張 蕊 張念榮 席秋萍 張學(xué)濱 張 凌 李榮山
維持性血液透析合并難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者腹主動脈鈣化相關(guān)因素分析
張 蕊1張念榮2席秋萍2張學(xué)濱3張 凌2李榮山4
目的:探討維持性血液透析(MHD)合并難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(rSHPT)患者腹主動脈鈣化(AAC)的相關(guān)因素。 方法:選取2014年5月至2016年1月間于中日友好醫(yī)院就診擬行甲狀旁腺切除術(shù)的rSHPT患者,記錄患者一般情況,血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血清鈣(Ca)、血清磷(P)及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物等實驗室指標(biāo),測量骨密度(BMD),根據(jù)AAC評分分為無鈣化、輕度鈣化、中重度鈣化三組,比較三組之間的差異。 結(jié)果:82例rSHPT患者納入研究,年齡50.99±12.98歲,透析齡88.42±50.15月,男性40例占48.8%。AAC發(fā)生率為63.4%,其中腰椎L1~L4對應(yīng)的四段血管壁均受累20例(24.4%)。男性AAC積分更高(P=0.016)。與無鈣化組相比,發(fā)生鈣化的兩組年齡更大(P<0.001),透析齡更長(P<0.05);輕度及中重度鈣化組的I型膠原羧基端肽(CTX)明顯低于無鈣化組(P<0.05)。多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn):AAC與年齡(r=0.042,P<0.001)、血清磷(r=0.438,P=0.045)呈正相關(guān),與CTX(r=-0.100,P=0.035)呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論:MHD合并rSHPT患者AAC發(fā)生率高,高齡、男性、高血磷及CTX低是血管鈣化的易感因素。
維持性血液透析 難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 腹主動脈鈣化 Ⅰ型膠原羧基端肽
難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(rSHPT)是指甲狀旁腺腺體明顯增大、功能亢進(jìn),且對活性維生素D藥物治療抵抗,多數(shù)需要甲狀旁腺切除術(shù)治療[1],是維持性血液透析(MHD)患者的常見并發(fā)癥之一。MHD患者容易發(fā)生心血管鈣化,導(dǎo)致心血管事件和全因死亡率增高[2-3]。近年來隨著慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)概念的提出,越來越多的研究證實骨代謝異常與血管鈣化之間存在著緊密的聯(lián)系,已發(fā)現(xiàn)骨代謝異??赡艽偈寡芷交∠蚬菢踊蜍浌菢蛹?xì)胞轉(zhuǎn)化[4]。
2009年,全球腎臟病預(yù)后改善組織(KDIGO)臨床實踐指南推薦腹部側(cè)位X線平片檢測CKD腹主動脈鈣化作為全身血管鈣化的評估工具[5]。Kauppila等[6]推薦通過半定量積分法評價腹主動脈鈣化,該法具有簡單、可重復(fù)、價廉等特點。本文擬通過側(cè)位腹平片評估rSHPT患者腹主動脈鈣化(AAC)評分,并分析AAC與血清骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物、骨密度(BMD)等的相關(guān)性。
研究對象收集2014年5月至2016年1月間中日友好醫(yī)院腎性骨病門診就診的來自外院要求甲狀旁腺切除術(shù)的rSHPT患者,均符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1) MHD>3個月;(2)對活性維生素D治療抵抗,透析前嚴(yán)重高血鈣或高血磷者,且全段甲狀旁腺激素(iPTH)>800 pg/ml;(3)伴或不伴瘙癢/骨痛/骨骼畸形/身高縮短/陳舊骨折者;(4)超聲顯示至少一個甲狀旁腺腺體增大,最大徑>1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非血液透析或腹膜透析者;(2)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者;(3)腎移植后甲狀旁腺亢進(jìn)者;(4)曾經(jīng)接受西那卡塞藥物治療>3個月者。記錄患者的年齡、性別、透析齡等情況,以及糖尿病、高血壓、心血管疾病(包括冠心病、腦卒中、外周血管疾病)等并發(fā)癥。所有研究對象簽署知情同意書,并通過中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。
