夏俊陽， 張海寧， 宋曉南

以舞蹈樣運動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神性狼瘡1例報道并文獻復(fù)習(xí)

夏俊陽， 張海寧， 宋曉南

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種累及全身各臟器和組織的免疫性疾病，當(dāng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時稱為神經(jīng)精神性狼瘡(neurop sychiatric lupus erythematosus，NPSLE)，也稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡(CNS-SLE)、狼瘡性腦病。NPSLE是SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其起病方式、臨床表現(xiàn)和病情嚴(yán)重程度均有很大差異。故NPSLE發(fā)病早期常常被誤診?，F(xiàn)將我科室收治的一例以舞蹈樣運動為主要表現(xiàn)的NPSLE報道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

患者，女，70歲，因“四肢不自主運動伴行走不穩(wěn)12 d”門診以“肌張力障礙”收入院?；颊呷朐呵?2 d無明顯誘因出現(xiàn)四肢不自主多動，表現(xiàn)為坐位、臥位四肢頻繁挪動，雙下肢及右上肢最為明顯，自己不能控制，睡眠后不自主多動消失，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“低鉀血癥”，給予補鉀治療，癥狀未見明顯緩解，后患者逐漸出現(xiàn)精神興奮，表現(xiàn)為言語增多，愛說話、唱歌?，F(xiàn)為求進一步診治來我院，門診以“肌張力障礙”收我科。病程中患者無吞咽困難、飲水嗆咳，無意識障礙，無抽搐發(fā)作，無發(fā)熱，起病以來患者睡眠飲食可，大小便正常。既往史：“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”病史15 y，現(xiàn)規(guī)律口服“曲安西龍4 mg 1/d”治療。5 y前因左下肢骨折行“左下肢切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)”?！案哐獕骸辈∈? y。2 y前因雙眼白內(nèi)障行手術(shù)治療。否認(rèn)肝病病史及家族史，否認(rèn)風(fēng)濕熱病史，否認(rèn)糖尿病病史；自訴有青霉素過敏史；否認(rèn)運動障礙相關(guān)疾病家族史；否認(rèn)吸煙、飲煙酒史。入院查體：神清語明，肢體間歇性不自主運動，表現(xiàn)為伸直、彎曲、旋前、旋后、內(nèi)收、外展等無節(jié)律的交替動作，伴頻繁伸舌舔嘴動作，偶有擠眉弄眼動作，其余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：頭MRI(見圖1)：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、及半卵圓中心腔隙性腦梗死；右側(cè)放射冠區(qū)散在小點狀新發(fā)梗死灶。心臟彩超：左室舒張功能減低 二尖瓣、三尖瓣輕度返流。腦彩超：左側(cè)顳窗穿透欠佳，左側(cè)大腦前動脈考慮由右側(cè)頸內(nèi)動脈發(fā)出。頸部動脈超聲：左側(cè)頸部動脈斑塊形成(單發(fā))。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸測定、腎功能、外科綜合、葉酸、維生素B12、凝血常規(guī)、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白、甲功五項測定、腫瘤標(biāo)志物均正常。血鉀：3.21 mmol/L，血鈣：2.01 mmol/L，白細(xì)胞：3.32×109/L?？沽字C合癥抗體：抗心磷脂IgM抗體23 U/ml(參考值：0～10 U/ml)?？功?-糖蛋白I抗體測定：121 RU /ml(參考值：0～20 U/ml)，補體C3：0.55 g/L(參考值：0.9～1.8 g/L)，補體C4：0.05 g/L(參考值：0.1～0.4 g/L)?？购颂呛说鞍卓贵w測定：，抗SSA-52/Ro52：，抗SSA-60：，顆粒型：陽性(1∶3200)，胞漿顆粒型：陽性(1∶1000)?？怪行粤＜?xì)胞抗體篩查試驗、確證試驗：陰性?？咕€粒體抗體M2：陰性。該患者老年女性，SLE診斷明確，病史15 y，病程中出現(xiàn)了運動障礙，無運動障礙相關(guān)疾病家族史，無肝病病史及家族史，無風(fēng)濕熱病史，無發(fā)熱等感染癥狀，查體無腦膜刺激征，經(jīng)過治療后癥狀緩解，除外了小舞蹈病、亨廷頓病、腦炎、顱內(nèi)占位性病變、肝豆?fàn)詈俗冃缘仍颍笤\斷為神經(jīng)精神性狼瘡。入院后即給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)及對癥支持治療，后上述不自主運動癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，出院前患者舞蹈樣運動消失。根據(jù)患者臨床檢驗結(jié)果并請風(fēng)濕科會診，考慮SLE復(fù)發(fā)傾向，建議患者調(diào)整治療，增加激素應(yīng)用劑量，改用美卓樂12 mg，1次/d 口服，加用羥氯喹0.2 g，2次/d 口服，患者及家屬拒絕我院治療意見，要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。患者出院后1 m隨訪過程中上述舞蹈樣運動癥狀未再發(fā)作。

