司 麗 張 森 劉桂凌 謝勝學(xué) 余立權(quán) 郝 麗

甲狀旁腺全切加自體移植在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中的療效觀察

司 麗1張 森1劉桂凌1謝勝學(xué)2余立權(quán)2郝 麗1

目的：探討甲狀旁腺全切加自體移植 (PTX+AT) 術(shù)后移植物成活率，及其對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者預(yù)后和生活質(zhì)量的影響。 方法：選取2011-02-01至2015-11-30在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院成功切除甲狀旁腺并行前臂移植的160例維持性血液透析(MHD)患者進(jìn)行隨訪。術(shù)后2周同時(shí)測(cè)定雙側(cè)前臂甲狀旁腺激素(PTH)值，判斷移植物存活情況。收集患者術(shù)后第1、3、6、9、12月檢查鈣、磷等生化指標(biāo)，觀察臨床癥狀改善及術(shù)后并發(fā)癥和SHPT復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果：(1)術(shù)后移植物成活率為66.25%。手術(shù)成功患者骨痛、瘙癢等癥狀顯著改善。(2)與術(shù)前相比，術(shù)后血鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶水平顯著下降，血紅蛋白、總蛋白、白蛋白水平明顯上升(P<0.05) 。移植物成活組術(shù)后3月和12月血鈣水平、術(shù)后12月iPTH水平明顯高于未成活組(P<0.05)外，其余指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。移植物未成活組中因低鈣血癥再入院人數(shù)略高于成活組，而兩組嚴(yán)重低鈣血癥均好發(fā)于透析齡長(zhǎng)、術(shù)前PTH高及骨骼畸形嚴(yán)重的患者。(3)術(shù)后1年內(nèi)，未成活組死亡2例，成活組死亡1例。 成活組術(shù)后SHPT復(fù)發(fā)率高于未成活組(10/106vs2/54,P<0.05)。 結(jié)論：PTX+AT后移植物成活與否均可顯著改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥主要與SHPT的嚴(yán)重程度相關(guān)。

甲狀旁腺切除術(shù) 自體移植 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 維持性血液透析

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) (SHPT) 是終末期腎病 (ESRD)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有報(bào)道在我國(guó)發(fā)病率約86.55%[1]。SHPT患者的血鈣、磷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平異常，不僅增加骨痛及骨折事件的發(fā)生[2]，而且是導(dǎo)致患者全因死亡和心血管死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

手術(shù)是治療藥物抵抗或禁忌等重度SHPT的主要方法[5]。手術(shù)方式包括甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)、甲狀旁腺全切術(shù)(tPTX)和甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)(PTX+AT)。由于上述術(shù)式各有優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)于SHPT 術(shù)式的選擇，目前仍存在爭(zhēng)議[6-7]。本研究回顧性分析160例行PTX+AT并隨訪至少12個(gè)月的SHPT患者的臨床資料，觀察術(shù)后移植物成活率及其對(duì)患者的影響，為SHPT患者的術(shù)式選擇提供指導(dǎo)。

材料與方法

病例資料選取2011-02-01至2015-11-30在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院成功切除甲狀旁腺并行前臂移植的160例維持性血液透析(MHD)患者作為研究對(duì)象，并簽署知情同意書(shū)。

手術(shù)指征入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)iPTH超過(guò)正常范圍上限的9倍以上(約600 pg/ml)，伴高鈣血癥或高磷血癥；(2)降磷、骨化三醇沖擊等內(nèi)科保守治療失敗和/或加強(qiáng)透析無(wú)效；(3)合并嚴(yán)重臨床癥狀，如肌無(wú)力、骨關(guān)節(jié)痛和皮膚瘙癢等；(4)頸部彩超顯示至少1個(gè)甲狀旁腺增大，直徑大于1 cm且有豐富血流信號(hào)；(5)甲狀旁腺同位素99m锝-甲氧基異丁基異腈雙時(shí)相掃描除外胸骨后異位甲狀旁腺；(6)放射學(xué)檢查顯示有纖維性骨炎或骨代謝指標(biāo)提示高運(yùn)轉(zhuǎn)骨代謝。其中(1)～(4)是行手術(shù)治療的必要指征[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、感染或炎癥狀態(tài)、凝血功能異常、嚴(yán)重心肺疾病不能耐受手術(shù)者。

