耐藥結(jié)核病還是有藥可治

指導(dǎo)專(zhuān)家：上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科主任醫(yī)師 梁 莉

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科主任醫(yī)師、教授 唐神結(jié)陜西省結(jié)核病防治院結(jié)核內(nèi)科副主任醫(yī)師 仵倩紅

整 理：楊春霞

在抗結(jié)核藥進(jìn)入我國(guó)之前，民間有著“十癆九死”的說(shuō)法，不少文學(xué)作品也傳遞著這樣的信息。魯迅筆下的華小栓，《紅樓夢(mèng)》里的林妹妹，不論貧富，最終都沒(méi)能治好癆?。ǚ谓Y(jié)核）?？菇Y(jié)核藥到來(lái)后，“十癆九死”變成了“十癆九愈”；再加上卡介苗的普種，結(jié)核在我國(guó)一度成為快要被遺忘的疾病。然而，近幾年來(lái)，結(jié)核病呈現(xiàn)死灰復(fù)燃的狀態(tài)，究其原因，結(jié)核的耐藥問(wèn)題成為重要的推手。結(jié)核耐藥意味著對(duì)結(jié)核桿菌有著超強(qiáng)殺傷力的藥物也奈何不了，很多患者出現(xiàn)恐慌甚至絕望?，F(xiàn)在真到恐慌甚至絕望的時(shí)候嗎？非也！本期專(zhuān)家評(píng)藥，為您說(shuō)說(shuō)結(jié)核耐藥后的用藥。

結(jié)核病不可怕，因?yàn)橹虏【Y(jié)核桿菌也有天敵—抗結(jié)核藥，如異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。它們的出現(xiàn)，讓原本“十癆九死”變成了“十癆九愈”。然而，結(jié)核病也有可怕的時(shí)候，那就是結(jié)核桿菌的天敵殺滅不了它們的時(shí)候，即出現(xiàn)了耐藥的情況。

>>知識(shí)鏈接

結(jié)核病是一種細(xì)菌感染性疾病。結(jié)核桿菌是導(dǎo)致結(jié)核病的罪魁禍?zhǔn)祝梢愿腥竞芏嗖课粚?dǎo)致結(jié)核病，如肺結(jié)核、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核、支氣管炎結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等，其中最常見(jiàn)的是肺結(jié)核。結(jié)核病患者一般會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒、夜汗、消瘦、胸痛和咳嗽等癥狀。結(jié)核病具有傳染性，主要通過(guò)空氣傳播，病人咳嗽、打噴嚏甚至呼氣、唱歌都會(huì)產(chǎn)生傳染性的飛沫，含有結(jié)核分枝桿菌的微小粒子可漂浮于空氣中長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)。

耐藥，讓結(jié)核病更為棘手

結(jié)核病為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥呢？其原因便是抗結(jié)核治療不規(guī)范。導(dǎo)致不規(guī)范治療的因素有很多，主要有：

1.治療方案不合理。很多患者在確診為肺結(jié)核后不是到結(jié)核病專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)，而是到未經(jīng)過(guò)肺結(jié)核診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或小診所就診；或者就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生肺結(jié)核病治療知識(shí)相對(duì)匱乏而采用了錯(cuò)誤的治療方針和治療理念，治療方案不合理，用藥劑量不足，服藥方法不當(dāng)，導(dǎo)致肺結(jié)核的治療失敗。

比如，抗結(jié)核治療要遵從聯(lián)合用藥的原則，一開(kāi)始的治療要至少4種藥物聯(lián)合應(yīng)用，并且應(yīng)該使用足夠的治療劑量。但部分醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)這種情況不十分熟悉，往往用藥時(shí)出現(xiàn)偏差，先是單一使用某一種藥物進(jìn)行抗結(jié)核治療，結(jié)核菌很容易對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐藥，使治療效果明顯下降；聯(lián)合用藥時(shí)，也可能發(fā)生單藥的耐藥，在更換藥物時(shí)，卻僅僅替換一種藥物，結(jié)果造成新替換藥物的耐藥導(dǎo)致耐藥的發(fā)生及逐步加劇。

