文建庭+劉健+忻凌+萬磊+方妍妍+董文哲

【摘 要】目的：基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法挖掘骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)的變化及與其他實驗室指標的相關(guān)性。方法：納入在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的骨關(guān)節(jié)炎患者的病歷資料，采用流式細胞法測定骨關(guān)節(jié)炎患者全血中血小板相關(guān)參數(shù)指標，運用SPSS 21.0軟件對骨關(guān)節(jié)炎患者血小板計數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板寬度（PDW）、大血小板比率（P-LCR），炎癥指標及免疫指標等實驗室指標進行相關(guān)性分析及二元Logistic回歸分析，并運用SPSS Clementine 11.1軟件Aprior模塊分析血小板參數(shù)與炎癥、代謝及免疫指標等實驗室指標的關(guān)系。結(jié)果：①共納入骨關(guān)節(jié)炎患者1689例，與PLT計數(shù)正常值比較，上升991例（58.67%），正常517例（30.61%），下降181例（10.72%）。②相關(guān)性分析結(jié)果，PLT、PCT與紅細胞沉降率（ESR）、IgA、補體C3、補體C4、α1-AGP呈正相關(guān)，與SOD、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負相關(guān)；P-LCR與ESR、IgA、補體C3、補體C4、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）呈負相關(guān)，與SOD、HDL-C呈正相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性；PDW與ESR、IgA、補體C3、α1-AGP呈負相關(guān)，與SOD、HDL-C呈正相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性；MPV與ESR、補體C3、補體C4呈負相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性。③Logistic回歸示W(wǎng)BC、hs-CRP、IgA、補體C3、補體C4、尿酸（UA）是PLT的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），WBC、ESR、補體C3、UA、α1-AGP、血總膽固醇（TC）是PCT的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、α1-AGP是PDW的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），UA、TC是MPV的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），補體C4、三酰甘油（TG）是P-LCR的危險因素（P < 0.01或P < 0.05）。④設(shè)最小支持度為20%，最小置信度為70%，PLT計數(shù)升高與hs-CRP、α1-AGP、補體C3、IgG升高，HDL-C下降相關(guān)聯(lián)；PCT、PDW下降與hs-CRP、ESR升高相關(guān)聯(lián)；MPV下降與hs-CRP、ESR、HDL-C升高相關(guān)聯(lián)。結(jié)論：活動期骨關(guān)節(jié)炎患者PLT參數(shù)主要表現(xiàn)為指標的升高，同時與炎癥、免疫及代謝指標的升高呈相關(guān)性，其表達的失調(diào)可能參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及活動，其具體機制有待進一步探討。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；血小板參數(shù)；關(guān)聯(lián)規(guī)則；數(shù)據(jù)挖掘

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種慢性、進展性、致殘性疾病，由于老齡化、肥胖、勞累、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等諸多因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生，又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎等，臨床多累及手指、膝、脊柱、髖等關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、腫脹、活動受限和畸形等[1-2]。OA發(fā)生發(fā)展的機制目前尚不明確，前期通過大量研究表明，OA患者普遍存在血瘀狀態(tài)[3]，血小板計數(shù)（PLT）是反映中醫(yī)血瘀證的參數(shù)之一[4]，同時參與炎癥過程與免疫反應(yīng)[5]。在OA的急性活動期，滑膜局部有大量炎性細胞的增殖、浸潤，導(dǎo)致細胞因子生成增多，而PLT的升高與這些細胞因子的激活密切相關(guān)[6]。談冰等[7]通過研究表明，中藥新風(fēng)膠囊通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路的異常活化，上調(diào)白細胞介素（IL）-10水平，下調(diào)IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、P50、P65、TAK1等水平的表達，降低異常的炎癥免疫反應(yīng)，從而延緩及抑制膝骨關(guān)節(jié)炎高凝狀態(tài)的產(chǎn)生，減少關(guān)節(jié)病變，減輕關(guān)節(jié)疼痛及僵硬癥狀，從而改善患者的生活質(zhì)量。同時，有研究表明，新風(fēng)膠囊能夠調(diào)節(jié)TXA2、PGI2平衡，上調(diào)致炎因子，下調(diào)抑炎因子，從而改善OA患者血液流變學(xué)指標，達到緩解病情的目的[8]。本次研究主要整理了安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年6月至2016年12月住院OA患者的病歷資料，分析血小板參數(shù)在OA患者中的變化及與其他實驗室指標的相關(guān)性，以期為血小板參數(shù)作為OA患者活動期的指標提供依據(jù)，及為探索中醫(yī)藥治療OA優(yōu)化臨床方案。現(xiàn)將具體情況報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，調(diào)取2012年6月至2016年12月于風(fēng)濕免疫科住院的OA患者的病歷資料，并導(dǎo)出至Excel 2003軟件。統(tǒng)計以下實驗室指標：PLT、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板寬度（PDW）、大血小板比率（P-LCR）、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、尿酸（UA）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3、補體C4、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷按照2003年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[9]。中醫(yī)診斷按照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效

標準》[10]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②患者知情同意。

1.4 排除標準 ①合并有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；②精神病患者或不能配合治療者；③住院期間無相關(guān)實驗室檢查指標者。

2 方 法

2.1 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。指標間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘 設(shè)血小板參數(shù)及其他實驗室指標下降值或正常值為“0”，上升值為“1”（補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù)）。采用SPSS Clementine 11.1軟件中的Aprior模塊分析為挖掘工具探討血小板參數(shù)與其他實驗室指標之間的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則最小支持度設(shè)為20%，置信度設(shè)為70%。endprint