2 討 論

SLE有著復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，可以累及很多器官[1]。若同時伴有一個或數(shù)個器官、系統(tǒng)受累(如狼瘡腎炎、狼瘡性腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等)，則表明病情嚴(yán)重[2]。在SLE患者中約有40%出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[3]，即NPSLE。NPSLE的主要癥狀可以是彌漫性的(如全身性癲癇發(fā)作、精神癥狀)也可以是局灶性的(如腦卒中、周圍神經(jīng)病變)[3]。其臨床表現(xiàn)多種多樣，曾有報道神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)以癲癇最常見，其次是腦血管病、顱神經(jīng)麻痹、高顱壓、無菌性腦膜炎及橫貫性脊髓炎等。罕見的中樞受損表現(xiàn)包括：帕金森綜合征、小腦共濟失調(diào)、下丘腦功能紊亂、無菌性腦脊髓膜炎、多顱神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜血管閉塞等[4，5]。Sarbu等在一項多中心隊列研究中納入了108例NPSLE患者，他們統(tǒng)計的臨床表現(xiàn)結(jié)果是頭痛最常見(28.5%)，其次是腦血管病(15.5%)、癲癇發(fā)作(15.5%)與認(rèn)知功能障礙(11.4%)[6]。Unterman等進行了一個5057例SLE患者的薈萃分析，SLE中運動障礙的患病率為0.9%[7]，而舞蹈樣運動可以是SLE首發(fā)癥狀或唯一癥狀[8，9]。然而當(dāng)運動障礙癥狀出現(xiàn)的時候，這種自身免疫性疾病的診斷往往不及時。因此，面對舞蹈樣運動為表現(xiàn)的患者，尋找病因的同時應(yīng)當(dāng)考慮到NPSLE的可能。詳細(xì)收集病史、仔細(xì)查體并完善相關(guān)輔助檢查對于疾病的早期診斷和治療有著重要的臨床意義。

