中國免疫學會神經免疫分會 中華醫(yī)學會神經病學分會神經免疫學組 中國人民解放軍科委會神經內科學專業(yè)委員會神經免疫學組

中樞神經系統(tǒng)瘤樣脫髓鞘病變診治指南

中國免疫學會神經免疫分會 中華醫(yī)學會神經病學分會神經免疫學組 中國人民解放軍科委會神經內科學專業(yè)委員會神經免疫學組

瘤樣脫髓鞘病；中樞神經系統(tǒng)；診斷；治療；指南

瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demylinating lesions，TDLs)[1-3]，既往也稱瘤樣炎性脫髓鞘病(tumor-like inflammatory demyelinating disease，TIDD)[4-5]，或脫髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor，DPT)[6]，是中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)一種相對特殊類型的免疫介導的炎性脫髓鞘病變[7]，絕大多數(shù)為腦內病變，脊髓TDLs鮮有報道。影像所見病變體積較大，多伴周邊水腫，且具有占位效應，或/和MRI增強影像改變，易與腦腫瘤相混淆[8-9]，因此得名。

Kepes等[10]報道了31例經病理證實的腦內TDLs，推測其是介于多發(fā)性硬化(MS)與感染或疫苗接種后播散性腦脊髓炎(disseminated encephalomyelitis，DEM)之間的一種獨立疾病實體。近年研究認為TDLs與MS、Balo病、DEM等發(fā)病機制類似，在臨床上部分有交叉，可能是一種相對獨立的疾病實體[2，11-12]。

盡管腦活檢是診斷TDLs的金標準，但有其局限性：(1)因患者恐懼心理或醫(yī)院條件所限，腦活檢難以廣泛開展；(2)當TDLs病理不典型時，如伴有膠質細胞過度增殖表現(xiàn)或假性異型性，易與腦膠質瘤相混淆[13]；(3)活檢術前使用糖皮質激素(以下簡稱“激素”)可導致原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSL)病變組織失去典型淋巴瘤病理結構，且病變邊緣常伴反應性T細胞增多，易被誤診為TDLs；(4)當腦活檢取材少或定位不夠精確時，缺乏典型病理改變，難以確診[14]，需再次活檢。

目前，對TDLs診斷仍主要依靠臨床與影像特點，國內外尚缺乏TDLs相關診斷標準或專家共識，部分患者誤診“腫瘤”而行手術切除或伽瑪?shù)吨委熐闆r[15-16]。近年來，國內TDLs臨床研究進展迅速，診斷經驗日趨成熟。為此，由中華醫(yī)學會神經病學分會神經免疫學組、中國免疫學會神經免疫學分會、全軍神經內科專業(yè)委員會神經免疫學組專家及部分影像學、病理學專家共同討論并經多次修訂，在查閱國內外大量相關參考文獻的基礎上最終形成了《中樞神經系統(tǒng)瘤樣脫髓鞘病變診療指南》，其目的在于為廣大醫(yī)務工作者在鑒別與診斷疑似TDLs患者時提供指導，使診療過程更加規(guī)范，特別是為沒有條件開展腦活檢或家屬不愿意行腦活檢的患者提供診療參考，其臨床指導意義更加突出。

1 臨床特點

1.1發(fā)病特點TDLs的發(fā)病率及患病率等流行病學資料缺如。急性或亞急性起病居多，少數(shù)慢性起病，鮮有前驅感染癥候，個別發(fā)病前有疫苗接種及感冒受涼史[2]。男女患者比例基本相當，各年齡段均可發(fā)病，以中青年為多[2，7，17]。國內報道的平均發(fā)病年齡約35歲[2]，國外有些報道其發(fā)病年齡稍大，如Kim等報道的15例TDLs患者平均發(fā)病年齡為42歲[9]。

1.2自然病程早期有學者提出TDLs或為介于MS與DEM的中間類型[18]。兒童期DEM可伴有TDLs[19]。Poser等認為TDLs是MS的一種變異類型，這與Lolekha等看法相似[20]。近年來，國內外臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)TDLs為單次病程，少數(shù)可向復發(fā)-緩解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)轉化[2，17]，或再次以TDLs形式復發(fā)，極少數(shù)可與視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)重疊[2，12，21-23]。

1.3臨床癥候絕大多數(shù)患者TDLs腦內受累，少數(shù)脊髓也可受累。與腦膠質瘤相比，多數(shù)TDLs臨床癥候相對較顯著，少數(shù)亦可表現(xiàn)為影像病灶大、臨床癥候相對較輕的特點，與膠質瘤類似。TDLs以頭痛、言語不清、肢體力弱起病多見。部分患者早期可僅表現(xiàn)為記憶力下降、反應遲鈍、淡漠等精神認知障礙癥候，易被患者及家屬忽視。隨病情進展，癥狀可逐漸增多或加重，也可有視力下降[24]。TDLs的臨床癥候主要取決于病變累及的部位及范圍，活動期癥狀可逐漸增多或加重，但很少僅表現(xiàn)癲癇發(fā)作(在腦膠質瘤中多見)。當TDLs病變較彌漫或多發(fā)時，可影響認知功能，部分出現(xiàn)尿便障礙。

TDLs以白質受累為主，還可累及皮層及皮層下白質。病灶可為單發(fā)或多發(fā)，病變雙側受累較為常見[2,14]，極少數(shù)可同時累及脊髓。累及額葉最為多見，其次為顳葉、頂葉，基底節(jié)區(qū)與胼胝體及半卵圓中心受累也較常見。

