陳佩玲 龔德華 徐 斌 何群鵬 周敏林 章海濤 劉志紅

·論著·

維持性血液透析患者心血管鈣化進展的相關影響因素分析

陳佩玲 龔德華 徐 斌 何群鵬 周敏林 章海濤 劉志紅

目的：探討維持性血液透析(MHD)患者心血管鈣化進展的影響因素。 方法：選擇MHD>6月的患者104例，完善相關實驗室檢查，胸部螺旋CT檢測冠狀動脈鈣化評分(CACS，Agston法)，腹部側(cè)位平片檢測腹主動脈鈣化評分(AACS，Kauppila法)，心臟超聲檢測心臟瓣膜鈣化情況。隨訪觀察3年，探討心血管鈣化進展情況及其影響因素。 結(jié)果：隨訪基線時鈣化總陽性率為69.23%，隨訪3年后鈣化總陽性率升至81.18%，CACS、AACS、心臟瓣膜鈣化均較基線明顯加重。Logistic回歸分析顯示舒張早期和舒張晚期二尖瓣口最大血液速度之比(E/A值)、時間平均血磷、時間平均鈣磷乘積、基線CACS、碳酸鈣的使用均是CACS進展的獨立危險因素(P<0.05)。研究期間17例(16.34%)患者死亡，因心腦血管疾病死亡患者基線鈣化情況更為嚴重。 結(jié)論：MHD患者心血管鈣化發(fā)生率高，且隨透析時間延長逐年加重，臨床血磷、鈣磷乘積等指標控制達標情況及基線CAC等均影響遠期CAC進展。

維持性血液透析 心血管鈣化 影響因素

心血管疾病(CVD)是慢性腎臟病(CKD)的主要死亡原因，占終末期腎病(ESRD)患者死亡原因的50%以上[1]，血管鈣化患病率隨著CKD的進展而增加，CKD 3期為40%，CKD 5D期增至80%～90%[2]，是公認的ESRD患者CVD的主要病因，尤以冠狀動脈鈣化(CAC)最常見，被認為是嚴重心血管病變的標志之一，是心血管事件的強有力的預測因子。本研究是一項單中心、前瞻性、觀察性研究，對維持性血液透析(MHD)患者進行了長達3年的隨訪，觀察心血管鈣化進展情況，分析鈣化進展的影響因素與遠期預后。

對象和方法

研究對象選擇2013年6月至9月在南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心治療>6個月的成年(18～75歲)MHD患者，預計生存期>6個月。排除甲狀腺切除術(shù)后、心律失常、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性、冠狀動脈支架植入、截肢、嚴重的周圍血管病變、惡性腫瘤或合并嚴重感染者等。透析方案為3次/周，4 h/次，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

研究方法

基線數(shù)據(jù)收集 記錄患者性別、年齡、透析齡、吸煙史、飲酒史及鈣磷代謝用藥情況。透析次日早晨測量體重、腹圍、血壓；抽空腹血查血常規(guī)、肝功能、生化、血脂、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、鐵蛋白、同型半胱氨酸、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、25羥維生素D[25(OH)D]；記錄透析前后尿素，計算透析充分性。降壓治療的靶目標為血壓<140/90 mmHg，根據(jù)KDIGO指南使用調(diào)節(jié)鈣磷的藥物。

影像學檢查 于透析次日行胸部螺旋CT平掃，并采用Siemens CaScoring鈣化積分軟件得到冠狀動脈鈣化積分(CACS，Agaston評分)[3]；拍攝腹部側(cè)位平片，采用Kauppila法得到腹主動脈鈣化積分(AACS)[4]；行心臟彩超檢查，在主動脈瓣、二尖瓣尖部或二尖瓣環(huán)發(fā)現(xiàn)>1 mm的強回聲，定義為心臟瓣膜鈣化，并測量左心室射血分數(shù)、舒張早期和舒張晚期二尖瓣口最大血流速度之比(E/A)、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)。