圍手術(shù)期處理所有患者術(shù)前1天加行MHD 1次。術(shù)前行血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、iPTH、凝血功能、免疫學(xué)、甲狀旁腺彩超及甲狀旁腺同位素99m锝-甲氧基異丁基異腈雙時(shí)相掃描、心肺功能等檢查。

PTX+AT：患者全麻下于頸部行橫切口，仔細(xì)尋找并取出全部甲狀旁腺腺體，所有腺體標(biāo)示后送檢病理證實(shí)，取彌漫性增生、體積較小的腺體，置于4 ℃林格氏液中切成 1～2 mm3的小片，取10～30小片種植于非動(dòng)、靜脈內(nèi)瘺側(cè)的前臂皮下。

術(shù)后密切觀察患者生命體征，注意有無(wú)聲音嘶啞、出血、嗆咳等情況。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣，術(shù)后48～72 h內(nèi)每隔4～6 h監(jiān)測(cè)血鈣。低血鈣者，靜脈輸注葡萄糖酸鈣或口服碳酸鈣(元素鈣1.2～3.6 g/d)及骨化三醇。必要時(shí)以10 ml/h的速度靜脈泵入10%葡萄糖酸鈣，使用1.75 mmol/L高鈣透析液透析，保持血清總鈣2.1～2.5 mmol/L，避免患者出現(xiàn)肢體抽搐、麻木等低鈣癥狀。根據(jù)血鈣水平逐步由靜脈過(guò)渡到口服鈣劑及骨化三醇。

觀察指標(biāo)和療效判定收集術(shù)前及術(shù)后第1、3、6、9、12月的血生化指標(biāo)[鈣(矯正鈣)、磷、iPTH、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白、堿性磷酸酶(ALK)]及血壓值，記錄術(shù)后骨痛、瘙癢等癥狀緩解、并發(fā)癥及SHPT復(fù)發(fā)情況。甲狀旁腺切除手術(shù)成功定義為術(shù)后即刻測(cè)得血清iPTH下降率超過(guò)術(shù)前50%[9]。 SHPT復(fù)發(fā)定義為術(shù)后6個(gè)月血清iPTH>300 pg/ml[10]。血壓控制效果判定標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部規(guī)定的降壓藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定[11]。

移植物成活判定方法術(shù)后2周時(shí)測(cè)定雙側(cè)前臂靜脈血iPTH值[12]，種植側(cè)iPTH/非種植側(cè)iPTH≥1.5為移植物成活，種植側(cè)iPTH/非種植側(cè)iPTH<1.5為移植物未成活，等同于甲狀旁腺全切。根據(jù)雙側(cè)前臂iPTH比值將研究人群分為移植物成活組(簡(jiǎn)稱成活組)與移植物未成活組(簡(jiǎn)稱未成活組)。

結(jié) 果

一般資料160例MHD并SHPT患者中，男88例，女72例；年齡49.1±8.4(31～65)歲，透析齡121.3±43.6(48～258)月；原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎98例，高血壓腎損害34 例，糖尿病腎病6例，多囊腎6例，梗阻性腎病5例，其他11例。

移植物成活及兩組術(shù)前臨床特征比較PTX+AT后移植物成活106例，成活率66.25%。除未成活組合并糖尿病患者較少外，其余術(shù)前參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者術(shù)前臨床特征

iPTH:全段甲狀旁腺激素

癥狀緩解情況術(shù)前癥狀以骨關(guān)節(jié)痛最多見(jiàn)，發(fā)生率84.4%，成活組術(shù)后緩解率96.6%(86/89)，未成活組緩解率97.8%(45/46)，兩組之間發(fā)生率無(wú)差異；術(shù)后皮膚瘙癢、睡眠障礙均有不同程度的改善，身高縮短停止進(jìn)展，骨骼畸形不再加重。兩組間比較，術(shù)前各臨床癥狀發(fā)生率及術(shù)后緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 移植物存活與臨床癥狀緩解情況

