徐麗霞 崔燕海 馮仲林 梁華般 劉雙信 李銳釗 甘燕飛 李志蓮 黎思嘉 黃仁偉 梁馨苓

維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化及其進(jìn)展的危險(xiǎn)因素

徐麗霞1崔燕海2馮仲林1梁華般1劉雙信1李銳釗1甘燕飛1李志蓮1黎思嘉1黃仁偉1梁馨苓1

目的：探討維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化發(fā)生及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。 方法：選擇在廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心維持性血液透析≥6月的患者62例，完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，螺旋CT檢測冠狀動脈鈣化評分，入組后每6個月檢測血鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)，并在隨訪2年后再次復(fù)查冠狀動脈鈣化評分。 結(jié)果：本組患者冠狀動脈鈣化的總發(fā)生率為70.97%，其中冠狀動脈鈣化積分>100的患者占68.18%。有、無冠狀動脈鈣化兩組患者在年齡、總膽固醇水平、合并腹主動脈鈣化、左房直徑、右房直徑有顯著差異。多因素分析發(fā)現(xiàn)，總膽固醇水平是發(fā)生冠狀動脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。共有47例患者完成了2年后的冠狀動脈CT復(fù)查，其中61.70%的患者鈣化積分進(jìn)展。平均血鈣水平較高是鈣化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率高，血膽固醇升高是冠狀動脈鈣化發(fā)生的危險(xiǎn)因素；血鈣水平較高與冠狀動脈鈣化進(jìn)展有關(guān)。

維持性血液透析 冠狀動脈鈣化 總膽固醇 血鈣

2013年我國發(fā)布了慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)指南，對透析患者心血管鈣化的關(guān)注度日益增高。血管鈣化是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥，鈣化程度與患者死亡率密切相關(guān)[1-2]。已證實(shí)冠狀動脈鈣化與患者的心血管事件發(fā)生、住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[3-4]。對慢性腎臟病患者血管鈣化情況進(jìn)行篩查并及時干預(yù)治療可能有助于改善患者預(yù)后。

以螺旋CT為基礎(chǔ)的診斷技術(shù)被認(rèn)為是檢測心血管鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。冠狀動脈CT可定量評估患者鈣化情況，重復(fù)性好且無創(chuàng)傷，可作為篩查和隨訪患者冠狀動脈及心臟瓣膜鈣化的一種比較準(zhǔn)確的檢查方法。本文為前瞻性隊(duì)列研究，采用冠狀動脈CT檢查對患者進(jìn)行初始鈣化積分，同時評估血清學(xué)指標(biāo)，了解冠狀動脈鈣化的危險(xiǎn)因素，隨訪2年后再次復(fù)查冠狀動脈CT，根據(jù)鈣化積分的情況，了解血液透析患者冠狀動脈鈣化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

對象和方法

研究對象及資料

一般資料 篩選2014年7月～10月間在廣東省人民醫(yī)院透析中心進(jìn)行維持性血液透析超過6個月的終末期腎病患者，年齡18～70歲，有完全行為能力，同意參加本研究并簽署知情同意書。既往有明確心血管疾病且行冠狀動脈支架植入或手術(shù)者、存在快速型心律失常不能評價冠狀動脈情況者、惡性腫瘤及預(yù)計(jì)生存期<6月者均不納入研究。觀察終點(diǎn)包括：患者在隨訪期間出現(xiàn)死亡，發(fā)生冠狀動脈事件需要支架植入或手術(shù)治療接受腎移植手術(shù)等。

收集患者入組時的一般資料(年齡、性別、透析齡、原發(fā)病等)。入組時及隨訪2年時透析前采集血液標(biāo)本進(jìn)行血紅蛋白、血清總鈣、血清磷、全段甲狀旁腺素(iPTH)、堿性磷酸酶(ALP)、血糖、總膽固醇(TC)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、尿素氮、25羥維生素D等檢測，行腹部側(cè)位X線片檢測患者腹主動脈鈣化情況，透析后行心臟彩色多普勒超聲檢查評估患者心功能。收集患者入組時及隨訪期間鈣劑、維生素D制劑、磷結(jié)合劑使用情況。

