邵 芳 綜述 謝紅浪 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞與腎臟纖維化

邵 芳 綜述 謝紅浪 審校

腎臟中合成紅細(xì)胞生成素(EPO)的細(xì)胞稱為腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞(REPs)，EPO生成不足會(huì)引起腎性貧血和慢性疾病相關(guān)性貧血。REPs可轉(zhuǎn)分化成致瘢痕的肌成纖維細(xì)胞(MF)，造成腎臟纖維化，在慢性腎臟病(CKD)患者中，REPs轉(zhuǎn)分化成肌成纖維細(xì)胞(MF-REPs)后產(chǎn)生EPO能力下降。近年來關(guān)于腎臟REPs的研究取得較大進(jìn)展，對REPs的研究將有望成為治療腎性貧血和腎間質(zhì)纖維化的新靶點(diǎn)。

紅細(xì)胞生成素 促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞 腎間質(zhì)纖維化

紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種促進(jìn)紅細(xì)胞生成的糖蛋白類激素[1]，大約90%由腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成，通常將這些細(xì)胞命名為腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞(REPs)[2]，EPO通過與促紅細(xì)胞生成素特異性受體(EPOR)結(jié)合而發(fā)揮其促紅細(xì)胞生成作用[3]。1977年， Miyake等[4]從再生障礙性貧血患者的尿液中分離提純了EPO，基于此發(fā)現(xiàn)，于1985年通過基因重組技術(shù)合成了重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)，臨床上用于治療終末期腎病(ESRD)相關(guān)貧血[5]。腎臟纖維化是各種慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展至ESRD的共同途徑，肌成纖維細(xì)胞(MF)具有活躍的增殖和分泌膠原的能力，是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要來源，從而造成腎臟纖維化。近期研究表明REPs是MF的主要來源，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞的REPs(MF-REPs)可在疾病損傷修復(fù)后恢復(fù)REPs的生理特性，提示腎性貧血和腎臟纖維化在一定程度上可被逆轉(zhuǎn)。本文綜述REPs與腎臟纖維化之間的研究進(jìn)展。

REPs的識(shí)別

在EPO基因被克隆前，研究者分離腎皮質(zhì)腎小球和腎小管，用抗EPO抗體分別測定不同組分中的EPO及EPO-mRNA的水平，并通過細(xì)胞培養(yǎng)測定EPO含量來確定REPs，受到方法限制，結(jié)果多不一致。EPO基因克隆后，用原位雜交及免疫組化技術(shù)測定細(xì)胞內(nèi)EPO-mRNA，使人們對REPs有了更為準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為EPO由腎皮質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞合成，但具體為何種細(xì)胞仍不清楚。1993年，Maxwell等[6]用轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)發(fā)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)中約90%的EPO來源于腎臟，腎皮質(zhì)小管周圍的成纖維細(xì)胞是EPO最初的產(chǎn)生部位。2008年Obara等[7]利用標(biāo)記有綠色熒光蛋白(GFP)的轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg-EPOGFP)標(biāo)記能產(chǎn)生EPO的細(xì)胞。2011年，Pan等[8]在標(biāo)記GFP能產(chǎn)生內(nèi)源性EPO細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠(KI-EPOGFP)模型體內(nèi)用標(biāo)記綠色熒光的蛋白標(biāo)記能產(chǎn)生內(nèi)源性EPO的細(xì)胞。結(jié)果顯示，在正常情況下，只有少量腎間質(zhì)細(xì)胞可被綠色熒光蛋白標(biāo)記，在貧血和低氧的刺激下，GFP+的細(xì)胞數(shù)增加，間質(zhì)中GFP+的細(xì)胞為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，可表達(dá)微管相關(guān)蛋白2、神經(jīng)生長因子受體和神經(jīng)絲輕鏈多肽，將這些成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞命名為REPs[9]。為進(jìn)一步識(shí)別REPs，2013年Yamazaki等[10]利用遺傳性超級貧血轉(zhuǎn)基因小鼠(ISAM)，研究結(jié)果顯示與出血誘導(dǎo)急性貧血的Tg-EPOGFP或KI-EPOGFP模型相比，ISAM慢性重度貧血模型表達(dá)綠色熒光蛋白的REPs數(shù)量明顯增多，因此，GFP+REPs只是總REPs的一部分。為了識(shí)別總的REPs，Souma等[11]將Tg-EPOCre轉(zhuǎn)基因小鼠與帶有R26Rtd番茄紅的小鼠交配，交配后的小鼠再次與ISAM交配，得到ISAM-REC(ISAM:R26RtdTomato:Tg-EPOCre)小鼠，結(jié)果顯示，在腎皮質(zhì)、外髓中幾乎所有的成纖維細(xì)胞樣的細(xì)胞都探測到番茄紅熒光，這些被番茄紅熒光標(biāo)記的成纖維細(xì)胞樣的細(xì)胞稱之為REPs。