2.患者自身原因。一部分患者對(duì)肺結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或一些可以克服的困難不是積極采取相應(yīng)措施解決，而是隨意自行中斷治療，待病情惡化后再次就診，如此循環(huán)往復(fù)造成間斷治療導(dǎo)致耐藥。

3.醫(yī)生的宣教工作不夠。患者對(duì)肺結(jié)核病的有關(guān)知識(shí)、藥物的服用方法、治療的療程，特別是對(duì)堅(jiān)持規(guī)范治療和完成全程治療的重要意義認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致部分患者把暫時(shí)肺結(jié)核的癥狀緩解誤認(rèn)為肺結(jié)核病已治愈，便自行停藥。

一旦出現(xiàn)耐藥，結(jié)核治療會(huì)相當(dāng)棘手。這里的原因，我們看看它與非耐藥結(jié)核的區(qū)別就知道了。

★治療難度及時(shí)間不同：非耐藥肺結(jié)核一般經(jīng)6～8個(gè)月規(guī)律的抗結(jié)核治療，80%以上的患者可以獲得痊愈；而耐藥結(jié)核則至少需要24個(gè)月的抗結(jié)核治療，重者甚至要36個(gè)月的治療，且治愈率僅僅有50%～60%。

★治療藥物不同：非耐藥肺結(jié)核一般使用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療，療效好，副作用相對(duì)較少，患者容易耐受；而耐藥肺結(jié)核則必須啟用二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療，療效相對(duì)一線(xiàn)藥要差，副作用往往較多、較大，患者不容易耐受。

★治療花費(fèi)不同：非耐藥肺結(jié)核患者整個(gè)療程的治療費(fèi)用一般為500元，而耐藥肺結(jié)核整個(gè)療程的治療費(fèi)用一般是非耐藥結(jié)核的100倍，至少5萬(wàn)元；如果出現(xiàn)其他的合并癥，治療費(fèi)用將會(huì)更高。

★社會(huì)影響不同：非耐藥肺結(jié)核患者一般在治療1個(gè)月左右，其痰內(nèi)不再排結(jié)核菌，傳染性消失；耐藥肺結(jié)核由于治療比較困難，其傳染期更長(zhǎng)，容易傳染更多的健康人。而且受到耐藥肺結(jié)核患者傳染的人，一旦發(fā)病就是耐藥肺結(jié)核患者（原發(fā)性耐藥結(jié)核?。渲委熭^非耐藥患者困難很多。

因此，在對(duì)待結(jié)核耐藥問(wèn)題上必須給予高度重視，這是一條艱辛的、漫長(zhǎng)的路，患者必須要有克服困難的決心。

耐藥情況分4種

從患者的痰等取出結(jié)核菌，通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種結(jié)核菌在一種或多種抗結(jié)核藥物存在時(shí)仍能生長(zhǎng)，則患者將被確診為耐藥結(jié)核。也就是說(shuō)，該患者在治療結(jié)核時(shí)，有一種或多種的抗結(jié)核藥物已經(jīng)不能起到殺滅結(jié)核菌的作用。耐藥結(jié)核包括以下4種情形——

1.單耐藥：僅對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥。

2.多耐藥：對(duì)一種以上的抗結(jié)核藥物耐藥，不包括異煙肼和利福平同時(shí)耐藥。

3.耐多藥：至少對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥。

4.廣泛耐藥：除對(duì)異煙肼和利福平耐藥，同時(shí)對(duì)任意1種氟喹諾酮類(lèi)藥物及對(duì)3種二線(xiàn)抗結(jié)核藥物注射劑（卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素）中的至少1種耐藥。

耐藥后量身定做用藥方案

對(duì)于單耐藥和多耐藥的患者，還可以換一線(xiàn)藥或輔助藥進(jìn)行，而耐多藥和廣泛耐藥則比較棘手。廣泛耐藥的人群較少，用藥更復(fù)雜，本文只重點(diǎn)說(shuō)前三種耐藥肺結(jié)核的治療。

1.單耐藥

如果耐異煙肼，常見(jiàn)方案為：前3個(gè)月用利福平、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后6個(gè)月用利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復(fù)治者，加用氟喹諾酮。