透析方案 所有患者均使用碳酸氫鹽透析液，透析頻率為3次/周(其中血液透析2次，血液透析濾過1次)，4h/次?；颊呔褂脛屿o脈內(nèi)瘺進(jìn)行透析，血流量超過200 ml/min，透析液流量500 ml/min。透析液鉀濃度為2.0 mmol/L，根據(jù)患者血鈣情況，透析液鈣離子濃度可選擇使用1.25 mmol/L或1.5 mmol/L。

研究方法冠狀動脈鈣化積分評價：所有入組患者在簽署知情同意書后2周內(nèi)進(jìn)行首次冠狀動脈鈣化積分評價，并在隨訪2年時重復(fù)評價一次。采用飛利浦螺旋CT進(jìn)行冠狀動脈掃描，由專職的放射科醫(yī)師進(jìn)行冠狀動脈鈣化的Agatston評分[7]。鈣化斑塊定義為病變的CT密度≥130 HU，且鈣化面積≥1 mm3。鈣化積分=鈣化面積×鈣化灶峰值計(jì)分。計(jì)分規(guī)定：130～199 HU計(jì)1分；200～299 HU計(jì)2分；300～399 HU計(jì)3分；≥400 HU計(jì)4分。

統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位間距)表示；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸方程觀察冠狀動脈鈣化發(fā)生及其進(jìn)展的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)。

結(jié) 果

入組時冠狀動脈鈣化比例及危險(xiǎn)因素分析共入組62例患者，其中男性38例、女性24例，平均年齡45.30±10.68歲，平均透析齡49.11(6，146)月。原發(fā)病為慢性腎炎46例、糖尿病8例、梗阻性腎病3例、多囊腎2例、高血壓良性小動脈腎硬化癥3例。首次篩查發(fā)現(xiàn)44例(70.97%)患者存在冠狀動脈鈣化。有、無冠狀動脈鈣化兩組患者在年齡、總膽固醇水平、合并腹主動脈鈣化、左房直徑、右房直徑上有顯著差異，而性別、血紅蛋白、Alb、透析前的SCr、尿素氮水平、血清半胱氨酸水平等在兩組之間無顯著差異(表1)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，總膽固醇的水平升高是冠狀動脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.036,OR=2.172，95%CI 1.052～4.484)。

不同冠狀動脈鈣化積分患者進(jìn)行分組比較結(jié)果根據(jù)患者冠狀動脈CT評價的鈣化積分，將患者分為無鈣化組18例(29.03%)，輕度鈣化組(鈣化積分≤100)14例(22.58%),重度鈣化組(鈣化積分>100)30例(48.38%)。與無/輕度鈣化組患者相比，重度鈣化患者年齡大，透析時間長，血鈣及總膽固醇水平更高，左室射血分?jǐn)?shù)較低，合并腹主動脈鈣化比例更高(表2)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.05,OR=1.119，95%CI 1.017～1.232)和血鈣水平升高是冠狀動脈重度鈣化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素(P<0.05,OR=1 924.99，95%CI 2.631～1 408 558.75)。

表1 入組時患者基線情況

表2 基線時影響冠狀動脈鈣化程度的危險(xiǎn)因素

隨訪后復(fù)查冠狀動脈CT再次評價鈣化積分2年隨訪過程中，5例患者轉(zhuǎn)入腎移植治療，2例患者死亡(其中1例在復(fù)查冠狀動脈鈣化積分后3天死亡)，3例患者行冠狀動脈支架植入術(shù)，6例患者拒絕再次行冠狀動脈CT檢查，共47例患者完成冠狀動脈鈣化積分進(jìn)展分析。結(jié)果顯示，13例患者復(fù)查冠狀動脈CT仍未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化，5例原有鈣化未進(jìn)展，29例(61.70%)患者出現(xiàn)了鈣化積分的進(jìn)展。對患者隨訪過程中每6個月檢測的鈣，磷，iPTH進(jìn)行平均，得到患者平均的血鈣，磷，iPTH值，發(fā)現(xiàn)原有鈣化的患者更容易發(fā)生鈣化進(jìn)展，鈣化積分越高，越容易進(jìn)展，且鈣化進(jìn)展組患者平均血鈣更高(表3)。

