李瑩

隨著激素在臨床應(yīng)用的日益廣泛，有關(guān)激素副作用的臨床證據(jù)也越來(lái)越多。奴卡菌感染就是近年來(lái)臨床廣泛關(guān)注的激素副作用之一。本文雖然僅涉及了自身免疫病患者，但應(yīng)當(dāng)引起所有需要長(zhǎng)期服用激素的患者警惕。

奴卡菌是一種革蘭陽(yáng)性需氧菌，廣泛存在于人們生活的周圍環(huán)境中，可以通過帶菌的塵埃、土壤或食物通過呼吸道、皮膚或消化道進(jìn)入人體，然后局限于某一器官或組織，或經(jīng)血液循環(huán)播散至腦、腎或其他器官。在身體健康的情況下不會(huì)引起相關(guān)癥狀。

奴卡菌病原是一種少見的機(jī)會(huì)性感染，只有在機(jī)體抵抗力降低的情況下引起發(fā)病，如繼發(fā)于白血病、淋巴瘤及其他一些進(jìn)行性消耗疾病。近年來(lái)，由于激素類藥物的廣泛應(yīng)用，奴卡菌病在臨床上已不陌生，尤其多發(fā)生于細(xì)胞免疫受抑制的群體，如獲得性免疫缺陷綜合征患者，以及那些需要長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒藥物治療的其他疾病患者。奴卡菌病最常累及的器官為肺臟，亦可累及皮膚、腎臟等，或通過血源播散引起腦部感染。其中播散型奴卡菌病為累及2個(gè)或2個(gè)以上的器官。

自身免疫性疾病患者由于病情需要接受激素或免疫抑制劑的治療，因而也是奴卡菌病的易發(fā)人群，尤其是以累及肺和皮膚的奴卡菌病更為常見。對(duì)于這些患者，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和及時(shí)、合理的應(yīng)用抗生素，以及調(diào)節(jié)免疫抑制的治療方案，是至關(guān)重要的。本文回顧近年來(lái)兩篇關(guān)于自身免疫性疾病患者奴卡菌病臨床分析的文獻(xiàn)，以提高醫(yī)生和患者對(duì)奴卡菌病的警惕。

第一篇文獻(xiàn)報(bào)道

此研究的患者來(lái)自日本千葉大學(xué)附屬醫(yī)院，為1995年1月至2012年7月期間出現(xiàn)奴卡菌感染的風(fēng)濕性疾病患者，共10例。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征10例患者的基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病包括白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（2例）、干燥綜合征、肉芽腫性血管炎、成人斯蒂爾病、顯微鏡下多血管炎（3例）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并血管炎。在10例患者中，確診風(fēng)濕性疾病后出現(xiàn)奴卡菌感染的平均時(shí)間在7年以上，奴卡菌感染時(shí)的激素平均用量為19.7毫克/日，其中5例患者同時(shí)接受免疫抑制劑治療，并有1例患者同時(shí)在預(yù)防性使用磺胺類藥物。

并存病和臨床資料10例患者中8例有糖尿病，7例存在肺部疾病。之前的報(bào)道認(rèn)為奴卡菌感染與白細(xì)胞減少存在聯(lián)系，而此次報(bào)道的10例患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍；此外，沒有患者存在嚴(yán)重的低丙種球蛋白血癥和低白蛋白血癥。

風(fēng)濕性疾病患者感染奴卡菌特點(diǎn)皮疽奴卡菌是最常見的菌種，10例患者均有肺奴卡菌病。通過詳細(xì)的檢查，發(fā)現(xiàn)6例為播散型奴卡菌病。所有患者接受誘導(dǎo)治療8周，隨后用口服復(fù)方新諾明長(zhǎng)期治療，其中4例患者因?yàn)槟I功能不全或藥物過敏無(wú)法耐受復(fù)方新諾明治療而接受替代療法，如長(zhǎng)期應(yīng)用四環(huán)素或喹諾酮類抗菌藥物。最終，9例患者包括6例播散型奴卡菌患者獲得緩解。復(fù)發(fā)患者為肺奴卡菌病，其基礎(chǔ)病變?yōu)轱@微鏡下多血管炎，同時(shí)合并重度間質(zhì)性肺炎，該例患者盡管口服抗生素治療，但經(jīng)歷了多次的復(fù)發(fā)，其分離的皮疽奴卡菌對(duì)藥物的敏感性逐漸改變，最終對(duì)復(fù)方新諾明耐藥。

