、C型胸腺瘤患者MG發(fā)生率有所不同[4-11]。分析原因可能如下：（1）所有胸腺瘤在不同程度上都是惡性的，A型胸腺瘤在2004版WHO分類中被認為是“良性”，但A型胸腺瘤患者也會進入包括轉移在內的進展期[12-13]，且A型與AB型間的鑒別較為困難；因此，本研究將兩者結合在一起研究，結果發(fā)現(xiàn)A+AB型胸腺瘤患者MG發(fā)生率較以上報道高[9-10]。（2）2011年關于WHO胸腺瘤和胸腺癌組織學分類應用共識認為MG與一種包含TdT陽性T細胞的罕見肉瘤相關[14]。目前已知胸腺瘤患者伴發(fā)MG的病理基礎是胸腺腫瘤內有胸腺生成，這說明腫瘤內胸腺生成并不一定僅限于胸腺瘤，少數(shù)情況下在典型的胸腺癌中出現(xiàn)TdT陽性T細胞也可以發(fā)生MG，因此對胸腺癌的進一步分類是有必要的。但從目前研究看來，胸腺癌伴發(fā)MG的概率較小。（3）胸腺細胞層次的形成和分布是連續(xù)移行的，使得一些胸腺瘤亞型之間在形態(tài)學上延續(xù)，導致某些病例在病理診斷上出現(xiàn)偏差[15]。（4）入選對象的地域級個體存在差異，且研究方法及樣本量也不一，因此研究結果會有差異。

長期以來，胸腺瘤病理因素都是作為MG及肌無力危象的影響因素來研究，而關于胸腺瘤病理分型與年齡、性別的相關性研究較為少見。本研究對其分析發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤病理分型與性別無明顯相關性，與近期文獻報道結果一致[16-17]；但與年齡呈負相關，原因可能是胸腺瘤本身可發(fā)生于任何年齡段，男女差別不明顯，60歲以上患者因各種因素而選擇手術的較少。胸腺瘤伴發(fā)MG患者術后肌無力危象發(fā)生率亦存在分歧；有文獻報道為15%～30%[18-19]；胸腺瘤病理分型惡性程度越高，則術后肌無力危象發(fā)生率越高[19-24]。郭秀海等[25]報道B3型胸腺瘤伴發(fā)MG患者術后肌無力危象發(fā)生率較A+AB、B1+B2型高，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究顯示胸腺瘤病理分型與術后肌無力危象發(fā)生率無明顯相關性，而B型（包括B1、B2和B3型）胸腺瘤伴發(fā)MG患者肌無力危象發(fā)生率明顯高于A+AB、C型，差異有統(tǒng)計學意義；考慮B型胸腺瘤患者大部分存在2組以上肌肉受累，癥狀較重，且體內的免疫狀態(tài)不穩(wěn)定；術后機體處于應激狀態(tài)，體內免疫狀態(tài)波動大，易發(fā)生肌無力危象。

綜上所述，胸腺瘤WHO病理分型與年齡、MG、術后肌無力危象等存在相關性，重視胸腺瘤病理分型可以提高MG診治水平。因此，對胸腺瘤患者的病理分型及臨床資料進行綜合分析，有利于對是否會發(fā)生肌無力危象作出科學評估，以指導臨床預防與治療。

[1] Detterbeck F C,Zeeshan A.Thymoma:current diagnosis and treatment[J].Chin Med J(Engl),2013,126(11):2186-2191.

[2] 黃玲,王磊,尹世敏,等.伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析[J].疑難病雜志,2015,14(8):853-855.

[3] 張鵬,楊志廣,趙英浩,等.胸腺瘤組織學分型與重癥肌無力、Masaoka病理分期的相關性研究[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2011,18(2):181-183.

[4] 杜俊,楊麗,劉東戈.胸腺瘤WHO新分類與重癥肌無力的關系[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2008,15(5):384-386.

[5] Cavalcante P,Le P R,Berrih-Aknin S,et al.The thymus in myasthenia gravis:Site of'innate autoimmunity'[J].Muscle Nerve,2011,44(4):467-484.

[6] 陳玉萍,王衛(wèi),王中魁,等.重癥肌無力伴發(fā)胸腺瘤患者的臨床特點分析[J].中華內科雜志,2012,51(8):623-625.

[7] 張云峰,于磊,景筠,等.合并重癥肌無力的胸腺瘤治療與預后特點分析[J].中華外科雜志,2015,53(8):612-616.

[8] 鄭神英,梁玉梅,余琦,等.重癥肌無力與胸腺病變的相關性分析[J].診斷病理學雜志,2015,22(8):500-502.

