侯金花 蔣 琦 劉志紅

·亮點(diǎn)關(guān)注·

2017 KDIGO臨床實(shí)踐指南更新：慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診斷、評估、預(yù)防和治療

侯金花 蔣 琦 劉志紅

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常 診斷 治療

2009年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布了慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)診斷、評估、預(yù)防和治療臨床實(shí)踐指南。在隨后的幾年里，多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)和前瞻性隊(duì)列研究不斷提供新的證據(jù)，2013年在西班牙馬德里召開了主題為“CKD-MBD：回到未來”研討會，對2009 年版CKD-MBD指南中存在的相關(guān)問題和臨床證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)梳理。專家組認(rèn)為2009版大部分推薦仍適用?；谛碌难C學(xué)證據(jù)，專家組確定指南未來可能的修訂范圍。指南更新草案于2016年8月正式公開向社會征求意見，同時(shí)由南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合KDIGO在中國南京舉辦了“KDIGO臨床實(shí)踐研討會”，第一次公開地對草案進(jìn)行討論。CKD-MBD指南更新版于2017年正式在KDIGO官網(wǎng)[1]和Kidney International雜志[2]上發(fā)布。

與2009年指南一樣，2017年更新版指南的制訂，基于嚴(yán)格的證據(jù)審查和評估，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)綜述，采用GRADE評分系統(tǒng)評判每條推薦的證據(jù)級別，并在適當(dāng)?shù)那闆r下工作組依據(jù)一般性意見制訂“證據(jù)未分級”的建議。盡管在某些CKD-MBD研究領(lǐng)域尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，工作組仍致力于制訂出對腎臟病學(xué)界具有高價(jià)值的指導(dǎo)性綜合性指南，幫助醫(yī)師更好地管理和治療成人及兒童慢性腎臟病、維持透析或腎移植患者，并為未來的研究提供方向。本文翻譯了2017年更新版指南的執(zhí)行概要，及其與2009年指南的比較和更新理由，以供參考。

章節(jié)1、2為引言和方法學(xué)，與2009指南相同，故2017指南從第3節(jié)開始?？蛑袠?biāo)注內(nèi)容為更新部分。2017 KDIGO CKD-MBD新版指南與2009指南比較見表1。

3.1 CKD-MBD的診斷：生化指標(biāo)異常

3.1.1 成人患者，推薦從CKD G3a期開始監(jiān)測血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)和堿性磷酸酶活性(1C)。兒童患者，建議從CKD G2期開始監(jiān)測以上指標(biāo)(2D)。

3.1.2 CKD G3a-G5D期患者，應(yīng)根據(jù)生化指標(biāo)異常及其嚴(yán)重程度與CKD 進(jìn)展速度來決定監(jiān)測血清鈣、磷及PTH 水平的合理頻率(證據(jù)未分級)。

合理的監(jiān)測間隔包括：

·CKD G3a-G3b期：每6～12個(gè)月檢查血清鈣、磷水平；根據(jù)PTH基線水平和CKD進(jìn)展情況決定PTH的監(jiān)測間隔時(shí)間。

·CKDG4期：每3～6個(gè)月檢查血清鈣、磷水平；每6～12個(gè)月檢查PTH水平。

·CKDG5期，包括G5D期：每1～3個(gè)月檢查血清鈣、磷水平；每3～6個(gè)月檢查PTH水平。

·CKDG4-G5D期：每12個(gè)月檢查堿性磷酸酶活性，如PTH水平升高，可檢測頻率可增加(見3.2)。

對于接受針對CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)血清生化指標(biāo)異常的CKD患者，可合理地增加檢測頻率，從而監(jiān)測病情變化趨勢、療效及藥物毒副作用(證據(jù)未分級)。

3.1.3 CKD G3a-G5D期患者，建議檢測25(OH)D (骨化二醇)的水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定監(jiān)測頻率(2C)。建議采用針對普通人群的方法糾正維生素D缺乏和不足(2C)。