隨訪 所有患者每半年規(guī)律檢測血鈣、磷、iPTH，每年檢測25(OH)D和成纖維細胞生長因子23(FGF-23)，并依據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整患者藥物。3年后復查冠狀動脈CT、腹部側(cè)位片、心臟超聲，并再次評估患者CACS、AACS、心臟瓣膜鈣化情況。

相關計算公式和定義 隨訪血清學指標包括鈣、磷、鈣磷乘積(Ca×P)、iPTH、25(OH)D及l(fā)gFGF-23(FGF-23數(shù)據(jù)變異度大，將其轉(zhuǎn)換為lgFGF-23)，采用隨訪水平曲線下面積除以總隨訪時間得到平均時間血清水平，分別為TA-Ca、TA-P、TA-Ca×P、TA-iPTH、TA-25(OH)D及TA-lgFGF-23。

校正鈣(mg/dl)=血鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]

CACS進展定義為第3年CACS較基線數(shù)值升高超過30或升高10%以上[5]。CAC輕中度鈣化定義為CACS 0～400；CAC重度鈣化定義為CACS>400[6]。

統(tǒng)計學分析采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，等級資料多組間的比較采用Kmskal-wallis H檢驗。Logistic回歸單變量分析的入選標準為P≤0.25，多變量回歸設定入選變量α=0.05，剔除變量α=0.10。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

患者一般資料共入組104例患者，其中男性 66例(63.46%)，女性 38例(36.54%)，平均年齡 50.57±12.87歲(19～75歲)，平均透析齡6.37±5.97年。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎37例(35.58%)、IgA腎病7例(6.73%)、高血壓腎損害8例(7.69%)、糖尿病腎病10例(9.62%)、多囊腎4例(3.85%)、尿酸性腎病2例(1.92%)、狼瘡性腎炎4例(3.85%)、ANCA相關性血管炎1例(0.96%)，Alport綜合征1例(0.96%)及病因不明30例(28.85%)。

隨訪情況隨訪3年期間死亡17例，1例行腎移植，1例轉(zhuǎn)異地透析，共85例患者完成了隨訪并納入后續(xù)分析。本組患者TA-Ca>2.5 mmol/L比例為11.76%,TA-P>1.78 mmol/L的比例為40%，TA-iPTH>600 pg/ml比例為36.47%。使用碳酸鈣降磷治療比例為58.82%，11.76%使用碳酸鑭降磷；控制iPTH使用骨化三醇比例為87.06%，西那卡塞比例為12.94%，同時使用骨化三醇和西那卡塞比例為9.41%，兩者均未使用者比例為9.41%(表1)。

影像學檢查結(jié)果顯示，基線鈣化總發(fā)生率為69.23%，3年后升高至81.18%。CAC、AAC及心臟瓣膜鈣化的發(fā)生率均較基線有明顯升高。其中三個部位均發(fā)生鈣化的患者比例從25.96%升至31.76%(表2)。

影響CAC進展危險因素分析完成3年隨訪的85例患者中，CACS未進展36例，進展49例(表3)。進展與未進展者基線透析充分性、基線E/A、基線CACS、TA-Ca×P、TA-P、TA-lgiPTH、TA-lgFGF-23、基線低密度脂蛋白、西那卡塞、碳酸鈣服用情況均存在統(tǒng)計學差異(表3)。

以隨訪CACS是否進展為因變量進行多變量Logistic回歸分析，選擇P≤0．25的指標用逐步回歸法建立模型，結(jié)果顯示基線E/A值、TA-P、TA-Ca×P、基線CACS、碳酸鈣的使用均是CACS進展的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表1 所有維持性血液透析患者隨訪情況

CACS：冠狀動脈鈣化積分；TA-Ca：時間平均血鈣；TA-P：時間平均血磷；TA-Ca×P：時間平均鈣磷乘積；TA-lgiPTH：時間平均全段甲狀旁腺激素的對數(shù)；TA-25(OH)D:時間平均25羥維生素D；TA-lgFGF-23：時間平均成纖維細胞生長因子的對數(shù)

表2 MHD患者隨訪3年心血管鈣化分布變化情況[n(%)]