表3 冠狀動脈鈣化積分進(jìn)展相關(guān)因素分析

討 論

終末期腎病患者在進(jìn)入透析后，伴隨著CKD-MBD同時出現(xiàn)心血管鈣化，導(dǎo)致其成為心血管事件的高危人群[8]。研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化是維持性血液透析患者全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]。我國的研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者中，冠狀動脈鈣化發(fā)生率超過70%[12-13]。在本研究中，入組患者基礎(chǔ)疾病以慢性腎小球腎炎為主，且平均入組年齡為45歲、平均透析齡49個月，冠狀動脈鈣化發(fā)生率仍高達(dá)70.97%。隨著我國糖尿病患者的日益增多，人口老齡化日益嚴(yán)重，可以推測，冠狀動脈鈣化發(fā)生的比例會更高。隨訪發(fā)現(xiàn)，患者一旦存在冠狀動脈鈣化，更容易發(fā)生鈣化進(jìn)展，原有鈣化情況越重，進(jìn)展越迅速。因此，早期評價患者冠狀動脈鈣化情況，積極干預(yù)危險(xiǎn)因素，延緩冠狀動脈鈣化進(jìn)展，對降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生存率有重要意義。

眾所周知，膽固醇尤其是LDL-C升高是冠狀動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在透析患者中，LDL-C升高并不明顯。盡管既往小樣本研究發(fā)現(xiàn)，在維持性血液透析患者中，他汀類藥物降低了31%的全因死亡率、23%的心血管相關(guān)死亡率和44%的非心臟死亡率，但在更大樣本的人群中，除了發(fā)現(xiàn)LDL-C降低外，并未見到他汀類藥物能改善對心血管預(yù)后[14-15]。因此，2013年KDIGO指南中對于已經(jīng)使用他汀類藥物和/或依折麥布的透析患者，建議繼續(xù)維持，而尚未使用者，并不推薦使用[16]。除了傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素外，維持性透析患者有許多獨(dú)有的危險(xiǎn)因素如慢性氧化應(yīng)激、毒素蓄積等，均可使心血管事件發(fā)生率大大升高，僅僅對于血脂的干預(yù)，并不能改善患者預(yù)后。本研究入組人群以青壯年為主，營養(yǎng)良好，糖尿病患者僅占少數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血中TC的升高是血液透析患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LDL-C在鈣化與無鈣化組并無差別，這是否提示透析患者LDL-C水平并不真正影響其血管鈣化水平，而可能是其質(zhì)的改變(如氧化LDL-C升高)導(dǎo)致心血管事件高發(fā)，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

隨著2009年KDIGO指南中，CKD-MBD概念的提出，透析專科醫(yī)師對患者的評估不僅僅集中在單純的腎性骨病，而更加注重生化指標(biāo)控制達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上減少異位鈣化尤其是血管鈣化的發(fā)生。在我國2013年發(fā)布的CKD-MBD指南中提出，對于CKD 5D期患者，建議血鈣維持在正常范圍(2.10～2.50 mmol/L)，血磷維持在1.13～1.78 mmol/L。而在最近更新的KDIGO指南中，嚴(yán)格限制了鈣劑在透析患者降磷中的使用，應(yīng)盡量避免透析患者的高鈣血癥，并提出若血鈣>1.9 mmol/L，患者可耐受的低鈣血癥無需積極糾正。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管血鈣在正常范圍，但長期較高的血鈣水平仍然是冠狀動脈鈣化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于我國地區(qū)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)發(fā)展不均衡，且鈣劑降磷有效，價格便宜，來源廣泛，部分醫(yī)生和患者對鈣劑導(dǎo)致血管鈣化和低動力骨病發(fā)生率升高認(rèn)識不足，含鈣的磷結(jié)合劑通常是我國大部分患者的首選藥物。研究表明伴有冠狀動脈鈣化的血液透析患者從含鈣磷結(jié)合劑中攝入的鈣是無冠狀動脈鈣化者的2倍[17]。在一項(xiàng)觀察新入組透析患者血管鈣化進(jìn)展速度的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者平均血鈣濃度>9.5 mg/dl(2.38 mmol/L)時予以含鈣的磷結(jié)合劑，其冠狀動脈和主動脈鈣化進(jìn)展更快；而另一項(xiàng)評價血管鈣化的研究，將200例透析患者隨機(jī)給予含鈣磷結(jié)合劑或鹽酸司維拉姆治療50周，結(jié)果顯示，含鈣磷結(jié)合劑治療組冠狀動脈與主動脈的鈣化評分顯著增高[18]。不斷強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員及患者高鈣導(dǎo)致血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)意識，減少含鈣磷結(jié)合劑的使用，有可能降低患者血管鈣化及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