3.1.4 CKD G3a-G5D期患者，推薦根據(jù)生化指標(biāo)的變化趨勢綜合考慮CKD-MBD相關(guān)評估結(jié)果而非單次實(shí)驗(yàn)室檢測值來制訂治療決策(1C)。

3.1.5 CKD G3a-G5D期患者，建議同時(shí)分別對血清鈣、磷測定結(jié)果進(jìn)行分析、評估，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，不建議使用鈣-磷乘積(Ca×P)(2D)。

3.1.6 在CKD G3a-G5D期患者的實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告中，推薦臨床實(shí)驗(yàn)室向臨床醫(yī)師提供關(guān)于實(shí)際使用的檢測方法信息，并注明操作規(guī)范、樣本來源(血漿或血清)及樣本處理細(xì)節(jié)等方面的任何變更，以便臨床醫(yī)師對生化檢查結(jié)果做出合理的解讀(1B)。

3.2 CKD-MBD：骨病的診斷

3.2.1 有CKD-MBD證據(jù)或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的CKD G3a-G5D期患者，若骨密度檢查結(jié)果影響治療決定，建議行骨密度檢查評估骨折風(fēng)險(xiǎn)(2B)。

3.2.2 CKD G3a-G5D期患者，若為了判斷腎性骨營養(yǎng)不良類型以調(diào)整治療則需行骨活檢(未分級)。

3.2.3 CKD G3a-G5D期患者，建議使用血清PTH 和骨特異性堿性磷酸酶來評價(jià)骨病嚴(yán)重程度，因?yàn)樯鲜鲋笜?biāo)的顯著升高或降低可預(yù)測潛在的骨轉(zhuǎn)化類型(2B)。

3.2.4 CKD G3a-G5D期患者，不建議常規(guī)檢測骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，包括膠原合成標(biāo)記物[如I型前膠原的C-末端前導(dǎo)肽 (procollagen type I C-terminal propeptide)]和膠原降解標(biāo)記物[如I型膠原交聯(lián)端肽(type I collagen cross-linked telopeptide)、Ⅰ型膠原羧基末端交聯(lián)肽 (cross-laps)、吡啶諾林 (pyridinoline) 或脫氧吡啶諾林 (deoxypyridinoline)](2C)。

3.2.5 CKD G2-G5D期嬰兒患者，推薦每季度測定身長。CKD G2-G5D期兒童患者，應(yīng)每年評估身高(1B)。

3.3 CKD-MBD：血管鈣化的診斷

3.3.1 CKD G3a-G5D期患者，建議使用側(cè)位腹部X光片檢測是否存在血管鈣化，并使用超聲心動(dòng)圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化，二者可合理地替代以CT為基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查(2C)。

3.3.2 CKD G3a-G5D期患者伴血管或瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級別(2A)。可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD的管理(證據(jù)未分級)。

4.1 CKD-MBD的治療：以降低過高血磷，維持正常血鈣為目標(biāo)

4.1.1 CKD G3a-G5D期患者，CKD-MBD的治療應(yīng)基于全面系列地對鈣、磷及PTH水平的評估(未分級)。

4.1.2 CKD G3a-G5D期患者，建議將升高的血磷降至正常范圍內(nèi)(2C)。

4.1.3 成人CKD G3a-G5D期患者，建議避免高鈣血癥(2C)。兒童CKD G3a-G5D期患者，建議將血鈣維持在相應(yīng)年齡的正常范圍內(nèi)(2C)。

4.1.4 CKD G5D期患者，建議使用鈣濃度為1.25～1.50 mmol/L(2.5～3.0 mEq/L)的透析液(2C)。

4.1.5 在CKD G3a-G5D期患者中，降磷治療應(yīng)針對血磷進(jìn)行性升高或持續(xù)升高的患者(證據(jù)未分級)。

4.1.6 對于接受降磷治療的CKD G3a-G5D期成人患者，建議限制含鈣磷結(jié)合劑用量(2B)。對于CKD G3a-G5D期兒童患者，應(yīng)依據(jù)血鈣水平合理選擇降磷治療藥(證據(jù)未分級)。