2 輔助檢查

2.1實驗室檢查(1)腦脊液(CSF)相關檢查：顱壓多數(shù)正常，少數(shù)輕度增高，多數(shù)患者CSF蛋白水平正常，少數(shù)輕、中度增高，細胞數(shù)多為正常。個別患者CSF的寡克隆區(qū)帶(oligoclonal band，OB)呈弱陽性或陽性。部分患者的髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)或IgG合成率不同程度增高[2]。若動態(tài)觀察OB持續(xù)呈陽性，要注意其向MS轉化之可能。(2)血清學免疫相關檢查：極少數(shù)TDLs與NMOSD重疊[2,12,21-23]，其血清水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體陽性；伴有可提取核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)部分抗體陽性者更易復發(fā)。

2.2電生理學檢查對于TDLs的診斷價值并不顯著，但可利用視覺、腦干誘發(fā)電位或體感誘發(fā)電位檢查結果作為確定疾病受累部位及范圍的亞臨床證據。

2.3影像學檢查按TDLs的影像學形態(tài)特點、病灶形態(tài)可將TDLs分為以下3型[2，25-26]：(1)彌漫浸潤樣病灶(diffuse infiltrating lesions，圖1A、1B)：T2WI像顯示病灶邊界不清，可呈不均勻強化，彌漫浸潤樣生長；(2)環(huán)樣病灶(ring-like lesions)：病灶形態(tài)為圓形或類圓形，可呈閉合環(huán)形及開環(huán)形強化(圖1C)；(3)大囊樣病灶(megacystic lesion，圖1D)：T1WI、T2WI像病灶均呈高信號，邊界非常清楚，可呈環(huán)形強化。此型較為少見。

2.3.1頭顱CT檢查：CT平掃檢查顯示，絕大多數(shù)為邊界較清楚的低密度影(圖2A)，個別可為等密度(圖3B)，CT強化多不顯著[2，14，17，27]。

2.3.2頭顱MRI檢查：(1)頭顱MRI平掃：MRI檢查顯示的TDLs病灶一般較CT顯示的范圍大[28]，水腫也更明顯，T1WI、T2WI像多為高信號[4]，70%～100%的患者T2WI像為高信號，邊界較清楚，部分伴T2低信號邊緣[2,26,29](圖4A)。TDLs多有占位效應(圖1A、2B、2C、3A)，但多不及腦腫瘤明顯，病灶周圍多可見水腫帶[27,30]。急性或亞急性期，以細胞源性水腫為主，彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)多為高信號[7](圖4B)，經激素規(guī)范治療后，病灶多在數(shù)周內逐漸縮小或消散。

(2)MRI增強掃描：因血-腦屏障的破壞，TDLs在急性期與亞急性期釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)增強檢查結果表現(xiàn)為結節(jié)樣、閉合環(huán)樣、開環(huán)樣、火焰狀等不同形式的強化[31-33]。其中“開環(huán)樣”強化(也有稱“C”形強化，圖5A)最具特征[3，7，13，30，34-36]，即周邊不連續(xù)的半環(huán)或開環(huán)形強化。另外，部分TDLs MRI增強掃描可見垂直于腦室的擴張的靜脈影[29,37]，呈“梳齒樣”結構(圖1B、2D)，急性期與亞急性期多見，該特點對于TDLs的診斷具有一定特異性，腦腫瘤一般無此特點[2]。

注：TDLs：瘤樣脫髓鞘病變，圖2～8同圖1 3種不同形態(tài)學類型TDLs影像學表現(xiàn)：A、B：浸潤型TDLs，病例1軸位T2WI檢查示右側額葉皮層下團塊狀長T2異常信號，占位效應明顯，病灶周圍指壓狀水腫顯著(箭頭所示，A)，矢狀位T1WI增強掃描檢查示右側病灶呈多發(fā)線狀以及結節(jié)樣強化，病灶內擴張的靜脈血管呈長軸垂直于側腦室的“梳齒狀”強化(箭頭所示，B)；C：環(huán)樣TDLs，病例2矢狀位T1WI增強掃描檢查示右側頂葉病灶呈“開環(huán)樣”強化(箭頭所示)；D：大囊樣TDLs，病例3軸位T2WI檢查示右側丘腦類圓形囊樣長T2病灶(箭頭所示)，周邊低信號邊緣及水腫帶

圖2 TDLs(病例4)頭顱軸位CT檢查示雙側半卵圓中心彌漫性大片狀低密度影(箭頭所示，A)；軸位FLAIR T2WI檢查示右側半卵圓中心大片狀高信號，左側半卵圓中心散在多發(fā)斑片狀高信號(箭頭所示，B)；矢狀位T2WI檢查示右側大腦半球大片狀高信號(箭頭所示，C)；矢狀位T1WI增強檢查示垂直于側腦室的“梳齒樣”強化(箭頭所示，D)

注：PCNSL:原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤，圖4、9同圖3 TDLs(病例5)患者頭顱軸位MRI檢查示雙側額葉大片蝶形T2高信號(A)，頭顱軸位CT檢查示中心小片狀等密度影(箭頭所示，B)；胼胝體間變型星形細胞廇Ⅲ級(病例6)頭顱軸位CT檢查示胼胝體壓部及與之毗鄰的雙側頂枕交界區(qū)可見彌漫性高密度影(箭頭所示，C)； PCNSL(彌漫大B淋巴瘤，病例7)頭顱軸位CT檢查示左側基底節(jié)區(qū)“腎形”高密度病灶(箭頭所示，D)