[9] Nakajima J,Okumura M,Yano M,et al.Myasthenia gravis with thymic epithelial tumour:a retrospective analysis of a Japanese database[J].Eur J Cardiothorac Surq,2016,49(5):1510-1515.

[10] Zhang Y,Yu L,Jing Y,et al.The relationship between myasthenia gravis and the different pathological type of thymoma patients'operation and prognosis[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi,2015,53(18):612-616.

[12] Okuma Y,Hosomi Y,Watanabe K,et al.Clinicopathological analysis of thymic malignancies with a consistent retrospective database in a single institution:from Tokyo Metropolitan Cancer Center[J].BMC Cancer,2014,20(14):349.

[13] 方軍,王躍珍.胸腺瘤診療進展[J].浙江醫(yī)學,2014,34(16):1422-1425.

[14]張杰,朱蕾.“國際胸腺惡性腫瘤興趣組織關于WHO胸腺瘤和胸腺癌組織學分類應用共識”的解讀[J].中華病理學雜志,2015,44(3):153-157.

[15]涂來慧.重視不同類型胸腺病理變化在重癥肌無力治療中的價值[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(2):67-69.

[16] Kumar N,Kumar R,Bera A,et al.Thymoma:clinical experience from a tertiary care institute from North India[J].J Cancer Res Ther,2013,9(2):235-239.doi:10.4103/0973-1482.113364.

[17] 王利歡,孟少林,王衛(wèi),等.胸腺瘤伴重癥肌無力與單純胸腺瘤的臨床與預后比較[J].中華放射腫瘤學雜志,2016,25(8):829-832.

[18] 丁士芳,吳大瑋,李盛梅,等.胸腺瘤伴重癥肌無力患者術后肌無力危象的臨床分析[J].臨床急診雜志,2009,10(6):327-329.

[19] 張捷,李雙玲,王東信,等.重癥肌無力伴胸腺瘤患者術后發(fā)生肌無力危象的危險因素分析[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(1):50-52.

[20] Chu XY,Xue Z Q,Wang R W,et al.Predictors of postoperative myasthenic crisisin patientswith myasthenia gravisafter thymectomy[J].Chin Med J(Engl),2011,124(8):1246-1250.

[21] 劉宇,束余聲.胸腺切除術后發(fā)生肌無力危象危險因素的Meta分析[J].中華胸心血管外科雜志,2015,31(11):660-664.

[22] 張捷,王東信.影響重癥肌無力伴胸腺瘤患者手術預后的因素分析[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(9):1442-1444.

[23] 錢昆杰,張力為,李德生.重癥肌無力胸腺切除術后發(fā)生肌無力危象危險因素的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志,2016,16(7):788-794.

[24] 王昌權.重癥肌無力患者術后肌無力危象發(fā)生率及其影響因素[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2015,18(1):33-35.

[25] 郭秀海,吳衛(wèi)平,石懷銀,等.胸腺瘤病理分型與重癥肌無力關系的研究[J].臨床神經(jīng)病學雜志,2002,15(3):151-153.

Relationship between pathology of thymoma and myasthenia gravis

HAO Yanan,KONG Yan,DIAO Shanshan.Department of

Neurology,Jiaxing Second Municipal Hospital,Jiaxing 314000,China

Objective To investigate the relationship between pathological classification of thymoma and myasthenia gravis(MG). Methods The pathological types and clinical manifestations of 468 patients with thymoma receiving thymectomy in the First Affiliated Hospital of Soochow university from September 2005 to September 2015 were retrospectively reviewed.The correlation of thymoma type with gender,age,MG and postoperative myasthenia crisis were analyzed. Results The complication rate of MG was 33.3%in 468 patients with thymoma.The number of pathological classification of A+AB,B1,B2,B3,and C thymoma were 195,86,84,86 and 15 cases.The pathological classification of thymic tumor was significantly correlated with MG(P＜0.05)and negatively correlated with age(r=-0.13,P＜0.05),but not correlated with the gender(PP＞0.05).The incidence of postoperative myasthenia crisis was 25.6%in thymoma patients with MG.There were no significant differences in the incidence of postoperative myasthenia crisis among A+AB,B1,B2,B3 and C types(PP＞0.05),while the incidence in type B(including B1,B2 and B3 type)was significantly higher than that of type A+AB (P＜0.05）. Conclusion The pathological classification of thymic tumor is associated with age,MG and postoperative myasthenia crisis,which may be of clinical predicting value.

Thymoma pathology Myasthenia gravis Myasthenia crisis

2016-07-18）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2016-1100

314000 嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內科（郝亞南，系蘇州大學研究生）；蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科（孔巖、刁珊珊）

刁珊珊，E-mail：20115232027@suda.edu.cn