如果是耐利福平，常見(jiàn)方案為：前3個(gè)月用異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后9個(gè)月用乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復(fù)治者，加用氟喹諾酮。

2.多耐藥

◆含異煙肼耐藥

前3個(gè)月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個(gè)月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長(zhǎng)治療時(shí)間。

◆含利福平耐藥

前3個(gè)月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個(gè)月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長(zhǎng)治療時(shí)間。

◆耐3、4種藥

前6個(gè)月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、吡嗪酰胺±對(duì)氨基水楊酸；后12個(gè)月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、吡嗪酰胺±對(duì)氨基水楊酸。病變廣泛者，延長(zhǎng)注射劑治療時(shí)間。

3.耐多藥

耐多藥結(jié)核需行藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)用藥，即通過(guò)實(shí)驗(yàn)將患者體內(nèi)的結(jié)核菌進(jìn)行培養(yǎng)，然后用各種藥進(jìn)行殺滅，看結(jié)核菌對(duì)哪種藥敏感，在給患者用藥時(shí)提供可靠有力的依據(jù)。

耐多藥可選4組藥物

A組：氟喹諾酮類(lèi)，包括高劑量左氧氟沙星(≥750毫克/天)、莫西沙星及加替沙星

世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，這組藥物為耐多藥結(jié)核病結(jié)核病核心方案的最重要組成部分，能顯著改善耐多藥結(jié)核病患者的療效，因此，若非存在絕對(duì)禁忌證，必須納入治療方案。納入順序依次為：高劑量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。

B組：二線(xiàn)注射類(lèi)藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、鏈霉素

現(xiàn)有的證據(jù)表明，二線(xiàn)注射類(lèi)藥物可增加耐多藥_結(jié)核病患者的治療成功率，因此，若非存在嚴(yán)重禁忌證，建議納入治療方案。

此類(lèi)藥物需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，最嚴(yán)重的為聽(tīng)力減退和腎毒性，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率與藥物總累積量相關(guān)，因此有既往用藥史的患者尤應(yīng)注意。

C組：其他二線(xiàn)核心藥物，包括乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）、環(huán)絲氨酸（或特立齊酮），利奈唑胺和氯法齊明

不少研究證實(shí)，利奈唑胺和氯法齊明對(duì)耐多藥_結(jié)核病甚至是廣泛耐藥結(jié)核病具有良好的治療效果。但在使用這些藥物中，應(yīng)注意其不良反應(yīng)。乙硫異煙胺和丙硫異煙胺的主要不良反應(yīng)為胃腸紊亂，在與對(duì)氨基水楊酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)甲狀腺功能減退（停藥后可緩解）；環(huán)絲氨酸可引起神經(jīng)精神不良反應(yīng)；利奈唑胺可以引起血小板減少癥和貧血，嚴(yán)重者危及生命，還可能引起周?chē)窠?jīng)病和視神經(jīng)病變；氯法齊明的主要不良反應(yīng)為皮膚變色、變暗，并可能延長(zhǎng)心電圖QT間期。

D組：可以添加的藥物，但不能作為耐多藥_結(jié)核病治療的核心藥物

這一組藥物又分為3個(gè)亞類(lèi)。

D1組：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼。

在無(wú)耐藥依據(jù)，藥物耐受性可以的情況下，通常在核心藥物的基礎(chǔ)上可以添加D1組藥物，以提高患者的治療成功率。

D2組：包括貝達(dá)喹啉和德拉馬尼。

這兩種藥物是近年研發(fā)的新藥，具體應(yīng)用參見(jiàn)WHO相關(guān)指南。

D3組：包括對(duì)氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氨硫脲。

本組藥物僅在耐利福平結(jié)核病或耐多藥_結(jié)核病治療時(shí)不能組成5種核心藥物時(shí)才考慮使用。

用藥方案

耐多藥治療方案相對(duì)復(fù)雜，一般需要經(jīng)過(guò)多個(gè)醫(yī)生共同商討所定，常見(jiàn)的有以下幾個(gè)方案：

（1）如致病菌至少耐異煙肼、利福平或以上的結(jié)核分枝桿菌，首選：3～6月強(qiáng)化期，鏈霉素（或阿米卡星、環(huán)丙沙星）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星（或莫西沙星）、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；18月繼續(xù)期，吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。次選：根據(jù)藥敏結(jié)果、既往用藥史、患者肝腎功能等進(jìn)行調(diào)整。