MHD：維持性血液透析；CAC：冠狀動脈鈣化；AAC：腹主動脈鈣化

表3 CAC鈣化進展組與未進展組一般情況比較

CAC：冠狀動脈鈣化;Kt/V:尿素清除指數(shù)；E/A：舒張早期和舒張晚期二尖瓣口最大血液速度之比；CACS：冠狀動脈鈣化積分；TA-Ca：時間平均血鈣；TA-P：時間平均血磷；TA-Ca×P：時間平均鈣磷乘積；TA-lgiPTH：時間平均全段甲狀旁腺激素的對數(shù)，TA-25(OH)D:時間平均25羥維生素D；hs-CRP:高敏C反應蛋白

表4 CAC進展影響因素的多變量邏輯回歸分析

CAC：冠狀動脈鈣化；CACS：冠狀動脈鈣化積分；TA-P：時間平均血磷；TA-Ca×P:時間平均鈣磷乘積；E/A：舒張早期和舒張晚期二尖瓣口最大血液速度之比

遠期預后隨訪期間共17例(16.35%)患者死亡，CAC無鈣化組3例(2.88%)，CAC輕中度鈣化組8例(7.69%)，CAC重度鈣化組6例(5.77%)。死因分別為腦血管意外6例、心血管意外10例、車禍1例。無鈣化組生存率高于輕中度鈣化組(P=0.027)和重度鈣化組(P=0.008)。三組生存率分別：1年 98%、94.1%、82.4% ；2年94.1%、86.1%、76.5%；3年94.1%、77.8%、70.6%。

16例患者(94.12%)死于心腦血管疾病，比較因心腦血管疾病死亡患者與存活患者心血管鈣化情況，結(jié)果顯示基線CACS、AACS和心臟瓣膜鈣化均存在統(tǒng)計學差異(表5)。

表5心腦血管疾病相關死亡患者與存活患者基線心血管鈣化情況比較

心腦血管死亡(n=16)存活(n=85)PCACS259 4(13 6，739 5)0(0，47 5)0 001AACS4(1，6)0(0，3)0 008二尖瓣及主動脈瓣均鈣化6160 097僅一處瓣膜鈣化7200 006二尖瓣及主動脈瓣均未鈣化3490 004

CACS：冠狀動脈鈣化積分；AACS：腹主動脈鈣化積分

討 論

近年來，隨著腎臟替代治療技術(shù)的發(fā)展與普及，血液透析患者生存壽命呈上升趨勢，但CVD仍是目前ESRD患者主要死亡原因之一[7]，心血管鈣化是CVD的獨立危險因素。有研究報道，MHD患者血管鈣化發(fā)生率為80%～90%[8]。本研究中基線時患者鈣化發(fā)生率為69.23%，3年后檢測心血管鈣化發(fā)生率高達81.18%，表2所示基線與隨訪3年后鈣化總陽性率間無統(tǒng)計學差異，但考慮到隨訪期間死亡患者(17例)在基線時存在心血管鈣化者占82.35%(14例)，若這部分患者3年后仍存活，則總體鈣化總陽性率更高，且具有統(tǒng)計學差異。

賈鳳玉等[9]研究結(jié)果顯示患者高齡、貧血、高血鈣、血脂異常是CACS>100的獨立危險因素。Shobeiri等[10]研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥是血管鈣化的獨立危險因素，與CKD患者的病死率呈正相關，血磷每上升0.32 mmol/L，相對死亡危險性增加6%[11]。另有研究[11]指出接受透析治療的CKD患者其攝入鈣總量更多,且劑量越高,患者鈣化程度越高,兩者呈正相關。本文中CACS進展組患者服用碳酸鈣比例明顯高于未進展組，且多變量回歸分析顯示碳酸鈣是CACS進展的獨立危險因素(OR=3.102，P<0.05)。本研究中隨訪期間患者血磷控制達標率為58.82%，高磷患者比例高達40%，CACS進展組患者血磷水平明顯高于未進展組，具有統(tǒng)計學差異。因此，臨床中應嚴格控制血鈣、血磷達標，對合并血管鈣化的高磷血癥患者，建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。對持續(xù)存在高鈣血癥的高磷血癥患者，不建議使用含鈣磷結(jié)合劑。本研究未發(fā)現(xiàn)血紅蛋白、血脂、血鈣等指標對CAC進展的影響，可能與本研究中血紅蛋白、血脂、血鈣達標率高有關，隨訪期間TA-Ca(2.26±0.19)達標患者比例為76.48%。若將死亡病例均納入CAC進展組，相較85例隨訪患者結(jié)果，兩組間年齡、性別(男性)存在統(tǒng)計學差異，分析發(fā)現(xiàn)，死亡病例中多為高齡、男性患者。