圖4 TDLs(病例8)患者軸位T2WI檢查示多發(fā)類圓形T2高信號，呈“煎蛋樣”(箭頭所示，A)；DWI檢查顯示(病例9)雙側側腦室旁病灶彌散受限，表現(xiàn)為DWI高信號，左側為環(huán)形彌散受限(箭頭所示，B)； PCNSL患者(病例10)頭顱DWI檢查示胼胝體壓部彌漫性高信號(C)；間變型星形細胞瘤Ⅲ級患者(病例11)頭顱DWI檢查示右側額葉病灶中心呈片狀低信號(白箭頭所示,D)，周邊彌漫性高信號(黑箭頭所示，D)

國內一項60例TDLs大樣本研究結果表明[2]，TDLs的MRI增強掃描的病灶形態(tài)可隨TDLs臨床病程按一定規(guī)律演變：(1)急性期(起病≤3周)[38]，以斑片狀或結節(jié)狀強化為主(圖5C)；(2)亞急性期(起病4～6周，圖5D)，則逐步演變?yōu)椤伴_環(huán)樣”、“閉合環(huán)樣”或“花環(huán)樣”，同時也可合并斑片狀強化；(3)慢性期(起病≥7周)，除仍可表現(xiàn)為開環(huán)或閉合環(huán)形，原有增強信號逐漸變淡呈斑片狀或消失。

圖5 TDLs患者(病例12，發(fā)病22 d)頭顱冠狀位T1WI增強檢查示左右額葉皮層下病灶分別呈“閉合環(huán)形”及“開環(huán)樣”強化，其中后者缺口朝向皮層方向，部分呈斑片狀及結節(jié)樣強化(箭頭所示，A)；軸位T2WI檢查示(病例13，發(fā)病30 d)雙側側腦室額角及枕葉多發(fā)“云片狀”T2高信號，左側病灶較大，周邊低信號邊緣(箭頭所示，B)；冠狀位T1WI增強檢查(發(fā)病10 d)示雙側側腦室額角旁斑片狀強化(箭頭所示，C)；矢狀位T1WI增強檢查(發(fā)病30 d)示右側側腦室額角及枕葉病灶呈“C”形強化，前者缺口朝向側腦室，后者缺口朝向皮層(箭頭所示，D)

Cho：膽堿；Cr：肌酐；NAA:N-乙酰天門冬氨酸；Lac：乳酸；Lip：脂質圖6 TDLs患者(病例14)1H-MRS 檢查顯示：病灶定位區(qū)Cho峰顯著升高，NAA峰輕度降低，Cho/NAA=1.28，Lac峰顯著升高(TE=144)(A)；間變型星形細胞瘤Ⅲ級(病例15)1H-MRS檢查顯示：Cho峰顯著升高，NAA峰顯著降低，Cho/NAA=3.72，可見Lac峰(B)； PCNSL(彌漫大B淋巴瘤，病例16)1H-MRS檢查顯示：Cho峰顯著升高，Cho/Cr=8.0，NAA峰大致正常，可見高大的Lip峰(C)

(3)磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)：MRS可反映病變組織的代謝情況，對TDLs與腦膠質瘤與PCNSL的鑒別具有一定的臨床價值[39-40]。TDLs的MRS主要表現(xiàn)[41-42]為：膽堿(Cho)峰升高、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰降低，部分還伴有一定程度乳酸(Lac)峰升高(圖6A)，盡管腦腫瘤也有類似表現(xiàn)，但后者Cho峰升高、NAA降低程度更為顯著，一般Cho/NAA多≥2。

(4)灌注加權成像(perfusion weighted imaging, PWI)：可用來評價病灶內的血流灌注情況[39-43]，主要有需靜脈團注外源性對比劑(如Gd-DTPA)的動態(tài)磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast-enhanced，DSC)方法和完全無創(chuàng)的動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)方法。膠質瘤新生血管多，往往呈高灌注[24]，而TDLs一般不出現(xiàn)高灌注表現(xiàn)(圖7)。

3 病理學

3.1病理學特征TDLs病變以白質受累為主，還可累及皮層及皮層下白質[44](圖1A)。其病理學特征[13，28，45-48]如下：(1)蘇木精伊紅染色(haematoxylin-eosin staining, HE)和髓鞘染色顯示病變區(qū)域組織結構破壞，髓鞘脫失；(2)軸索染色和免疫組織化學標記神經絲蛋白可顯示髓鞘脫失區(qū)域軸索相對保留；(3)HE染色和免疫組織化學標記CD68可顯示病變區(qū)域內有大量吞噬髓鞘碎片的格子細胞，在急性期應用快藍(Luxol fast blue)髓鞘染色可見胞質內充滿藍染的髓鞘碎片；(4)病變區(qū)域及周圍組織內可見血管周圍“套袖樣”淋巴細胞浸潤，滲出細胞以T淋巴細胞為主；(5)HE染色和免疫組織化學標記膠質纖維酸性蛋白(GFAP)檢查結果顯示，病變組織內不同程度反應性增生的星形膠質細胞，其胞質豐富，核常偏位，GFAP或Holzer染色還可見突起多呈星芒狀；(6)多數(shù)患者病變組織中可見散在分布的Creutzfeuldt細胞(怪異的肥胖型星形細胞)[17]，其特征為：胞漿豐富、淡染，核膜消失，染色質變?yōu)椴灰?guī)則染色體形式，稱之為“流產型核分裂”，易誤診為膠質瘤，該細胞對TDLs的診斷雖不具有特異性，但結合其他改變高度提示該病診斷。(7)TDLs的病理學改變也會隨病程而發(fā)生相應變化[49]。病程急性期(起病≤3周)病理表現(xiàn)符合病理上的急性活動期改變：病灶處于顯著的炎性反應階段，髓鞘大量脫失，軸索可見不同程度腫脹損傷。亞急性期(起病4～6周)病理符合慢性活動期病理改變：病灶邊緣清晰，軸索相對保留，含有髓鞘降解物的巨噬細胞呈放射狀聚集在病灶邊緣。病程慢性期(起病≥7周)病理以陰燃性活動期或非活動期表現(xiàn)為主：病灶髓鞘部分再生。病灶中心為非活動性者，炎性細胞數(shù)很少，周圍環(huán)繞巨噬細胞和小膠質細胞，但這些細胞內幾乎不含有髓鞘降解物。非活動期主要表現(xiàn)為病灶中髓鞘脫失區(qū)逐漸修復。不同時期病理改變可同時存在。