4.1.7 推薦CKD G3a-G5D期患者避免長期使用含鋁的磷結(jié)合劑，CKD G5D期患者避免使用混有鋁劑的透析液，以免發(fā)生鋁中毒(1C)。

4.1.8 CKD G3a-G5D期患者伴高磷血癥時(shí)，建議限制飲食中磷攝入量或與其他方法聯(lián)合治療(2D)。在制定飲食方案時(shí)應(yīng)考慮磷的來源(如：動(dòng)物，蔬菜，添加劑等)(證據(jù)未分級)。

4.1.9 CKD G5D期患者，持續(xù)性高磷血癥時(shí)，建議增加透析對磷的清除(2C)。

4.2 CKD-MBD中PTH水平異常的治療

4.2.1 非透析CKD G3a-G5期患者的最佳PTH水平目前尚不清楚。全段PTH水平進(jìn)行性升高或持續(xù)高于正常上限的患者，建議評估是否存在以下可干預(yù)因素：高磷血癥、低鈣血癥、高磷攝入、維生素D缺乏(2C)。

4.2.2 非透析成人CKD G3a-G5期患者，不建議常規(guī)使用骨化三醇和維生素D類似物(2C)。合并嚴(yán)重、進(jìn)行性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的CKD G4-G5期患者，可使用骨化三醇和維生素D類似物(證據(jù)未分級)。

兒童患者可考慮使用骨化三醇和維生素D類似物，以維持患兒血清鈣在相應(yīng)年齡的正常范圍內(nèi)(證據(jù)未分級)。

4.2.3 CKD G5D期患者，建議將iPTH 水平維持在正常值上限的2～9 倍(2C)。

當(dāng)PTH水平向高或向低變化時(shí)，都建議啟動(dòng)或調(diào)整治療，以防止PTH水平超出或低于這一范圍(2C)。

4.2.4 需降PTH治療的CKD G5D期患者，建議使用擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物，或擬鈣劑和骨化三醇或維生素D類似物聯(lián)合治療(2B)。

4.2.5 嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)(HPT)的CKD G3a-G5D期患者，如果臨床或藥物治療失敗，建議進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)(2B)。

4.3使用雙膦酸鹽、其他治療骨質(zhì)疏松藥物及生長激素治療骨病

4.3.1 CKD G1-G2期患者，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和/或骨折危險(xiǎn)(依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn))，推薦按照普通人群的治療方案進(jìn)行管理(1A)。

4.3.2 CKD G3a-G3b期患者，如果PTH水平在正常范圍內(nèi)且出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和/或骨折危險(xiǎn)(依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn))，建議按照普通人群的治療方案進(jìn)行管理(2B)。

4.3.3 CKD G3a-G5D期伴CKD-MBD生化指標(biāo)異常和低骨密度和/或脆性骨折的患者，建議根據(jù)生化指標(biāo)異常的程度、可逆性以及CKD進(jìn)展情況來選擇治療方案，并應(yīng)考慮行骨活檢(2D)。

4.3.4 CKD G2-G5D期伴身高發(fā)育缺陷的兒童及未成年患者，如需增加身高，推薦評估營養(yǎng)不良狀況和CKD-MBD生化異常指標(biāo)后使用重組人生長激素治療(1A)。

5 腎移植相關(guān)性骨病的評估和治療

5.1 腎移植術(shù)后初期，推薦至少每周測定血清鈣、磷水平，直至兩者達(dá)到穩(wěn)定(1B)。

5.2 腎移植初期之后，血清鈣、磷及PTH水平的監(jiān)測頻率取決于其異常程度以及CKD進(jìn)展速度(證據(jù)未分級)。

合理的檢測間隔包括：

·CKDG1T-G3bT期：每6～12個(gè)月檢查血清鈣、磷水平；在第一次檢測PTH之后根據(jù)PTH基線水平和CKD進(jìn)展情況決定PTH的檢查間隔。