因入組及隨訪觀察時間等條件限制，本研究存在以下缺陷。(1)樣本量較小，入組人群青壯年為主，導(dǎo)致腎衰竭的原因以慢性腎小球腎炎占絕大多數(shù)，糖尿病腎病患者僅占12.9%，與目前臨床實(shí)際工作中的疾病比例及年齡構(gòu)成不符合，可能影響研究結(jié)論在廣泛透析人群中的推廣。既往研究表明，糖尿病患者是冠狀動脈粥樣硬化的極高危人群，也是透析死亡率最高的人群[19]，而在本研究入組的糖尿病患者中，1例死亡，2例出現(xiàn)冠狀動脈事件而無法完成冠狀動脈鈣化進(jìn)展評估。(2)由于觀察期僅為2年，并未看到冠狀動脈鈣化對患者預(yù)后的影響。(3)目前熟知的能夠降低鈣化風(fēng)險(xiǎn)的藥物如司維拉姆、碳酸鑭、西那卡塞等，在本組人群中應(yīng)用比例很低，不能判斷藥物對鈣化進(jìn)展的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率高達(dá)70.97%，血膽固醇升高是冠狀動脈鈣化發(fā)生的危險(xiǎn)因素；而隨訪2年后，61.70%的患者鈣化發(fā)生進(jìn)展，多見于已經(jīng)存在冠狀動脈鈣化者，血鈣水平升高與冠狀動脈鈣化進(jìn)展有關(guān)。這一結(jié)果尚需在更大樣本的人群中驗(yàn)證。

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Coronarycalcificationandprogressioninmaintenancehemodialysispatients

XULixia1,CUIYanhai2,FENGZhonglin1,LIANGHuaban1,LIUShuangxin1,LIRuizhao1,GANYanfei1,LIZhilian1,LISijia1,HUANGRenwei1,LIANGXinling1

1DepartmentofNephrology,GuangdongGeneralHospitalandGuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China2DepartmentofRadiology,GuangdongGeneralHospitalandGuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China

LIANGXinling(E-mail:xinlingliang_ggh@163.com)

Objective：To investigate the risk factors of coronary calcification and progression in maintenance hemodialysis (MHD) patients.MethodologySixty-two patients with MHD were enrolled into this prospective study. Coronary artery calcification score (CACS, Agatston score) was detected by spiral CT. At the same time, serum were collected to detect the biochemical parameters. Calcium, phosphate and intact parathyroid hormone (iPTH) were measured every six months. CACS were re-evaluated at follow up to 2 years.ResultsThe total coronary calcification occurrence was 70.9%, among them, the proportion of CACS beyond 100 was 68.2%. Compared the two groups of patients with or without coronary calcification, it was demonstrated that age, total cholesterol (TC), left ventricular ejection fraction, diameter of left and right atrial were significant different. TC was the independent risk factor for coronary calcification. After 2 years of follow-up, forty-seven patients were re-evaluated the CACS, increase of CACS was noted in 61.7% of them. The mean serum calcium concentration was independent risk factor for calcification progression.ConclusionThe total coronary calcification rate was 70.9% in this study. TC and mean serum calcium concentration during follow-up were independent risk factors for calcification occurrence and progression respectively.

maintenance hemodialysis coronary calcification total cholesterol serum calcium

2017-08-21

(本文編輯 律 舟 凡 心)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.05.003

廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目 (201605110852556)

1廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科暨血液凈化中心(廣州，510080)；2廣東省人民醫(yī)院放射科

梁馨苓(E-mail:xinlingliang_ggh@163.com)

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有