實驗室檢查患者透析前空腹抽血,采用Beckman Coulter AU5800儀檢測血清鈣、血清磷、血脂、堿性磷酸酶(ALP)的檢測。iPTH使用貝克曼DxC800化學(xué)發(fā)光法檢測,酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)使用PHIDA 5b試劑盒ELISA法檢測,I型膠原羧基端肽(CTX)使用PHIDA β-膠原降解產(chǎn)物檢測試劑盒ELISA法檢測、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)采用艾狄斯TM骨堿性磷酸酶試劑盒ELISA法檢測,I型膠原氨基末端肽(PINP)使用羅氏公司PINP試劑盒電化學(xué)發(fā)光法檢測。
AAC評分及嚴(yán)重程度分組采用站立位腹部側(cè)位X線平片評估AAC。AAC評分指第一腰椎(L1)到第四腰椎(L4)椎體相對應(yīng)的腹主動脈前、后壁線狀或點狀高密度鈣化影,采用Kauppila半定量的評估標(biāo)準(zhǔn)由兩位有經(jīng)驗的放射科及腎內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行盲評,取均值。Kauppila指數(shù)(AAC評分,為0~24分)由腹主動脈各段前后壁鈣化評分相加得到的,該評分方法將腹主動脈分為四段:L1~L4,每段動脈前壁或后壁評分為0~3分(無鈣化為0分;不均勻點狀鈣化為1分;局部線性鈣化為2分;連續(xù)線性鈣化大于該段腰椎范圍2/3者為3分)(圖1)。對Lee等[7]研究的AAC評分分段方法進(jìn)行改良,將患者分為無鈣化(AAC評分=0)、輕度鈣化(AAC評分1~5)和中重度鈣化(AAC評分≥6)三組。
圖1 腰椎X線側(cè)位平片評分示例AAC:腹主動脈鈣化
BMD測定及分組采用雙能X線吸收法(DXA)檢測患者BMD,根據(jù)WHO推薦[8]進(jìn)行骨質(zhì)疏松的診斷,以總髖部T值將研究對象分為骨量正常(T≥-1.00)、骨量減少(-2.50 一般情況82例外院MHD的rSHPT患者納入本研究,平均年齡50.99±12.98歲,平均透析齡88.42±50.15月,其中男40例(48.8%)。合并心血管疾病22例(26.8%)。慢性腎衰竭的原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎16例(19.5%)、高血壓5例(6.1%)、糖尿病5例(6.1%)、其他28例(34.1%),病因不明確28例(34.1%)。所有患者均每周血液透析3次,都不同程度應(yīng)用過碳酸鈣和骨化三醇/阿法骨化醇治療,因出現(xiàn)高血鈣/高血磷,伴/不伴瘙癢或骨痛等癥狀,藥物治療無效而來要求手術(shù)治療。 AAC程度及分布情況82例患者中30例(36.6%)患者腹主動脈無鈣化,52例(63.4%)患者腹主動脈均有不同程度的鈣化。在L1~L4四個腰椎節(jié)段中受累的嚴(yán)重程度各不相同,各節(jié)段AAC評分平均值分別為:L1=2.0,L2=1.9,L3=3.0,L4=3.8,其中L3段評分明顯高于L1(P<0.05),L4段評分均高于其他三段(P<0.05)。20例(24.4%)患者L1~L4均有受累,累及3段、2段、1段者分別為11例(13.4%)、6例(7.3%)、15例(18.3%)。 不同AAC嚴(yán)重程度的組間比較三組間性別、吸煙比例、合并高血壓、糖尿病比例及骨密度T值未發(fā)現(xiàn)明顯差異(表1)。與無鈣化組相比,其他兩組患者年齡更大(P均<0.001),CTX水平更低(P<0.05),透析齡更長(P<0.05),血清ALP隨動脈鈣化加重呈現(xiàn)下降趨勢,中重度鈣化組ALP水平均低于其他兩組(P均<0.05),且中重度鈣化組患者心管疾病發(fā)病率高于無鈣化組(P<0.05)。 表1 AAC不同程度組臨床、生化指標(biāo)、骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物和BMD的比較 hs-CRP:高敏C反應(yīng)蛋白;TG:三酰甘油;TC:總膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇固醇;ALP:堿性磷酸酶;iPTH:全段甲狀旁腺激素;TRACP酒石酸酸性磷酸酶;CTX:Ⅰ型膠原羧基端肽;BAP:骨特異性堿性磷酸酶;PINP:Ⅰ型膠原氨基末端肽;與無鈣化組比較:*P<0.05,**P<0.001;#:與輕度鈣化組比較,P<0.05 AAC相關(guān)因素分析單因素相關(guān)性分析顯示(圖2),AAC與年齡(r=0.454,P<0.001)、透析齡(r=0.234,P=0.034)呈正相關(guān),與CTX(r=-0.258,P=0.019)、TRACP(r=-0.247,P=0.025)和BMD(r=-0.460,P<0.001)呈負(fù)相關(guān)。 