注：動脈自旋標記圖7 膠質母細胞瘤(病例17)患者軸位T1WI增強檢查示：左側頂針交界皮層可見結節(jié)樣強化病灶(箭頭所示，A)，在ASL像呈高灌注(箭頭所示，B)；TDLs患者(病例18)軸位FLAIR T2WI像檢查示雙側額葉皮層下及側腦室旁白質可見大片融合蝶形病灶，累及胼胝體膝部(箭頭所示，C)，ASL像顯示雙側病灶處灌注無明顯增高(D)

3.2TDLs病理診斷常用染色技術(1)常規(guī)染色方法：HE染色可顯示組織或細胞的形態(tài)學特點，為冷凍切片與石蠟切片的常規(guī)染色方法；(2)快藍染色法：可顯示正常髓鞘，常需要在完成染色后進行HE復染，以便顯示髓鞘脫失在組織中的分布與定位；(3)Bodian蛋白銀染色法：可顯示神經細胞、神經元纖維、軸突、樹突，常用快藍進行復染，以更好顯示髓鞘脫失區(qū)域軸索相對保留這一病理特點；(4)Holzer星形細胞染色法：可顯示反應性增生的星形細胞星芒狀突起；(5)免疫組織化學標記：CD68可顯示吞噬細胞，CD3可顯示T淋巴細胞，GFAP可顯示反應性增生的星形細胞。

注意事項：(1)有時腦活檢病理檢查具有一定局限性，部分腦腫瘤患者因病理缺乏典型表現(xiàn)而易被誤診為TDLs，而在隨訪中發(fā)現(xiàn)病情加重，經再次或多次手術確診。因此，對于病理或影像表現(xiàn)不典型患者，臨床與影像的隨訪尤為重要。(2)國內外研究表明，腦活檢前激素的應用是腦活檢病理結果不典型的常見因素之一，特別是針對PCNSL，活檢前應避免使用激素[50]。(3)取材部位也是影響腦活檢病理結果的重要因素之一，不要選擇病變中心，而應選擇MRI上強化顯著的病變部位，一定程度可反映出局部的免疫活動性。

4 診斷標準

4.1基本標準

(1)臨床癥候持續(xù)>24 h，在一定時間內進行性加重，有或無神經功能缺損[51]。

(2)頭顱MRI(場強1.5T以上)檢查示：顱內單發(fā)或多發(fā)病灶，至少有一個病灶具有輕中度占位效應，有或無不同程度水腫帶，且病灶最長徑≥2 cm[2，8，31，38]。占位效應程度分級為[29]：1)輕度：腦溝消失；2)中度：腦室受壓；3)重度：中線移位，或出現(xiàn)鉤回疝、大腦鐮下疝。病灶周圍水腫程度分級[29]：1)輕度：水腫帶<1 cm；2)中度：水腫帶1～3 cm；3)重度：水腫帶>3 cm。

(3)病灶主體以腦白質為主[15，32，33]。

(4)頭顱CT平掃示病灶為低密度或稍等密度[32,52]。

(5)患者的臨床癥候、實驗室及影像學指標難以用其他顱內占位性疾病更好地解釋。

4.2支持指標

(1)臨床癥候學[2，15，53-54]：符合下列3條即可：1)中青年起病；2)急性、亞急性起病；3)頭痛起?。?)病情嚴重程度與影像學平行對應(部分感染性疾病臨床癥候相對于影像學過重，而腦膠質瘤等臨床癥候少，病情相對于影像學明顯較輕)。

(2)常規(guī)實驗室指標[2]：符合下列3條即可：1)顱內壓正常或輕中度增高(一般≤240 mmH2O，1 mmH2O=9.807 Pa)；2)CSF細胞數(shù)正?；蜉p度增多(一般≤50個/mm3)；3)CSF蛋白水平正常或輕、中度增高(一般≤1000 mg/L)；4)CSF-OB陽性和/或MBP升高；5)血清AQP4抗體陽性。

(3)普通影像學指標[2，7，15，26]，符合下列1條即可：1)病灶單發(fā)或多發(fā)，且累積雙側半球，但非粟粒性；2)病灶邊界相對清楚(有時伴T2低信號邊緣)。

(4)不同臨床時期(<3周、4～6周、≥7周)其增強MRI特點按一定規(guī)律動態(tài)演變[2,8]：同一病灶具有從“結節(jié)樣”或“斑片樣”強化向“環(huán)形”(或“開環(huán)樣”“花環(huán)樣”“火焰狀”)強化逐漸演變特點。