手術(shù)前后兩組參數(shù)變化術(shù)后1月時(shí)成活組與未成活組血鈣、磷、iPTH、ALK水平均明顯低于術(shù)前(P<0.05)。兩組術(shù)前、術(shù)后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血磷、 ALK水平分別進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而成活組術(shù)后3月 (1.95±0.21vs1.82±0.29，F(xiàn)=8.609,P=0.004)、術(shù)后12月 (2.05±0.21vs1.95±0.23，F(xiàn)=5.586，P=0.020)血鈣水平明顯高于未成活組；成活組術(shù)后12月iPTH 水平(140.75±167.43vs75.92±78.21，F(xiàn)=5.596，P=0.020)顯著高于未成活組。兩組術(shù)后血Hb、Alb、TP水平較術(shù)前均有所改善，但手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)，兩組間上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

術(shù)前79例患者(49.37%)合并高血壓病，術(shù)后6月、12月，成活組和未成活組血壓有效控制率分別為30.2%(16/53)、69.8%(37/53)和34.6%(9/26)、61.5%(16/26)，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。5例患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，其中3例來(lái)自成活組(3/106vs2/54，P>0.05)，經(jīng)規(guī)律口服升壓藥后血壓逐漸恢復(fù)正常。

手術(shù)療效及并發(fā)癥圍手術(shù)期無(wú)死亡病例，未發(fā)生切口感染、出血、窒息等外科并發(fā)癥，13例(8.1%)術(shù)后因喉返神經(jīng)損傷發(fā)生一過(guò)性聲音嘶啞，無(wú)吞咽困難、飲食嗆咳，在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。所有患者在術(shù)后2周內(nèi)都出現(xiàn)了不同程度的血鈣下降，在隨訪期間血鈣逐漸上升。成活組和未成活組之間，術(shù)后3月血鈣達(dá)標(biāo)率分別為37.7%和18.5%(40/106vs10/54，P<0.05)；術(shù)后6月、12月，血鈣達(dá)標(biāo)率分別為42.5%(45/106)、56.6%(60/106)和33.3%(18/54)、40.7%(22/54)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1年隨訪期間，成活組和未成活組分別有6例(5.7%)和7例(13.0%)因口周及四肢麻木再次入院，經(jīng)積極靜脈或口服鈣劑、骨化三醇、短期使用高鈣透析液透析后均獲得有效控制。將患者年齡、透析齡、術(shù)前血iPTH 、鈣、磷、ALP及手術(shù)前后PTH下降率(術(shù)后隨訪期間平均PTH值較術(shù)前PTH值下降程度)與術(shù)后隨訪期間收集所得最低血鈣值分別進(jìn)行單因素相關(guān)分析，結(jié)果顯示術(shù)后血鈣與術(shù)前iPTH負(fù)相關(guān)(r=-0.352，P<0.01)，與透析齡負(fù)相關(guān)(r=-0.436，P<0.01)，與年齡、術(shù)前血鈣、磷、ALP、手術(shù)前后iPTH下降率(r=-0.001，P=0.993)無(wú)明顯相關(guān)性(圖1)。

表3 兩組手術(shù)前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化

iPTH：全段甲狀旁腺激素；a：與術(shù)前相比，P<0.05；b：與未成活組同一時(shí)間點(diǎn)比較，P<0.05

圖1 A：透析齡與術(shù)后最低鈣水平的相關(guān)性；B：術(shù)前全段甲狀旁腺激素(iPTH)與術(shù)后最低鈣水平的相關(guān)性；C：iPTH下降率與術(shù)后最低鈣水平的相關(guān)性