圖2 難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者腹主動脈鈣化的單因素相關(guān)分析 多重線性回歸分析提示,年齡、性別、血清磷和CTX是血管鈣化的獨立危險因素。AAC與年齡(r=0.042,P<0.001)、血清磷(r=0.438,P=0.045)呈正相關(guān),與CTX(r=-0.100,P=0.035)呈負(fù)相關(guān),男性發(fā)生鈣化風(fēng)險更高(男性為0,女性為1,r=-0.512,P=0.016)(表2)。調(diào)整其他因素后,透析齡、TRACP和BMD與AAC無明顯相關(guān)性。 表2多重線性回歸結(jié)果顯示rSHPT患者與AAC評分相關(guān)的因素 變量回歸系數(shù)(β)tP95%CI年齡0 0425 129<0 001(0 025,0 058)性別-0 512-2 4600 016(-0 927,-0 097)血清磷0 4382 0390 045(0 010,0 867)CTX-0 100-2 1450 035(-0 192,-0 007) rSHTP:難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn);AAC:腹主動脈鈣化;CTX:Ⅰ型膠原羥基端肽 rSHPT是甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)展的最嚴(yán)重階段,常伴有瘙癢/骨痛/骨骼畸形等臨床癥狀,高血磷和(或)高血鈣明顯,甲狀旁腺腺體病理性彌漫增生、結(jié)節(jié)增生或腺瘤樣改變,應(yīng)用活性維生素D往往療效不佳,iPTH通常高于800 pg/ml,全身骨骼骨量丟失,也是心血管鈣化的高發(fā)人群[1,9]。已有大量臨床研究證實,這部分患者嚴(yán)重的礦物質(zhì)代謝異常情況與骨折、心血管疾病等臨床事件之間關(guān)系密切[10]。 心血管疾病(CVD)是MHD患者的主要死亡原因, 而80%的動脈病變和90%的冠心病都與血管鈣化有關(guān)。血管鈣化的原因除了傳統(tǒng)因素(如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等),也有尿毒癥相關(guān)因素,如甲狀旁腺素,維生素D和鈣磷代謝紊亂,微炎癥等。定期評估透析患者血管鈣化程度可以預(yù)測心血管事件及死亡風(fēng)險。1997年kauppila等[6]對AAC進(jìn)行量化,并證實了AAC預(yù)測心血管事件發(fā)生率、死亡率的作用。Verbeke等[11]對1 076例透析患者進(jìn)行了2年的隨訪,發(fā)現(xiàn)AAC評分能夠獨立預(yù)測透析患者心血管事件的死亡率。我們的研究對象來自甲狀旁腺切除術(shù)前的一組rSHPT患者,年齡較輕(50.99±12.98歲),透析齡較長(88.42±50.15月),糖尿病比例較低(6.1%),但AAC發(fā)生率為63.4%,且鈣化程度較為嚴(yán)重,24.4%的患者鈣化累及四段腰椎(L1~L4)對應(yīng)的血管。我們發(fā)現(xiàn)這些rSHPT患者的血清磷、骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物CTX可能與AAC嚴(yán)重程度存在相關(guān)性,骨密度中的骨量降低也與血管鈣化相關(guān)。 已有大量研究證實高血磷與血管鈣化的關(guān)系,F(xiàn)inch等[12]在尿毒癥大鼠發(fā)現(xiàn)限制高磷食物后可延緩血管鈣化的進(jìn)展速度、降低心血管事件的發(fā)生。我們前期研究在177例MHD患者也觀察到高鈣、高磷是患者心血管鈣化發(fā)展的重要因素[13]。本研究中,隨著血清磷的增高,MHD患者AAC也越嚴(yán)重,因而積極控制MHD患者的高血磷對CVD事件應(yīng)該有一定保護作用。但是關(guān)于血清磷水平與MHD患者死亡率的關(guān)系,高血磷、低血磷水平均有報道稱與透析患者死亡率相關(guān),而Li等[14]在8 530例透析患者的長期隨訪中并未觀察到基線血清磷水平與患者的死亡率之間存在明顯的相關(guān)性,較低水平的iPTH(尤其是iPTH<75 pg/ml)時更顯示出是患者全因死亡率的重要危險因素。因而關(guān)于限制透析患者磷的攝入,能否達(dá)到減少心血管事件的發(fā)生率以及全因死亡率,仍需更進(jìn)一步的研究證實。 rSHPT是CKD甲狀旁腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重階段,通常骨骼受損和骨量丟失明顯,與輕度SHPT相比,在血管鈣化方面應(yīng)該更加嚴(yán)重。