(5)病灶形態(tài)(增強MRI)呈環(huán)樣結構，且須具備以下特征[2,17,25,54-56]：欠連續(xù)；有1個或數(shù)個缺口；呈“開環(huán)樣”“C形”“反C形”強化。

(6)“梳齒征”陽性：增強MRI檢查示側腦室旁病灶內可見梳齒樣排列的擴張靜脈影[2,25]。

4.3警示指標出現(xiàn)以下指標，需慎重診斷TDLs

(1)臨床特點具有以下情況之一：1)首次發(fā)病年齡>60歲；2)隱襲起病，病程遷延>1年；3)與影像學相比，臨床癥候較少，病情較輕[8]；4)病程中出現(xiàn)顯著的腦膜刺激征；5)病程中出現(xiàn)>24 h的發(fā)熱，且用其他病因難以解釋。

(2)以癲癇起病[2，8]。

(3)T1WI和/或T2WI像示病灶邊界模糊不清[8，32]。

(4)病灶內顯著出血、壞死；或DWI像示病灶呈低信號或混雜信號[8，57-59]。

(5)增強MRI顯示病灶呈規(guī)則、壁外側光滑、閉合環(huán)形[8]。

(6)MRS檢查示病灶內感興趣區(qū)Cho/NAA ≥2，或出現(xiàn)高大的Lip峰[8，39，60]。

(7)激素沖擊治療病情緩解后3個月內病情很快復發(fā)加重。

4.4排除指標

(1)CSF細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞[61]。

(2)頭顱CT檢查示病灶呈高密度[9，52](除外鈣化、出血性病變、海綿狀血管畸形)。

(3)增強MRI檢查示：1)典型的PCNSL征象[62-64]，如均勻團塊狀強化、缺口征、握拳征；2)典型的腦膠質瘤征象[8,58]，如腦干基底動脈包繞征等；3)其他腫瘤或非腫瘤占位性疾病的典型征象。

(4)ASL或PWI檢查顯示病灶局部明顯高灌注[39，43]。

(5)PET-CT檢查示病灶局部呈高代謝[65-66]。

(6)明確診斷非炎性脫髓鞘病變，如顱內腫瘤性疾病、感染性疾病、血管炎等。

4.5綜合診斷標準根據患者的臨床癥候、實驗室指標、影像學結果，結合上述各診斷指標以及病理學活檢結果，建議將TDLs的診斷級別分為以下3個等級：

(1)病理確診的TDLs：無排除指標，且腦活檢出現(xiàn)TDLs典型病理學改變。

(2)臨床確診的TDLs：同時具備以下幾條：1)無排除指標；2)符合所有基本標準；3)至少符合4條支持指標；4)無警示指標。

(3)臨床可能的TDLs：同時具備以下幾條：1)無排除指標；2)符合所有基本標準；3)至少符合4條支持指標；4)有警示指標存在，需有支持指標對沖平衡：①1個警示指標，必需至少有1個支持指標；②2個警示指標，必須有2個支持指標；③不允許>2個警示指標存在。

4.6TDLs診斷治療流程見圖8。

5 鑒別診斷

5.1腦星形細胞瘤(1)臨床特點：腦星形細胞瘤一般表現(xiàn)為影像學占位顯著而臨床癥候較TDLs相對輕的特點，可能與星形細胞瘤瘤細胞沿神經纖維之間彌漫生長，很少破壞神經纖維及神經元有關[8，32]。約25%的TDLs患者以頭痛起病，易被誤診為腦腫瘤；而至少20%的腦星形細胞瘤患者以癲癇起病，TDLs則少有癲癇起病的報道[8，33]。(2)頭顱CT檢查：超過半數(shù)腦星形細胞瘤病灶呈高密度(圖3C)或等密度，而98%以上的TDLs均為低密度灶，這對鑒別具有重大意義[52]。(3)MRI平掃：與TDLs(圖1A、4A)相比，腦星形細胞瘤T1WI像以呈稍長或等信號為主，而T2WI像病灶邊界多模糊不清[8，52](圖9A)，占位效應更為顯著，有時盡管病灶不大，卻能觀察到顯著的灶周水腫及中線移位；部分腦星形細胞瘤病變的DWI信號多隨時間呈越來越高趨勢，而對于高級別星形細胞瘤，若病灶合并壞死、出血、囊變，則DWI高信號的病灶內可見低信號或混雜信號[8，57-59](圖4D)，而TDLs的DWI信號僅會隨病程逐漸變淡[5]；(4)MRI增強掃描：腦星形細胞瘤隨不同病理學分型及WHO分級，強化影像表現(xiàn)各異，主要呈結節(jié)樣、團塊狀或霧霾樣強化，膠質母細胞瘤易出現(xiàn)囊變、出血、壞死影像特點[8，32]；(5)fMRI：還可借助MRS及ASL等功能MRI檢查進行鑒別，膠質母細胞瘤有時可見高大脂質(Lip)峰，星形細胞瘤的Cho/NAA多≥2[8，39，60](圖6B)，若顯著升高則臨床意義更大。部分膠質瘤病灶在PWI與ASL中呈高灌注，特別是對于高級別者更為顯著[39，43](圖7A、7B)，而TDLs病灶多呈等灌注或稍低灌注；(6)特殊影像征象：1)增強MRI的“梳齒征”[2，25](圖1B、2D)對于TDLs的診斷有相對特異性；2)腦橋的“基底動脈包繞征”[8](圖9D)高度提示星形細胞瘤。