REPs的生理功能

產(chǎn)生EPO是REPs最重要的生理功能。在胚胎期，肝臟是合成EPO的主要場所；出生后，EPO主要由腎臟分泌合成[12]。通過對產(chǎn)生EPO的人肝腫瘤細(xì)胞系(Hep3B和Hep2G)及一些轉(zhuǎn)人類EPO基因小鼠的研究證實(shí)，低氧可誘導(dǎo)REPs合成EPO[13]。一項(xiàng)著名的生理學(xué)研究顯示，缺氧可刺激離體灌注小鼠腎臟分泌EPO[14]。Dimke等[15]敲除小鼠腎臟血管內(nèi)皮生長因子基因，減少腎臟血管、引起腎臟缺氧，發(fā)現(xiàn)EPO分泌增加，表明氧含量是EPO合成的主要調(diào)節(jié)因子，任何引起腎臟氧供不足的因素，如貧血、缺氧或腎血流減少，均可促進(jìn)EPO的合成與分泌，使血漿EPO含量增加。低氧促進(jìn)EPO基因表達(dá)的機(jī)制與低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)有關(guān)[16]。EPO基因表達(dá)調(diào)控的機(jī)制見圖1。

圖1 紅細(xì)胞生成素(EPO)表達(dá)調(diào)控的機(jī)制[2]低氧狀態(tài)下，脯氨酰羥化酶1(PDH1)介導(dǎo)的羥基化作用被抑制，低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)亞基比較穩(wěn)定，與低氧誘導(dǎo)因子1β(HIF-1β)亞基一起形成異二聚體復(fù)合物，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與5′端-14 kb至-9.5 kb腎臟增強(qiáng)區(qū)結(jié)合，上調(diào)EPO基因的表達(dá)；肝臟EPO基因3′端-0.7 kb的增強(qiáng)區(qū)與低氧反應(yīng)元件(HREs)結(jié)合并激活EPO靶基因，從而上調(diào)EPO基因的表達(dá)。常氧狀態(tài)下，脯氨酰羥化酶1使低氧誘導(dǎo)因子-1a亞基的脯氨酸殘基羥基化，被羥化的殘基與von Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白結(jié)合(VHL)，觸發(fā)泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑，使其迅速降解

Koury等[18]采用原位雜交自顯影法測定不同貧血程度小鼠REPs的分布，發(fā)現(xiàn)隨著貧血程度的加重，REPs逐漸增多，其分布區(qū)域也從起始時(shí)的皮髓交界處逐步擴(kuò)展至被膜下腎皮質(zhì)[19]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同程度缺氧對REPs數(shù)目的變化與缺氧程度高度相關(guān)，與貧血對小鼠刺激時(shí)的變化基本一致，說明貧血與缺氧刺激EPO合成的機(jī)制相同，使REPs的分布從氧含量低的近髓區(qū)擴(kuò)展至整個(gè)皮質(zhì)。REPs正常處于靜息(OFF-REPs)和活化(ON-REPs)兩種狀態(tài)，ISAM-REC腎臟中，約10%的番茄紅熒光陽性細(xì)胞表達(dá)EPOGFP，稱之為活化狀態(tài) (tdTomato+GFP+)，剩余90%的REPs稱之為靜息狀態(tài)(tdTomato+GFP-)[10]。血漿中EPO水平被EPO基因表達(dá)的“活化-靜息”開關(guān)控制，低氧時(shí)，打開EPO基因開關(guān)，REPs由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)，常氧狀態(tài)時(shí)，大部分REPs處于靜息狀態(tài)；急性貧血時(shí)，一部分REPs由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)，活化狀態(tài)REPs分布區(qū)域擴(kuò)展至皮質(zhì)低氧區(qū)；慢性貧血時(shí)，大部分REPs由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)，活化狀態(tài)REP的募集反應(yīng)取決于腎臟分泌的所有的EPO數(shù)量[11](圖2)。