患者死亡及SHPT復(fù)發(fā)情況隨訪期間，3例患者死亡，未成活組2例(分別死于心力衰竭和腸梗阻)，成活組1例(死于腦出血)。12例SHPT復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.5%，成活組高于未成活組(10/106vs2/54，P<0.05)。移植物成活且影像學(xué)證實(shí)移植側(cè)前臂存在增生的甲狀旁腺組織則考慮移植物增生導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。成活組10例均證實(shí)有前臂移植物增生并行移植物摘除，其中3例合并殘留或異位甲狀旁腺(1例再次切除殘余甲狀旁腺，2例因再次手術(shù)難度較大未手術(shù))，所有二次手術(shù)者隨訪未再?gòu)?fù)發(fā)。未成活組中2例皆因術(shù)區(qū)殘余甲狀旁腺引起復(fù)發(fā)，1例行二次手術(shù)切除，隨訪未再?gòu)?fù)發(fā)，另1例未再手術(shù)。

討 論

成功的甲狀旁腺切除可提高患者生活質(zhì)量本研究結(jié)果表明，PTX+AT術(shù)后移植物成活與未成活均可顯著降低血鈣、磷、iPTH、ALK水平、有效控制血壓、明顯改善骨痛、貧血及營(yíng)養(yǎng)狀況，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示成功的甲狀旁腺切除手術(shù)可提高患者生活質(zhì)量，與移植物成活與否無(wú)關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相符[6,13-15]。術(shù)后主要并發(fā)癥為低鈣血癥、一過(guò)性喉返神經(jīng)損傷。本研究術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率高達(dá)94.3%(151/160)，通過(guò)術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣、積極靜脈及口服補(bǔ)鈣得以糾正，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣癥狀。13例(8.1%)術(shù)后因喉返神經(jīng)損傷發(fā)生一過(guò)性聲音嘶啞，未予特殊處理后均逐漸恢復(fù)。本研究尚未發(fā)生切口感染、出血等并發(fā)癥，證明手術(shù)安全可靠。

術(shù)后低鈣血癥嚴(yán)重程度與術(shù)前SHPT嚴(yán)重程度有關(guān)術(shù)后主要并發(fā)癥為低鈣血癥，總體血鈣水平低于指南推薦范圍，原因可能與術(shù)后 PTH 迅速下降，致成骨大于破骨，“骨饑渴”明顯，血鈣向骨組織大量流入有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)成活組術(shù)后iPTH 水平較未成活組偏高(P=0.049)，鈣水平顯著高于未成活組(P=0.009)，考慮與成活的移植甲狀旁腺分泌少量iPTH有關(guān)，這也一定程度上降低成活組術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率。雖然未成活組術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率較高，但均可應(yīng)用藥物有效控制。本研究顯示術(shù)前長(zhǎng)透析齡、高iPTH與術(shù)后低鈣血癥有關(guān)，提示術(shù)前SHPT越嚴(yán)重，術(shù)后低血鈣越明顯[16]。對(duì)于SHPT嚴(yán)重患者，術(shù)前應(yīng)積極預(yù)防性補(bǔ)鈣，術(shù)后增加靜脈補(bǔ)鈣時(shí)間，必要時(shí)可使用高鈣透析液，并密切監(jiān)測(cè)血鈣，預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥。對(duì)MHD并SHPT患者，應(yīng)加強(qiáng)宣教，把握手術(shù)時(shí)機(jī)并積極治療。目前日本指南已推薦當(dāng)iPTH>500 pg/ml即行手術(shù)治療[17]。

移植的甲狀旁腺成活是術(shù)后復(fù)發(fā)重要原因Schlosser等[7]研究指出，PTX+AT術(shù)后3年復(fù)發(fā)率高達(dá)8.3%，而tPTX術(shù)后未復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)幾乎都是由移植物過(guò)度增生引起[7]?？赡茉蚴峭肝龌颊唧w內(nèi)尿毒癥環(huán)境不斷刺激成熟腺體增生甚至結(jié)節(jié)變、瘤變，最終引起復(fù)發(fā)；Schneider等[18]研究指出在行PTX患者中，胸腺內(nèi)甲狀旁腺細(xì)胞巢或腺體發(fā)現(xiàn)率高達(dá)45%，Okada等[19]研究表明由異位甲狀旁腺引起術(shù)后復(fù)發(fā)或持續(xù)SHPT比例將近50%，提示異位甲狀旁腺也參與術(shù)后復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率7.5%，分別來(lái)自成活組(10/106，9.4%)和未成活組(2/54，3.7%)，成活組所有復(fù)發(fā)患者均有移植物異常增生，而合并異位甲狀旁腺較少。隨訪期間未成活組死亡2例，成活組死亡1例。因死亡例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，未進(jìn)行生存優(yōu)劣勢(shì)分析。