·CKDG4T期：每3～6個(gè)月檢查血鈣、磷水平；每6～12個(gè)月檢查PTH水平。

·CKDG5T期：每1～3個(gè)月檢查血鈣、磷水平；每3～6個(gè)月檢查PTH水平。

·CKDG3a-G5T期：每12個(gè)月檢查堿性磷酸酶活性，如存在PTH水平升高，則檢測頻率可增加(見3.2)。

對于接受針對CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)生化指標(biāo)異常的患者，可以合理地增加檢測頻率，以監(jiān)測療效和副作用(證據(jù)未分級)。這些患者異常生化指標(biāo)的處理，可依據(jù)CKD G3a-G5期患者的處理方案進(jìn)行(見4.1 和4.2)(證據(jù)未分級)。

5.3 CKD G1T-G5T期患者，建議測定25(OH)D(骨化二醇)的水平，并根據(jù)基線值和治療措施決定監(jiān)測頻率(2C)。

5.4 CKD G1T-G5T期患者出現(xiàn)維生素D缺乏和不足時(shí)，建議采用普通人群中推薦的治療方案加以糾正(2C)。

5.5 伴骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的G1T-G5T患者，若骨密度檢查結(jié)果影響治療決定，建議行骨密度檢查以評估骨折風(fēng)險(xiǎn)(2C)。

5.6 腎移植后12個(gè)月內(nèi)估算腎小球?yàn)V過率超過30 ml/(min·1.73m2)且骨密度減低的患者，建議使用維生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，和/或抗骨吸收藥物治療(2D)。

·建議根據(jù)是否存在CKD-MBD選擇治療，可通過鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶和25(OH)D水平的異常來判斷(2C)。

·可考慮行骨活檢來以指導(dǎo)治療(證據(jù)未分級)。

目前尚無足夠的證據(jù)指導(dǎo)行腎移植術(shù)12個(gè)月后的治療。

5.7 已知骨密度減低的CKD G4-G5T期患者，建議治療方案與CKD G4-G5期未透析的患者相同，詳見4.1 和4.2(2C)。

表1 2017 KDIGO CKD-MBD新版指南與2009指南比較[2]