圖2 REPs中EPO合成調(diào)控[17]A：常氧狀態(tài)下，REPs處于靜息狀態(tài)；低氧時(shí)， EPO基因開關(guān)打開，REPs由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)；B：正常狀態(tài)時(shí)，REPs處于靜息狀態(tài)(OFF-REPs，棕色點(diǎn))；急性貧血時(shí)，一部分靜息狀態(tài)的REPs轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)(ON-REP，綠色點(diǎn))，活化狀態(tài)的REPs擴(kuò)展至皮質(zhì)低氧區(qū)；慢性貧血時(shí)，大部分靜息狀態(tài)的REPs轉(zhuǎn)換為活化狀態(tài)

REPs與腎臟纖維化

纖維化的本質(zhì)是組織發(fā)生損傷之后的修復(fù)過程，當(dāng)其失去調(diào)控時(shí)，會(huì)導(dǎo)致持久組織纖維化、纖維組織形成、結(jié)構(gòu)破壞和器官功能衰竭[20]。腎臟纖維化是CKD進(jìn)展的重要結(jié)局。ECM合成增多和(或)降解減少，致使ECM合成和(或)降解失衡是纖維化形成的主要機(jī)制。肌成纖維細(xì)胞是合成ECM最主要的細(xì)胞[21]。生理情況下，腎小球和腎間質(zhì)中幾乎不存在肌成纖維細(xì)胞，在病理狀態(tài)下，腎小球系膜區(qū)、小管周圍纖維化區(qū)、間質(zhì)區(qū)及血管周圍聚集大量增殖、活化的肌成纖維細(xì)胞[22]。

肌成纖維細(xì)胞的主要來源目前，關(guān)于肌成纖維細(xì)胞的來源尚不清楚，一直存在較大爭議。很多學(xué)者假定導(dǎo)致腎臟纖維化中肌成纖維化細(xì)胞的來源于周細(xì)胞、腎臟固有成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞和(或)骨髓源性肌成纖維細(xì)胞，擬通過遺傳譜系示蹤技術(shù)明確其確切來源[23]，但是目前關(guān)于腎臟纖維化的細(xì)胞來源仍然探索中[24]。Humphrys等[25]利用基因譜系示蹤技術(shù)證實(shí)FoxD1+間質(zhì)衍生的周細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞，其他研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果顯示在腎間質(zhì)纖維化過程中，MF主要來源于腎臟固有成纖維細(xì)胞。Souma等[11]用單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎纖維化模型證明REPs是MF的主要來源，以上三種細(xì)胞有相似的分子標(biāo)志物(血小板源性生長因子受體β：PDGFRβ、CD73)、位置分布和形態(tài)學(xué)特征。最近Kramann等[26]報(bào)道了一小部分有間充質(zhì)干細(xì)胞特征的周細(xì)胞是腎臟損傷后促進(jìn)腎臟纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要細(xì)胞，表明腎臟肌成纖維細(xì)胞起源于一部分Glil+的 EPOCre標(biāo)記的REPs，但是這個(gè)假說需要進(jìn)一步論證。

REPs具有可塑性有研究表明，腎臟結(jié)構(gòu)的破壞，包括纖維化具有可逆轉(zhuǎn)性[27](圖3)。臨床上約有10%的透析患者，不需要依賴rHuEPO，仍能維持較高水平的血細(xì)胞比容，這表明即使患者進(jìn)入ESRD，仍可以保留MF-REPs產(chǎn)生EPO的功能[28]。Souma等[11]進(jìn)一步采用可逆性UUO腎纖維化模型證實(shí)，在梗阻解除后MF-REPs可恢復(fù)其生理特性、形態(tài)及產(chǎn)生EPO的能力。正常情況下，REPs處于靜息狀態(tài)，不分泌合成EPO[2]，當(dāng)腎損傷或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞炎癥因子[如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)]通過Smad蛋白(SMAD)和核因子кB(NF-кB)信號通路，使REPs活化并轉(zhuǎn)分化成表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的 MF-REPs，分泌更多的ECM，造成腎臟纖維化[11]。

圖3 REPs具有可塑性[17]UUO：單側(cè)輸尿管梗阻；EPOGFP：EPO綠色熒光蛋白；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；NF-кB：核因子кB；SMAD：Smad蛋白；α-SMA：α平滑肌激動(dòng)蛋白；HIF-2α:低氧誘導(dǎo)因子2α;A：可逆的UUO模型，將腎臟左輸尿管梗阻2d，造成輸尿管損傷；梗阻解除，恢復(fù)腎臟輸尿管正常血流；B：可逆的UUO模型中小鼠EPOGFP和α-SMA mRNA的表達(dá)；C：REPs可塑性：腎損傷時(shí)，通過SMAD和NF-кB信號通路， MF-REP產(chǎn)生ECM和炎癥細(xì)胞因子，致?lián)p傷因素消除后，MF-REP恢復(fù)其合成EPO生理表型。REPs靜息狀態(tài)和活化狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換由低氧誘導(dǎo)的方式通過HIF-2α激活決定