注：C-ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體胞漿型；P-ANCA ：抗中性粒細胞胞漿抗體核周型；ENA：抗可溶性抗原；CSF：腦脊液；OB：寡克隆區(qū)帶；AQP4：水通道蛋白4；SWI：磁共振磁敏感成像；a：按起病<3周、4～6周、≥7周分別行頭顱MRI增強掃描；b：見正文“4.5 綜合診斷標準”圖8 TDLs診斷治療流程圖

5.2PCNSLs(1)臨床特點：PCNSL以認知功能減退與記憶力顯著下降為首發(fā)癥狀較多見，部分患者還可出現(xiàn)雙眼視力下降，而TDLs則以頭痛首發(fā)多見，僅少數(shù)可伴視力下降[2，61]。(2)頭顱CT：多數(shù)PCNSL頭CT病灶呈高密度(圖3D)或等密度[52]，少數(shù)PCNSL患者早期頭顱CT檢查病灶呈低密度，隨病程逐漸變?yōu)楦呙芏?。CT增強掃描一般可見中心型強化(球形居多)；(3)MRI平掃：TDLs病灶于T2WI像病灶邊界多清楚，與PCNSL相比，病變相對較為局限，且其占位效應多不及PCNSL顯著，而PCNSL的DWI多為高信號[67](圖4C)，且隨時間呈越來越高趨勢[32]；(4) MRI增強掃描：PCNSL多表現(xiàn)為相對均勻顯著的片狀或球形強化[50，63，68]，有些患者可見“缺口征”(圖9B)、“尖角征”(圖9C)，有些呈“雨滴”樣表現(xiàn)，上述PCNSL的諸多影像特點均有別于TDLs增強掃描的“梳齒征”及其動態(tài)演變特點；(5)fMRI：與TDLs相比，PCNSL的Cho/NAA多≥2，且?？梢姼叽蟮腖ip峰[39，60](圖6C)，有助于二者的鑒別。

5.3原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管炎(primaryangiitisofcentralnervoussystem，PACNS) 為原發(fā)于CNS的特發(fā)性小血管炎性病變，可表現(xiàn)為顱內多發(fā)占位病變[69]，其臨床、影像與TDLs極相似，易相互誤診，部分PACNS腦活檢病理缺乏典型表現(xiàn)，易誤診為TDLs。但與TDLs相比，PACNS的部分特點[70]可供鑒別：(1)臨床起病相對較急，病灶更靠近皮層，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作；(2)以皮層受累多見，增強MRI可呈腦回樣強化(圖10D)，部分累及中線結構，常分布于雙側；(3)病灶周圍水腫及占位效應多不及TDLs顯著；(4)實驗室檢查方面，國外文獻報道，約30%的PACNS可見血小板輕中度增高，少數(shù)患者還可出現(xiàn)p-ANCA、c-ANCA陽性，有一定鑒別價值；(5)部分病例在急性期與亞急性期可因病灶壞死，合并出血，MRI平掃呈T1WI像高信號(圖9C)、T2WI像呈低信號(圖10A)，DWI則呈低信號或混雜信號[57，71](圖10B)，SWI可證實出血；(6)對激素治療反應相對較慢，往往在使用激素后增強MRI病灶很少快速消減；(7)依據病理學特點可分為淋巴細胞浸潤型、肉芽腫型、急性壞死型，顯微鏡下可見血管壁炎細胞浸潤或壞死，部分可見受累血管閉塞，可與TDLs相鑒別。

5.4其他生殖細胞瘤與腦轉移瘤等也可表現(xiàn)為CT高密度征象[32]，但前者MRI還可見其他征象(如基底節(jié)區(qū)生殖細胞瘤可見同側大腦腳萎縮及同側側腦室前角的負占位效應[32])；另外，前者一般發(fā)病年齡小，多見于男性[15]；后者多繼發(fā)于肺癌、乳腺癌等，病灶可多發(fā)，常位于皮層下血流較為豐富的區(qū)域，也可出現(xiàn)環(huán)形強化，部分呈囊狀，其好發(fā)性別、年齡與原發(fā)腫瘤相關。

6 治療

根據上述關于TDLs診斷標準中的診斷級別，分別推薦如下治療原則：(1)病理確診與臨床確診的TDLs：可直接啟動TDLs相關治療；(2)臨床可能的TDLs：根據受累部位，充分評估手術風險后，推薦行組織活檢，若病理學表現(xiàn)缺乏特異性，無法確診，分析原因后可再次行組織活檢，根據病理結果進行相應診療決策；(3)對于組織活檢仍無法確診且暫無再次組織活檢計劃者，或因各種原因無法行組織活檢者，除外禁忌后，均推薦激素試驗性治療[72](圖8)，治療后行增強MRI掃描進行影像學評估，對于增強完全消失或大部分消退者可基本除外膠質瘤的可能，應進行密切隨訪，若于半年內復發(fā)或病情再次加重的，應注意淋巴瘤的可能性。

圖9 間變型星形細胞瘤Ⅲ級(病例19)頭顱軸位T2WI顯示：胼胝體壓部及雙側顳葉彌漫性T2高信號病變，邊界不清(箭頭所示，A)；PCNSL(彌漫大B淋巴瘤，病例20)患者頭顱軸位T1WI增強檢查示：左側基底節(jié)區(qū)巨大占位，強化顯著，呈類圓形，其上方可見“缺口征”(箭頭所示，B)；PCNSL(彌漫大B淋巴瘤，病例21)患者軸位T1WI增強檢查示：雙側側腦室旁及側腦室內可見多發(fā)病灶，均勻強化，形態(tài)學呈“雨滴狀”或呈現(xiàn)“尖角征”(C)；彌漫型星形細胞瘤Ⅱ級(病例22)患者頭顱軸位T2WI檢查顯示：腦橋廣泛T2高信號，腦干高度腫脹，腦橋前段的基底動脈包繞其中(箭頭所示，D)