NPSLE發(fā)病最重要的一個原因是由于血管閉塞或狹窄導(dǎo)致的缺血，抗磷脂抗體與早期動脈粥樣硬化在這些過程中發(fā)揮著重要作用[10]。目前比較公認(rèn)的NPSLE發(fā)病機制是免疫介導(dǎo)損傷，包括以下幾種假說：(1)抗體對神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷；(2)抗體對腦血管的損傷；(3)抗體對凝血系統(tǒng)的損傷；(4)抗原抗體復(fù)合物對脈絡(luò)膜和血腦屏障的損傷。NPSLE的發(fā)生發(fā)展，可能是在SLE基礎(chǔ)上，在多種因素共同作用下導(dǎo)致的免疫損傷。臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性和程度差異可能與不同的發(fā)病機制或多種致病機制共同作用有關(guān)。關(guān)于狼瘡性舞蹈病，目前尚無公認(rèn)的機制，以下是幾種不同觀點。(1)致病抗體作用：Dale等認(rèn)為狼瘡性舞蹈病與抗磷脂抗體相關(guān)[11]。Cervera等則報道抗磷脂抗體在確診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中陽性率約25%～35%，而在狼瘡性舞蹈病中的陽性率卻高達92%[8，12，13]，更支持了上述觀點。Ramesh等發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體可改變內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達，上調(diào)一氧化氮和組織因子的表達，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障通透性增高[14]，進而解釋了這一觀點的理論基礎(chǔ)。而白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、α干擾素和C5a補體蛋白通過破壞血腦屏障，也可以為致病抗體穿過血腦屏障并結(jié)合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原上提供途徑[15，16]。(2)性激素的的致病作用：由于女性狼瘡性舞蹈病發(fā)病率高，性激素對狼瘡性舞蹈病發(fā)病的促進作用已經(jīng)被提出。曾有學(xué)者發(fā)現(xiàn)狼瘡性舞蹈病與口服避孕藥存在一定聯(lián)系，且近年來不斷有妊娠期出現(xiàn)的狼瘡性舞蹈病的個案報道，這些都在提示性激素的致病作用[17，18]。Schultz等在實驗中發(fā)現(xiàn)通過激活雌激素受體可以使得雌性大鼠出現(xiàn)自發(fā)旋轉(zhuǎn)的行為[19]。所以，臨床和實驗證據(jù)均顯示性激素在狼瘡性舞蹈病的發(fā)病機制中起重要作用[18]。(3)基底節(jié)功能障礙：Krakauer等曾經(jīng)報道，1例狼瘡性舞蹈病患者頭部MRI掃描沒有發(fā)現(xiàn)異常，而18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描成像[(18F-FDG) PET]卻顯示紋狀體代謝紊亂。當(dāng)患者的舞蹈病臨床癥狀緩解后再次行(18F-FDG) PET掃描時，紋狀體代謝也同時變正常了。故認(rèn)為狼瘡性舞蹈病可能是由免疫介導(dǎo)的對側(cè)紋狀體功能減退所引起[20]。Niu等在一篇關(guān)于狼瘡性舞蹈病的文章中寫道，(18F-FDG) PET頭部掃描發(fā)現(xiàn)患者基底節(jié)區(qū)FDG攝取增加，經(jīng)治療癥狀緩解后，(18F-FDG) PET掃描發(fā)現(xiàn)原高代謝區(qū)的代謝活性降至正常[21]。由此可見狼瘡性舞蹈病的病理生理學(xué)不同于其他疾病導(dǎo)致的舞蹈樣運動(Huntington舞蹈病、棘紅細(xì)胞增多癥舞蹈病中基底節(jié)區(qū)代謝是降低的)。所以越來越多的證據(jù)支持是基底節(jié)功能障礙導(dǎo)致了狼瘡性舞蹈病。

雖然NPSLE患者影像學(xué)表現(xiàn)不特異，但影像檢查對于疾病的診斷、鑒別診斷、預(yù)后評估仍然十分重要。頭MRI是NPSLE患者首選的影像學(xué)檢查[22]。NPSLE患者頭MRI可以出現(xiàn)多種改變，也可以完全正常。發(fā)現(xiàn)核磁異常的NPSLE患者比核磁陰性的NPSLE患者病情更重、預(yù)后更差[23]，而且頭部MRI發(fā)現(xiàn)的病灶與臨床癥狀存在關(guān)聯(lián)，比如認(rèn)知功能障礙與白質(zhì)高信號相關(guān)[6]。而且Zhang等使用多模態(tài)成像評估SLE患者的腦部解剖和功能的變化，發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能損害可由扣帶回后部代謝和微觀結(jié)構(gòu)的變化解釋[24]。該患者頭MRI顯示僅右側(cè)放射冠區(qū)散在小點狀新發(fā)梗死灶，未見可解釋舞蹈樣癥狀的新發(fā)病灶，這點與既往文獻報道的狼瘡性舞蹈病相符。

SLE主要治療方法是腎上腺糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療或兩者合用。在NPSLE伴隨的舞蹈癥等神經(jīng)精神癥狀方面則主要是對癥治療?？苟喟桶匪幬镌谠S多狼瘡性舞蹈病患者當(dāng)中得到成功應(yīng)用[25]。常用的有多巴胺受體拮抗劑(如：氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、硫必利)，以及多巴胺耗竭劑(如：利血平、丁苯那嗪)。其中丁苯那嗪控制癥狀的同時不易導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙[26]。對應(yīng)用以上藥物效果不理想的狼瘡性舞蹈病，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換后癥狀可以得到改善[27]。由于部分患者的舞蹈樣癥狀可以自發(fā)緩解[28]，所以目前難以評估這些對癥治療的實際獲益大小。該患者入院后舞蹈樣癥狀得到緩解，但患者未接受調(diào)整后免疫治療方案，未曾應(yīng)用抗多巴胺藥物，考慮為癥狀自發(fā)緩解。