3 結(jié) 果

3.1 OA患者血小板參數(shù)情況 共納入1689例OA患者，其血小板參數(shù)情況具體見表1。

3.2 OA患者血小板參數(shù)水平與實驗室指標的相關(guān)性分析 PLT、PCT與ESR、IgA、補體C3、補體C4、α1-AGP呈正相關(guān)，與SOD、HDL-C呈負相關(guān)；P-LCR與ESR、IgA、補體C3、補體C4、α1-AGP呈負相關(guān)，與SOD、HDL-C呈正相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性；PDW與ESR、IgA、補體C3、α1-AGP呈負相關(guān)，與SOD、HDL-C呈正相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性；MPV與ESR、補體C3、補體C4呈負相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性。

見表2。

3.3 血小板參數(shù)與實驗室指標間的關(guān)聯(lián) 設(shè)最小置信度為70%，最小支持度為20%。采用SPSS Clementine 11.1軟件中的Aprior模塊分析，列出與血小板參數(shù)升高支持度均 ﹥ 20%，置信度均 ﹥ 70%的實驗室指標。見表3。

3.4 OA患者血小板參數(shù)與實驗室指標間的二元Logistic回歸分析 WBC、hs-CRP、IgA、補體C3、補體C4、UA是PLT的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），WBC、ESR、補體C3、UA、α1-AGP、TC是PCT的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），hs-CRP、α1-AGP是PDW的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），UA、TC是MPV的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），補體C4、TG是P-LCR的危險因素（P < 0.01或P < 0.05）。見表4。

4 討 論

OA與許多風(fēng)濕病一樣，病因尚不明確，其主要病理是基于炎癥刺激關(guān)節(jié)滑膜的增生，導(dǎo)致血管翳的形成，進而使得關(guān)節(jié)軟骨的退變、破壞。隨著生活及工作方式的改變，發(fā)病率越來越高，且越趨于年輕化。PLT作為血液的有形成分之一，具有凝血、止血的功能，同時也作為一種反應(yīng)性的免疫細胞在風(fēng)濕病中發(fā)揮著重要作用[11]，而炎癥是引起OA軟骨退變的主要原因[12]。前期臨床試驗表明，PLT等凝血相關(guān)指標在OA患者中顯著升高[6]。OA患者血小板異?？赡芘cBTLA、Treg表達失調(diào)有關(guān)[13]，近年來更有研究表明，其NF-κB通路的活化與miRNA-146有關(guān)[14]。總而言之，PLT作為參與炎癥反應(yīng)的指標，在OA的研究中受到廣泛重視。血小板參數(shù)包括PLT、PCT、MPV、PDW、P-LCR。PLT的功能及活性與血小板的大小相關(guān)，血液中大型的血小板反應(yīng)性和集聚性更強，可以產(chǎn)生更多的血管活性物質(zhì)和炎性物質(zhì)[15]。MPV是表示血小板體積大小的參數(shù)，可以反映血小板生成情況、血小板壽命及功能狀態(tài)；PDW表示血小板體積的變異系數(shù)，有研究表明，MPV與PDW是反映血小板活化的指標[16]。P-LCR反映外周血中大血小板比率。有資料顯示，MPV與PDW、P-LCR呈正相關(guān)[17]。本次研究納入的1689例OA患者中，PLT指標升高的有991例，占58.67%。由相關(guān)性分析顯示，PLT與ESR、IgA、補體C3、補體C4、α1-AGP呈正相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05），與SOD、HDL-C呈負相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05）。二元Logistic回歸分析亦顯示，WBC、hs-CRP、IgA、補體C3、補體C4、UA是PLT的危險因素（P < 0.01或P < 0.05），有關(guān)聯(lián)分析得出PLT升高與hs-CRP升高相關(guān)聯(lián)（支持度40.44%，置信度98.39%），與α1-AGP升高相關(guān)聯(lián)（支持度40.44%，置信度89.02%），與補體C3升高相關(guān)聯(lián)（支持度28.09%，置信度78.98%），與IgG升高（支持度28.09%，置信度82.21%）相關(guān)聯(lián)，說明疾病的活動、炎癥指標及代謝的紊亂都不同程度地參與了OA的發(fā)生及發(fā)展。PLT指標的升高，說明機體處于炎癥反應(yīng)期，從而導(dǎo)致癥狀加重。有研究表明，PLT相關(guān)指標與ESR、hs-CRP等指標可相互作用，與風(fēng)濕病活動期有顯著相關(guān)性，可作為風(fēng)濕病活動期療效觀察的一個敏感性指標[18]。

目前最新研究發(fā)現(xiàn)，OA的發(fā)生發(fā)展可能與PLT活化、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）有著密不可分的聯(lián)系。OA關(guān)節(jié)滑膜的炎癥損傷易引起血小板活化，血小板活化后，形成血小板-白細胞聚集物，并釋放多種促炎癥細胞因子如白細胞介素（IL-1、IL-6、IL-17、IL-18）、TNF-α等[19]，促進白細胞與血管內(nèi)皮細胞間的黏附反應(yīng)，進一步加重關(guān)節(jié)滑膜的炎癥，滑膜的炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)微循環(huán)障礙，加重缺氧，而炎癥刺激是病理條件下VEGF釋放的主要因素。國外研究表明，VEGF在OA關(guān)節(jié)軟骨中的表達水平與OA的病理等級呈正相關(guān)[20]。

綜上所述，血小板參數(shù)作為反映炎癥的指標，對于它的研究近年來越來越受到重視。它的升高在OA患者中也是普遍存在的，而且與炎癥、代謝及免疫指標等實驗室指標也是密切相關(guān)的，提示OA活動可能與血小板參數(shù)相關(guān)。血小板參數(shù)如何參與OA發(fā)生、發(fā)展的機制，有待進一步研究。

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