注：PACNS:原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管炎圖10 病理確診的PACNS患者(病例23)頭顱軸位T2WI檢查顯示：右側額頂葉類圓形T2高信號病灶，其中可見腦回樣T2低信號(箭頭所示，A)；軸位DWI像顯示病灶呈低信號腦回樣表現(xiàn)(箭頭所示，B)；軸位T1WI像顯示右側額頂葉病灶T1WI呈腦回樣高信號(箭頭所示，C)；軸位T1WI增強檢查顯示上述病灶呈腦回樣強化(箭頭所示，D)

治療方面主要可分為急性期治療、緩解期治療(疾病修正治療)、神經營養(yǎng)治療、對癥治療、康復治療及生活指導。因絕大多數(shù)TDLs為單時相病程[2，15，17]，復發(fā)較少，且病灶體積相對較大，故激素的治療方法則既不同于NMOSD的“小劑量長期維持”，也不同于MS的“短療程”，而有其自身特點[73]。對于TDLs復發(fā)的患者，需首先檢測血清AQP4抗體，結果陽性高度提示患者存在向NMOSD轉變的可能、復發(fā)率可能較高、神經功能殘障相對顯著，急性期和/或緩解期治療均可參考2016年《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[74]進行規(guī)范治療；若血清AQP4抗體陰性，則仍按TDLs相關推薦治療建議。

6.1急性期治療

6.1.1治療目標：減輕急性期臨床癥狀、縮短病程、改善神經功能缺損程度，使顱內占位病灶體積縮小至消退，達到影像學緩解或治愈，預防并發(fā)癥。

6.1.2適應對象：首次發(fā)作的TDLs，或有新發(fā)客觀神經功能缺損證據的復發(fā)者。

6.1.3主要藥物及用法

(1)激素治療：可作為首選[75-76]，可促進急性期TDLs臨床證候的緩解、影像學顱內占位病灶的縮小及病灶強化的消退。但因TDLs的病灶體積相對較大，病情多較MS為重，故其激素沖擊治療之后的階梯減量往往應較MS為慢，以免病情反復或加重。

1)治療原則：大劑量沖擊、緩慢階梯減量，逐步減停。

2)推薦方法：①成人：甲潑尼龍1000 mg/d，靜脈點滴3～4 h，3～5 d，此后劑量階梯依次減半，每個劑量2～3 d，至120 mg/d、80 mg/d、40 mg/d以下，改為口服甲潑尼龍片28 mg/d×3 d，依次遞減為20 mg/d×7 d之后，每周減量4 mg直至減停。②兒童：較為少見，具體劑量可參考兒童MS激素使用方法[51]。

TDLs對激素治療多數(shù)較敏感，經激素沖擊及階梯遞減治療后，絕大多數(shù)癥狀可獲緩解；而對于在激素減量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀或癥狀反彈，可再次激素沖擊治療或給予1個療程靜脈注射大劑量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治療[77](具體方法見下文)。

3)注意事項[51，74]：①推薦早晨用，以符合人體激素分泌節(jié)律，減少對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制；②大劑量激素可致心律失常，靜脈點滴的速度不宜太快，以3～4 h為宜，出現(xiàn)心律失常應停藥及時處理；③其他副作用：低鉀血癥、血糖與血壓升高、血脂異常、上消化道出血、骨質疏松、股骨頭壞死等，應注意給予質子泵抑制劑，并及時補鉀、補鈣，應用維生素D等處理，另外，使用大劑量激素還易致興奮失眠，可適當予以酒石酸唑吡坦等催眠類藥物；④對于疑似PCNSL的患者，在腦活檢術前不宜使用激素治療，以免使影像學與病理學表現(xiàn)不典型，而致確診困難；⑤激素沖擊治療的具體劑量及減量的快慢應視患者的具體情況而定，如合并高齡、糖尿病等因素時，激素使用劑量宜酌情減量。

(2)激素聯(lián)合免疫抑制劑：適用于激素沖擊效果不佳者，主要包括：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司等，尚缺乏TDLs相關的循證醫(yī)學證據，具體使用方法及注意事項可參考2016年《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[74]。

(3)IVIG[74]：適用于血清AQP4抗體陽性的患者，也可用于不適合激素治療或激素治療無效者，亦適合于不宜使用免疫抑制劑的特殊人群，如妊娠或哺乳期婦女、兒童。推薦用法：免疫球蛋白用量為0.4 g/(kg·d)，靜脈點滴，連用5 d為1個療程。

6.2復發(fā)型TDLs緩解期的治療

6.2.1治療目標：控制疾病進展，預防復發(fā)。對于符合MS時間與空間多發(fā)特點的TDLs可按MS進行免疫抑制劑或疾病修正治療(disease modi-fying therapy，DMT)[51]，對于不符合MS及NMOSD診斷的，亦可予免疫抑制劑治療，尚缺乏循證醫(yī)學證據。

6.2.2主要DMT藥物：建議對血清AQP4抗體陰性的復發(fā)型TDLs，可予以DMT藥物治療，使用方法及注意事項可參考《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2014版)》[51]。