我們前期單中心研究中[13],在年齡和透析齡與本組患者類似的情況下,AAC發(fā)生率(58.2%)似乎低于這組rSHPT患者,提示rSHPT血管鈣化傾向更嚴(yán)重。 本研究檢測了血清骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物,其中CTX是反映骨吸收的指標(biāo),代表著破骨細(xì)胞的功能,2014年Cejka等[15]在66例透析患者中進(jìn)行了骨代謝與冠狀動脈鈣化(CAC)關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)CTX與CAC之間存在負(fù)相關(guān)性,在CAC評分>100的患者中CTX較低,這可能提示低骨轉(zhuǎn)運與CAC之間存在相關(guān)性,并提示在血管鈣化與骨轉(zhuǎn)運之間存在病理生理聯(lián)系。本研究也僅發(fā)現(xiàn)CTX與AAC之間存在相關(guān)性,未觀察到其他骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物與血管鈣化的關(guān)聯(lián),其可能機制尚需進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)研究探明。 BMD與血管鈣化、動脈粥樣硬化之間存在密切相關(guān)[16],無論普通人群還是腎功能受損者,BMD減低均是血管鈣化的危險因素之一,并且能夠預(yù)測CKD及普通老年人的心血管事件及死亡風(fēng)險[17]。透析患者骨組織學(xué)均有不同程度的異常[18]。高轉(zhuǎn)運骨病或低轉(zhuǎn)運骨病患者的骨密度可以是減低、正?;蛏遊19]。因此,腎性骨病的組織學(xué)類型可能是BMD的決定因素[20]。有研究中發(fā)現(xiàn)CKD患者的血管鈣化和骨骼疾病有著密切的關(guān)系,骨質(zhì)疏松、高轉(zhuǎn)運骨病和低轉(zhuǎn)運骨病患者血管鈣化都更嚴(yán)重[21]。本研究發(fā)現(xiàn)總髖部BMD與AAC存在負(fù)相關(guān),即骨質(zhì)疏松越嚴(yán)重,血管鈣化越嚴(yán)重。但經(jīng)多重線性回歸分析,調(diào)整年齡等因素后,BMD與AAC未顯示出顯著相關(guān)。另一研究也發(fā)現(xiàn)調(diào)整混雜因素后,總髖部BMD與動脈瓣環(huán)鈣化無顯著相關(guān)[22]。但在腰椎BMD與CAC的研究中發(fā)現(xiàn),二者具有獨立相關(guān)性[23]。這些差異可能與研究人群、樣本大小、BMD測定部位或動脈鈣化部位不同有關(guān),所以可能需要限定目標(biāo)人群、更大樣本、統(tǒng)一測量方法才能進(jìn)一步證實揭示兩者的關(guān)系。 本研究存在以下不足:(1)樣本量較小且為橫斷面、單中心研究,所有患者來自外院,其透析方式,藥物治療方式不統(tǒng)一,存在一定的人群偏倚;(2)將同齡人骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物正常值應(yīng)用于透析患者,其預(yù)測價值尚未明了;(3)未經(jīng)骨活檢證實這組患者是否高轉(zhuǎn)運骨病。 總之,本研究發(fā)現(xiàn)rSHPT患者AAC發(fā)生率高,其高危因素不僅包括年齡、透析齡、男性、高血磷等,還可能與CTX、TRACP等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物存在相關(guān)性,并且血管鈣化嚴(yán)重程度隨年齡增大和BMD的降低而加重。 1 Rodriguez M,Canalejo A,Garfia B,et 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Abdominalaorticcalcificationinmaintenancehemodialysispatientswithrefractorysecondaryhyperparathyroidism ZHANGRui1,ZHANGNianrong2,XIQiuping2,ZHANGXuebin3,ZHANGLing2,LiRongshan4 1ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China2DepartmentofNephrology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China3DepartmentofUltrasonography,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China4DepartmentofNephrology,ShanxiProvincialPeople’sHospitalAffiliatedtoShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030012,China