（2）如致病菌耐異煙肼和利福平，采用24個(gè)月療程，前6個(gè)月強(qiáng)化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；后18個(gè)月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（3）致病菌耐異煙肼、利福平和鏈霉素時(shí)，采用24個(gè)月療程，前6個(gè)月強(qiáng)化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星（或環(huán)丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c），后18個(gè)月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（4）致病菌耐異煙肼、利福平和乙胺丁醇時(shí)，采用24個(gè)月療程，前6個(gè)月強(qiáng)化期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；后18個(gè)月繼續(xù)期采用環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（5）致病菌耐異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素時(shí)，采用24個(gè)月療程，前6個(gè)月強(qiáng)化期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸（或?qū)Π被畻钏徕c）、阿米卡星（或環(huán)丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺；后18個(gè)月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸鈉。

由于個(gè)體差異，在藥物種類(lèi)和方案的選擇上，醫(yī)生會(huì)為患者量身定做，具體還需要遵醫(yī)囑。

很多人不理解為什么醫(yī)生用的二線(xiàn)藥都是抗菌素，擔(dān)心有濫用之嫌，但新藥開(kāi)發(fā)滯后，結(jié)核病又必須盡快治療，所以醫(yī)生選擇這些抗菌素也是無(wú)奈之舉，但絕不是亂用，這是在特定條件下針對(duì)特定疾病的特殊治療，其目的是更好地控制、爭(zhēng)取更好的療效。在此也呼吁患者在對(duì)待此問(wèn)題時(shí)多一分理解與支持。

“10字方針”需堅(jiān)持

總的來(lái)說(shuō)，結(jié)核病必須規(guī)范治療，合理用藥。用藥必須遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的“10字方針”。

早期是指患了結(jié)核病要及時(shí)就醫(yī)，早期治療。因?yàn)榉谓Y(jié)核的早期滲出性病變經(jīng)過(guò)治療可以吸收，而晚期病灶則很難徹底治愈。

聯(lián)合是指在治療中要聯(lián)合應(yīng)用兩種以上的抗結(jié)核藥治療以減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。我們知道，當(dāng)結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性后，原有的治療就會(huì)失敗，而單用一種藥物極易產(chǎn)生耐藥性。我國(guó)規(guī)定在治療開(kāi)始階段要就聯(lián)合應(yīng)用利福平、異煙肼等4種抗結(jié)核藥，2個(gè)月后改為利福平、異煙肼等2種藥治療。總共6～9個(gè)月。

適量是指用藥劑量要適當(dāng)。用量不足使療效不佳，還容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。而藥量過(guò)大則容易產(chǎn)生毒副作用。

規(guī)律指嚴(yán)格遵守治療方案確定的服藥次數(shù)和間隔用藥，避免遺漏和中斷。

全程指療程要足夠，目前采用6～9個(gè)月的短程療法，不可過(guò)早停藥，以免治療不徹底或復(fù)發(fā)。

為什么抗結(jié)核用藥時(shí)間這么長(zhǎng)？結(jié)核菌按代謝狀態(tài)分為ABCD四群。A群是主要的致病菌，BC群往往是復(fù)發(fā)的根源。D群對(duì)人體無(wú)害。所以，治療的目的就是殺死ABC群。如果藥物敏感，一般2～3周，大部分的A群菌就會(huì)被消滅，再經(jīng)過(guò)2～3月的強(qiáng)化期治療，基本就被消滅怠盡。而B(niǎo)C群就不那么容易被殺死，一般還需要4～6個(gè)月的鞏固期，來(lái)消滅BC群。所以，那么長(zhǎng)的療程不是哪個(gè)醫(yī)生定的，而是醫(yī)學(xué)界的前輩經(jīng)過(guò)多年的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)才制定下來(lái)的。因此，一定不要輕易縮短療程。