2017新版指南推薦2009指南推薦更新理由4 2 4 需降PTH治療的CKDG5D期患者，建議使用擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物，或擬鈣劑和骨化三醇或維生素D類似物聯(lián)合治療(2B)。4 2 4 PTH升高或正在上升的CKDG5D期患者，建議使用骨化三醇或維生素D類似物或擬鈣劑，或擬鈣劑聯(lián)合骨化三醇或維生素D類似物，以降低PTH(2B)。· PTH升高的起始治療藥物選擇取決于血鈣、磷水平，以及CKD?MBD的其他表現(xiàn)(證據(jù)未分級)?！?調(diào)整含鈣或不含鈣的磷結(jié)合劑的劑量，以保證在控制PTH的同時(shí)不引起鈣磷水平紊亂(證據(jù)未分級)?！?高鈣血癥者，推薦減少或停用骨化三醇或其他維生素D類似物(1B)?！?高磷血癥者，建議減少或停用骨化三醇或其他維生素D類似物(2D)?！?低鈣血癥者，建議根據(jù)嚴(yán)重程度、伴隨用藥、臨床癥狀和體征，減少或停用擬鈣劑(2D)?！?全段PTH水平降低至正常上限2倍以下者，建議減少或停用骨化三醇、維生素D類似物、和/或擬鈣劑(2C)。該推薦最初并未被2013年KDIGO會議所接受。但基于一系列EVOLVE研究的二次和事后分析結(jié)果，工作組決定重新評價(jià)4 2 4。盡管EVOLVE研究未達(dá)到主要觀察終點(diǎn)，但基于預(yù)先指定的分析結(jié)果，工作組中的多數(shù)成員并不否認(rèn)擬鈣劑對CKDG5D期患者的潛在獲益。因此，專家組推薦擬鈣劑、骨化三醇、或維生素D類似物均可作為CKDG5D期患者的一線用藥，在降PTH上無前后順序。4 3 3 CKDG3a?G5D期伴CKD?MBD生化指標(biāo)異常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建議根據(jù)生化指標(biāo)異常的程度、可逆性以及CKD進(jìn)展情況來選擇治療方案，并應(yīng)考慮行骨活檢(2D)。4 3 3 CKDG3a?G3b期伴CKD?MBD生化指標(biāo)異常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建議根據(jù)生化指標(biāo)異常的程度、可逆性以及CKD進(jìn)展情況來選擇治療方案，并應(yīng)考慮行骨活檢(2D)。4 3 4 CKDG4?G5D期伴CKD?MBD生化指標(biāo)異常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建議在抗骨吸收藥物治療前行骨活檢(2C)。2017指南中3 2 2提出了在抗骨吸收和其它骨質(zhì)疏松治療前的骨活檢適應(yīng)征。因此，刪除了2009指南中的4 3 4，將4 3 3中的CKDG3a?G3b期擴(kuò)展到CKDG3a?G5D期。5 5 伴骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的G1T?G5T患者，若骨密度檢查結(jié)果影響治療決定，建議行骨密度檢查以評估骨折風(fēng)險(xiǎn)(2C)。5 5 估計(jì)腎小球?yàn)V過率超過30ml/(min·1 73m2)的患者，若腎移植術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素或存在普通人群標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)因素，建議在腎移植后前3個(gè)月進(jìn)行骨密度檢測(2D)。5 7 CKDG4T?G5T期患者，不建議常規(guī)行骨密度檢測，因這類患者骨密度檢測并不能像普通人群一樣預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)，也不能預(yù)測腎移植骨病的類型(2B)。2009指南的5 5和5 7合并成2017指南的5 5。5 6 腎移植后12個(gè)月內(nèi)估算腎小球?yàn)V過率超過30ml/(min·1 73m2)且骨密度減低的患者，建議使用維生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，和/或抗骨吸收藥物治療(2D)?！?建議治療選擇應(yīng)考慮是否存在CKD?MBD，可通過鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶和25(OH)D水平的異常來判斷(2C)?！?可考慮行骨活檢來以指導(dǎo)治療(證據(jù)未分級)。目前尚無足夠的證據(jù)來指導(dǎo)腎移植術(shù)后12個(gè)月后的治療。5 6 腎移植后12個(gè)月內(nèi)估計(jì)腎小球?yàn)V過率超過30ml/(min·1 73m2)且骨密度減低的患者，建議使用維生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，或雙磷酸鹽治療(2D)?！?建議治療選擇應(yīng)考慮是否存在CKD?MBD，可通過鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶和25(OH)D水平的異常來判斷(2C)?！?可考慮行骨活檢以指導(dǎo)治療，尤其在使用雙磷酸鹽治療之前，因?yàn)檫@一治療中無動(dòng)力性骨病的發(fā)生率較高(證據(jù)未分級)。尚無足夠的證據(jù)來指導(dǎo)腎移植術(shù)后12個(gè)月后的治療。為了與新指南中骨活檢推薦保持一致(即2017指南中的3 2 2)，修訂了本條中的第二小點(diǎn)。

CKD：慢性腎臟??；CKD-MBD：慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常；DXA：雙能X線吸收測量法；PTH：甲狀旁腺素；RCT：隨機(jī)對照試驗(yàn)；25(OH)D： 25-羥基維生素D;與2009指南相比，2017指南部分條目重新編號。2009指南中4.1.6 變更為2017指南中4.1.7；2009指南中4.1.8變更為2017指南中4.1.9；2009指南中4.3.5變更為2017指南中4.3.4；2009指南中5.8變更為2017指南中5.7

1 KDIGO website：http://kdigo.org/guidelines/ckd-mbd/

2 Ketteler M,Block GA,Evenepoel P,et al.Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update:what’s changed and why it matters.Kidney Int,2017,92(1):26-36.

2017-07-24

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.015

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)