所以，REPs在腎臟纖維化過程中不僅是“受害者”還是“參與者”[29]。因此，已經(jīng)發(fā)生表型改變的細(xì)胞能否恢復(fù)其正常表型是腎臟纖維化是否可逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵，REPs轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞是腎損傷纖維化發(fā)生的早期事件，抑制REPs向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，干預(yù)其在腎臟中的增殖、聚集、活化等都為腎臟纖維化的防治提供新的思路。隨著對REPs可塑性的認(rèn)識(shí)，在各種損傷因素的刺激下，其轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞的過程是可以逆轉(zhuǎn)的。由于腎臟纖維化的發(fā)生機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及很多因素，治療的靶點(diǎn)不止一個(gè)，特別是對去分化、分化過程認(rèn)識(shí)的深化，一系列針對這一過程的抗腎臟纖維化治療也相繼開展。Zeiberg等[30]為在腎臟纖維化形成過程中，局部RAS活化、TGF-β均能引起REPs激活轉(zhuǎn)分化為MF。所以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、TGF-β及其發(fā)揮作用的下游結(jié)締組織生長因子(CTGF)的阻滯劑或拮抗劑等抗腎臟纖維化治療有可能從根本上改善腎功能，逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化[31]。其他的治療靶點(diǎn)有ECM產(chǎn)生細(xì)胞、基因表觀遺傳調(diào)節(jié)(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、免疫抑制劑(雷帕霉素、來氟米特)及改善細(xì)胞炎癥微環(huán)境等也有復(fù)雜的相互作用，在逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化過程中起到一定作用[32]。

綜上所述，REPs在腎臟纖維化過程中發(fā)揮著重要作用，已受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，這為研究腎臟纖維化的機(jī)制開辟了新的領(lǐng)域。腎臟纖維化是多種腎病終末期的共同病變過程，腎臟纖維化程度與CKD患者腎功能惡化程度相關(guān)，因此阻斷腎臟纖維化過程對CKD的治療有重要意義。腎纖維化因毛細(xì)血管稀疏化和ECM過度積聚致氧輸送減少，氧的需求增加，引起相對性低氧，因此REPs產(chǎn)生的EPO不但可以糾正CKD患者的貧血狀態(tài)還能抑制腎臟纖維化的進(jìn)展，延緩CKD向ESRD演化的進(jìn)程。REPs轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞后，產(chǎn)生EPO的能力也相應(yīng)降低。因此，闡明REPs在腎臟保護(hù)和腎臟纖維化形成中的作用及其機(jī)制，將為腎臟保護(hù)和抗腎臟纖維化治療提供新的途徑，具有十分重要的臨床意義；研究REPs可塑性的生物學(xué)意義及其調(diào)控機(jī)制對于認(rèn)識(shí)腎臟纖維化的規(guī)律及尋找逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的方法有重要意義。體外培養(yǎng)REPs以及其合成EPO的能力將為MF-REPs恢復(fù)至正常REPs提供新的靶信號通路。研究和尋找防治腎纖維化的新靶標(biāo)以及改進(jìn)當(dāng)前的治療策略對進(jìn)一步改善CKD的預(yù)后至關(guān)重要；對REPs進(jìn)一步深入的研究無疑將對腎臟纖維化的發(fā)生機(jī)制和防治研究產(chǎn)生有益的影響。

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Erythropoietin-producingcellsandrenalfibrosis

SHAOFang,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

The cells which produced erythropoietin (EPO) in kidney is called renal EPO-producing cells (REPs). Insufficient production of EPO can cause renal anemia and anemia associated with chronic disease disorders. REPs transformed into scar-forming myofibroblasts, resulting in renal fibrosis, chronic kidney disease (CKD) patients the EPO-producing ability of myofibroblast-transformed REPs (MF-REPs) is decreased. Recently studies on REPs made great progress and the research is expected to become the treatment of renal anemia and renal interstitial fibrosis new target.

erythropoietin EPO-producing cells Renal Fibrosis

2016-04-19

(本文編輯 凡 心 青 松)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.017

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院)碩士研究生(邵 芳) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)