6.2.3免疫抑制治療：對于符合MS診斷標準的可作為三線治療[51]，而對于不符合MS與NMOSD的TDLs可作為一線藥物進行選擇使用[74]，常用的有硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等，具體使用方法及注意事項，可參考2016年《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》[74]。

6.3神經修復治療[76-78]推薦使用神經生長因子(30 μg，起效快，半衰期長)、單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉、胞磷膽堿膠囊。另外，還可使用多種維生素，如VitB1、甲鈷胺。

6.4對癥治療[51，74](1)抑郁焦慮：可應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(NaSSA)及坦度螺酮等5-羥色胺1A受體激動劑類藥物。(2)認知障礙：可應用多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑、美金剛等。(3)頭痛：為臨床最常見的首發(fā)癥狀之一，可口服止痛藥對癥處置。對于顱內壓顯著增高者可酌情試用甘露醇、甘油果糖等脫水降顱壓治療。(4)痛性痙攣：可選用卡馬西平、普瑞巴林、加巴噴汀、巴氯芬及替扎尼定等藥物。(5)慢性疼痛、感覺異常等：可選用普瑞巴林、阿米替林、5-羥色胺1A受體激動劑、SSRI、SNRI、NaSSA類抗焦慮抑郁藥物及替扎尼定等，并給予適當?shù)男睦硎鑼А?6)乏力、疲勞：可選用用莫達非尼、金剛烷胺。(7)膀胱直腸及性功能障礙：尿潴留應導尿處理；便秘可應用緩瀉藥，嚴重者可予灌腸處理；性功能障礙可應用改善性功能藥物等。

6.5康復治療及生活指導TDLs在急性期后往往遺留一些功能障礙，應早期在康復師的指導下，對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者進行相應功能康復訓練。盡量避免可能與神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病復發(fā)相關的因素[51，74]，如避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬、避免吸煙、避免預防接種，保持情緒穩(wěn)定、心情愉悅，規(guī)律作息，適量運動，補充維生素D等。對于復發(fā)型TDLs，還應在婚姻、妊娠等方面提供合理建議。

7 預后及隨訪

TDLs一般預后良好，國外尚缺發(fā)大樣本隨訪數(shù)據。劉建國等[2]對60例TDLs進行3～6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)的TDLs預后良好，僅2例死亡，且死因均與TDLs無明顯相關性；多為單病程，也可復發(fā)，部分患者有向MS轉化的趨勢或與NMO重疊，以前者居多，TDLs的復發(fā)頻率明顯較MS與NMOSD為低，上述隨訪中，復發(fā)次數(shù)最高僅3次，復發(fā)的形式以多發(fā)斑片狀異常信號為主(呈MS)，少數(shù)為TDLs；另外，隨訪中亦發(fā)現(xiàn)，部分經病理活檢診斷為TDLs的患者治療緩解后，病情反復并加重，后經開顱手術證實為腦膠質瘤或PCNSL(其中，部分患者盡管早期頭顱CT顯示低密度病灶，但后期可轉變?yōu)楦呙芏?[2]。因此，推薦隨訪意見如下：(1)對所有TDLs患者均應進行電話隨訪(3年內，確診的TDLs至少每年1次，臨床確診的TDLs至少每半年1次，臨床可能的TDLs至少每季度1次)；(2)對于臨床有復發(fā)的TDLs，均應在復發(fā)后每3～6個月進行1次頭顱增強MRI檢查；(3)對于隨訪中病灶再次出現(xiàn)或有增大趨勢者可行頭顱CT檢查，必要時再次腦活檢檢查。

該指南匯集國內多學科、眾多專家的臨床經驗，在查閱大量相關參考文獻的基礎上經多次討論修訂而成，診斷標準較為細化、嚴謹、完善，同時附有診斷流程圖，具有較強的科學性、實用性與可操作性，盡管如此，但也會存在一些不足，需要在臨床實踐中進一步完善。

執(zhí)筆：戚曉昆、劉建國

專家委員會成員(按姓氏漢語拼音順序排列)：安中平、畢曉瑩、卜碧濤、曾麗莉、陳向軍、成江、程琦、楚蘭、丁素菊、董會卿、杜彥輝、段瑞生、高聰、高楓、管陽太、郭力、胡學強、黃德暉、吉維忠、金善、金濤、景筠、黎紅華、李海峰、李宏增、李澤宇、李志方、李柱一、廖小平、劉廣志、劉輝、劉建國、劉麗、劉衛(wèi)彬、呂強、莫雪安、彭華、戚曉昆、秦新月、邱偉、屈洪黨、施福東、汪鴻浩、王佳偉、王津存、王麗華、王滿俠、王維治、王永剛、魏東寧、吳帥、吳衛(wèi)平、吳曉牧、肖保國、徐全剛、徐雁、徐竹、許賢豪、尹世敏、余剛、張華、張金濤、張美妮、張星虎、張旭、趙玉武、鄭雪平、周紅雨、周文斌、周中和

神經影像及神經病理專家(按姓氏漢語拼音順序排列)：桂秋萍、盧德宏、馬林、鄭奎宏

本指南所引用部分內容得益于“首都醫(yī)學發(fā)展科研基金重點支持項目(2009-2054)”和“北京市科委生物醫(yī)藥與生命科學創(chuàng)新培育研究(Z151100003915113)”基金支持的研究成果。

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C

1006-2963(2017)05-0305-13

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.001

劉建國(海軍總醫(yī)院神經內科)，Email：doctorljg@163.com；胡學強(中山大學附屬第三醫(yī)院神經內科)，Email：huxueqiangqm@qq.com

2017-07-01)

(本文編輯：時秋寬)