ZhangLing(E-mail:zhangling5@medmail.com.cn);LiRongshan(E-mail:rongshanli@126.com) Objective:To investigate correlation factors of abdominal aortic calcification (AAC) in maintenance hemodialysis (MHD) patients with refractory secondary hyperparathyroidism(rSHPT).MethodologyFrom May 2014 to January 2016, rSHPT patients without parathyroidectomy, in China-Japan Friendship Hospital were enrolled. The demographic data and biochemical data were collected, including intact parathyroid hormone (iPTH), calcium (Ca), phosphorus (P),Bone mineral density (BMD) were measured using dual X-ray absorptiometry (DXA),AAC was evaluated using lateral X-ray plain films of abdomen. AAC severity was classified as absent (AAC=0), mild (1≤AAC score≤5), and moderate to severe (AAC score>6).ResultsEighty-two rSHPT patients were included, 63.4% of them had AAC. Compared with absent calcification group, patients in the other two groups were elder (P<0.001), the dialysis time was longer (P<0.05), and C-telopeptide of type I collagen(CTX) level in the absent calcification group was higher than the other groups (P<0.05). AAC was more severe in males (P<0.05). Multiple linear regression analysis shows that AAC was positively correlated with age (r=0.042,P<0.001) and serum phosphorus (r=0.438,P=0.045), and negatively with CTX (r=-0.100,P=0.035).Conclusion63.4% of MHD patients with rSHPT presented with AAC, and AAC may correlate with age, male, serum phosphorus and CTX. maintenance hemodialysis refractory secondary hyperparathyroidism abdominal aortic calcification C-telopeptide of type I collagen 2017-09-10 (本文編輯 律 舟) 10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.007 首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015112) 1山西醫(yī)科大學(xué)(太原,030001);2中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科;3中日友好醫(yī)院放射科;4山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科 張 凌(E-mail: zhangling5@medmail.com.cn);李榮山(E-mail: rongshanli@126.com)結(jié) 果
討 論