心血管系統(tǒng)鈣化是造成MHD患者CVD高發(fā)生率和高死亡率的重要因素之一[11]，與AACS相比，CACS對CKD患者心血管事件的預測價值最高[12]。且已有研究表明，CACS進展是心血管事件的獨立危險因子，其對心血管事件發(fā)生的預測價值高于傳統(tǒng)心血管危險因素[10]。本研究結(jié)果顯示基線CACS水平對遠期CAC進展有一定的影響。有研究顯示，基線CACS對于CAC的進展有重要的預警作用[13]。因此，臨床中除定期監(jiān)測患者血液學相關指標以外，尚需進行相關影像學檢查明確患者心血管鈣化情況。

另有研究發(fā)現(xiàn)CAC與患者遠期預后相關，CACS越高，死亡率越高，心血管事件發(fā)生率越高[6]。因本研究死亡率低、樣本量小，未進一步分析CAC對遠期預后的影響，但CAC進展的相關影響因素如血磷、iPTH、基線CAC均是臨床中常見監(jiān)測指標，為此，臨床中應定期監(jiān)測相關指標變化情況，指導臨床工作。

本研究局限性在于這是一項單中心研究，樣本量較小，隨訪時間相對較短，心血管事件發(fā)生率相對較低，未能明確血管鈣化對心血管事件發(fā)生率的影響。因樣本量較小，患者死亡率相對較低，未進一步通過COX回歸分析影響生存率的相關危險因素。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者心血管鈣化發(fā)生率高，且隨透析時間延長逐年加重，臨床血磷、鈣磷乘積等指標控制達標情況及基線CAC等均影響遠期CAC。故臨床工作中應盡量控制血鈣、血磷、iPTH等指標達標，充分評估患者血管鈣化風險，并依據(jù)相應結(jié)果指導臨床用藥。

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Progressionofcardiovascularcalcificationinhemodialysispatients

CHENPeiling，GONGDehua，XUBin，HEQunpeng，ZHOUMinlin，ZHANGHaitao，LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

LIUZhihong(E-mail：liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective： To investigate the influencing factors of the progression of cardiovascular calcification in hemodialysis patients.Methodology104 cases of patients with maintenance hemodialysis (MHD) were enrolled in this respective study. Coronary artery calcification score (CACS, Agstonscores) was detected by chest spiral CT，abdominal aortic calcification score(AACS，Kauppila score)was determined by abdominal lateral radiographs,and the cardiac valve calcification was examined by cardiac ultrasound.ResultsThe baseline cardiovacular calcification rate was 69.23%,and it the progressed to 81.18% after 3 years of follow-up. The CACS, AACS and valve calcification were significantly worse than the baseline. Logistic regression analysis showed that the E peak/A peak ratio,time-average serum phosphorus(TA-P),time-average calcium phosphorus products (TA-Ca×P), Baseline CACS and calcium carbonate were independent risk factors of CACS progression, and there was statistical significance (P<0.05). During the study period, 17 patients (16.34%) died. Cardiovascular calcification was more significant noticed in patients died of cerebro-cadiovascular reasons.ConclusionThe incidence of vascular calcification in hemodialysis patients was high，and it increases gradually with the prolongation of dialysis time.The level of serum phosphorus、calcium phosphorus product index, baseline CACS were the factors affect the long-term CAC progression.

maintenance hemodialysis cardiovascular calcification influencing factor

2017-09-10

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.002

國家科技支撐計劃課題(2015BAI12B02、2015BAI12B05)

南京大學附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院) 碩士研究生(陳佩玲) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail：liuzhihong@nju.edu.cn)