結(jié)論風(fēng)濕性疾病患者對(duì)奴卡菌病的易患因素，主要是由于大劑量糖皮質(zhì)激素治療和免疫抑制劑的使用，以及原有的肺部疾病和糖尿病。風(fēng)濕性疾病患者被奴卡菌感染后容易發(fā)生播散，因此診斷肺奴卡菌病后，需要廣泛篩查有無(wú)肺外病變。

第二篇文獻(xiàn)報(bào)道

此研究的患者來(lái)自北京協(xié)和醫(yī)院，為1990年1月1日至2012年12月31日期間出現(xiàn)肺奴卡菌病的自身免疫性疾病患者，共24例。近幾年協(xié)和醫(yī)院自身免疫疾病患者發(fā)生肺奴卡菌感染的病例逐年增加，2005年前診斷3例，2005～2009年診斷6例，2010～2012年診斷15例。造成該現(xiàn)象的可能原因?yàn)閷?duì)奴卡菌病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步提高、奴卡菌檢測(cè)手段的提高、癌癥患者生存期的延長(zhǎng)，以及免疫功能低下患者數(shù)量的增多。

人口學(xué)和臨床特征此項(xiàng)研究包括5名男性和19名女性患者，平均年齡為44.2歲。所有的患者在確診奴卡菌病前至少有1種自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、顯微鏡下多血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、紫癜性腎炎、皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并繼發(fā)性干燥綜合征、結(jié)節(jié)性脂膜炎、Evans綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并Evans綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡是最常見的疾病。24例患者中，只有1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者未服用類固醇或細(xì)胞毒藥物治療，另23例接受免疫抑制治療，包括類固醇激素及細(xì)胞毒藥物，其中7例患者未接受細(xì)胞毒藥物治療。

臨床表現(xiàn)21例患者均有發(fā)熱，呼吸系統(tǒng)癥狀包括咳嗽、咯痰、呼吸困難、胸痛和咯血，部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐和意識(shí)障礙，10例患者伴有皮下結(jié)節(jié)和/或皮膚膿腫。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)24例患者外周血白細(xì)胞數(shù)平均值為9.67×109/升，50%患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/升。多數(shù)患者的ESR和CRP升高。16例（66.7%）患者進(jìn)行了T細(xì)胞亞群分析，其中僅3例（18.75%）患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍，余均降低。19例患者測(cè)定了血清免疫球蛋白（IgG）水平，雖然只有1例患者B細(xì)胞在正常范圍，但除3例患者IgG降低外，16例患者IgG水平正常。

微生物學(xué)結(jié)果在該研究中，肺組織培養(yǎng)是分離奴卡菌最敏感的方法（83.3%），隨后是肺泡灌洗液培養(yǎng)（66.7%），胸腔積液培養(yǎng)（60%），痰培養(yǎng)（54.2%）。其中有11例患者進(jìn)行了外周血培養(yǎng)，但無(wú)1例培養(yǎng)出奴卡菌。

影像學(xué)表現(xiàn)24例患者中，8例患者為單一肺部陰影表現(xiàn)，其余16例患者至少有2種以上肺部陰影表現(xiàn)，最常見為肺實(shí)變，其次為肺部結(jié)節(jié)，還有空洞及團(tuán)塊。

結(jié)論對(duì)于自身免疫性疾病患者，在免疫抑制治療過程中，淋巴細(xì)胞減少，尤其是低CD4+T細(xì)胞水平，及低血漿白蛋白水平是肺奴卡菌病的主要易感因素，而實(shí)變和結(jié)節(jié)是肺奴卡菌病患者最常見的兩種影像學(xué)表現(xiàn)。