由于隨訪時(shí)間較短，難以判斷心腦血管意外及死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率與移植物存活相關(guān)性，有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪及更加完善的病例資料。

綜上所述，成功的甲狀旁腺切除是SHPT的重要治療手段，能很好的糾正鈣磷代謝紊亂，改善臨床癥狀。術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥的發(fā)生主要與SHPT的嚴(yán)重程度相關(guān)，術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估及做好處理預(yù)案。甲狀旁腺移植物成活與否對(duì)骨痛等臨床癥狀改善、生化指標(biāo)達(dá)標(biāo)等方面無(wú)明顯差異，提示tPTX可作為SHPT治療術(shù)式之一，從而進(jìn)一步減少手術(shù)時(shí)間和費(fèi)用，降低復(fù)發(fā)率。tPTX術(shù)后長(zhǎng)期療效及不良影響需要長(zhǎng)時(shí)間、大樣本量隨訪觀察。

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Totalparathyroidectomywithauto-transplantationonprognosisandqualityoflifeinmaintenancehemodialysispatientswithhyperparathyroidism

SILi1,ZHANGSen1,LIUGuiling1,XIEShengxue2,YULiquan2,HAOLi1

1DepartmentofNephrology,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,2306012DepartmentofgeneralSurgery,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,230601

HAOLi(E-mail:haoliqilin@163.com)

Objective：This study was conducted to investigate the survival rate of grafts after total parathyroidectomy with auto-transplantation (PTX+AT) and its impacts on prognosis and quality of life in maintenance hemodialysis(MHD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT).Methodology160 MHD patients underwent PTX+AT were recruited from Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University between February 1th,2011 and November 30th,2015. 2 weeks after operation,the allograft function was evaluated via comparing serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels between implanted and non-implanted arm. Biochemical parameters were detected pre- and 1 month,3 month,6 month,9 month,12 month post-operation. Clinical symptoms and complications were collected.Results1. The grafts survival rate was 66.25%.Bone pain and pruritus were remarkably improved in both groups after operation.2.Compared with the preoperative parameters,the levels of Ca,P,iPTH and alkaline phosphatase(ALK)dropped significantly in both groups (P<0.05),and the hemoglobin(Hb)，albumin(Alb)and total protein(TP)levels increased markedly in both groups (P<0.05).Serum levels of Ca at 3 month and 12 month post-operation in survival group were significantly higher than that of compared group.Serum iPTH level at 12 month post-operation in survival group was also dramatically higher than non-survival group.There were no significant differences in other indicators between the two groups.Although slightly more patients readmitted due to hypocalcemia in graft non-survival group,severe hypocalcemia was more common in the patients with longer dialysis vintage,higher PTH value and severer bone pain pre-operation in both groups.3.The recurrence rate of survival group was higher (10/106vs. 2/54，P<0.05).ConclusionThere were no significant differences on prognosis and quality of life among two groups after PTX+AT. The occurrence of hypocalcemia was positively correlated with the severity of SHPT before operation.

total parathyroidectomy auto-transplantation hyperparathyroidism maintenace hemodialysis

2017-08-19

(本文編輯 律 舟 書(shū) 實(shí))

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.05.006

安徽省公益性研究聯(lián)動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(1604f0804021),安徽省哲學(xué)社會(huì)科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目(AHSKY2015D70),校科研基金資助項(xiàng)目(2015xkj110)

1安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科(合肥，230601)；2安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院特診二科

郝 麗(E-mail:haoliqilin@163.com)

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有