綜上，SLE并發(fā)神經(jīng)精神癥狀并不少見，但臨床表現(xiàn)多種多樣，在疾病的早期很容易誤診。本病例報道的目的旨在重視神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病因的診斷，提醒尋找舞蹈癥的病因時應(yīng)注意NPSLE的可能性，以期早期明確診斷，早期啟動適當(dāng)?shù)闹委?，促進癥狀緩解并預(yù)防其他與自身免疫過程相關(guān)的系統(tǒng)性并發(fā)癥，達到最佳治療效果。

[1]Bengtsson AA，R?nnblom L. Systemic lupus erythematosus：still a challenge for physicians[J]. J Intern Med，2017，281(1)：52-64.

[2]李圣楠，黃慈波. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷治療進展[J]. 臨床藥物治療雜志，2010，8(01)：6-10.

[3]van Dam AP. Diagnosis and pathogenesis of CNS lupus[J]. Rheumatol Int，1991，11(1)：1-11.

[4]李 婷. 以多顱神經(jīng)炎為首發(fā)表現(xiàn)狼瘡腦病1例[J]. 中國實用醫(yī)藥，2015(16)：209-210.

[5]Ostovan VR，Ghorbani A. Chorea and retinal vessel occlusion in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. Iran J Neurol，2013，12(2)：66-68.

[6]Sarbu N，Alobeidi F，Toledano P，et al. Brain abnormalities in newly diagnosed neuropsychiatric lupus：systematic MRI approach and correlation with clinical and laboratory data in a large multicenter cohort[J]. Autoimmun Rev，2015，14(2)：153-159.

[7]Unterman A，Nolte JE，Boaz M，et al. Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus：a meta-analysis[J]. Semin Arthritis Rheum，2011，41(1)：1-11.

[8]Cervera R，Asherson RA，F(xiàn)ont J，et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Clinical，radiologic，and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature[J]. Medicine (Baltimore)，1997，76(3)：203-212.

[9]Kakehasi AM，Bomtempo CA，Vassalo S，et al. Involuntary movement disorders as first manifestation of systemic lupus erythematosus：case report[J]. Arq Neuropsiquiatr，2001，59(3-A)：609-612.

[10]Jennekens FG，Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 2.Pathogenetic mechanisms of clinical syndromes：a literature investigation[J]. Rheumatology (Oxford)，2002，41(6)：619-630.

[11]Dale RC，Yin K，Ding A，et al. Antibody binding to neuronal surface in movement disorders associated with lupus and antiphospholipid antibodies[J]. Dev Med Child Neurol，2011，53(6)：522-528.

[12]Avcin T，Benseler SM，Tyrrell PN，et al. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，2008，59(2)：206-213.

[13]de la Fuente-Fernández R. Lupus anticoagulant and chorea[J]. Neurology，1997，49(2)：639-640.

[14]Ramesh S，Morrell CN，Tarango C，et al. Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosis in mice by antagonizing eNOS via β2GPI and apoER2[J]. J Clin Invest，2011，121(1)：120-131.

[15]Jacob A，Hack B，Chen P，et al. C5a/CD88 signaling alters blood-brain barrier integrity in lupus through nuclear factor-κB[J]. J Neurochem，2011，119(5)：1041-1051.

[16]Buyon JP. Systemic Lupus Erythematosus[J]. N Engl J Med，2011，365 (22)：2110-2121.

[17]Baizabal-Carvallo JF，Alonso-Juarez M，Koslowski M. Chorea in systemic lupus erythematosus[J]. J Clin Rheumatol，2011，17(2)：69-72.

[18]Maia DP，F(xiàn)onseca PG，Camargos ST，et al. Pregnancy in patients with Sydenham’s Chorea[J]. Parkinsonism Relat Disord，2012，18(5)：458-461.

[19]Schultz KN，von ESA，Hu M，et al. Viral vector-mediated overexpression of estrogen receptor-alpha in striatum enhances the estradiol-induced motor activity in female rats and estradiol-modulated GABA release[J]. J Neurosci，2009，29(6)：1897-1903.

[20]Krakauer M，Law I. FDG PET brain imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosis with choreic symptoms[J]. Clin Nucl Med，2009，34(2)：122-123.

[21]Niu N，Cui R. Glucose Hypermetabolism in Contralateral Basal Ganglia Demonstrated by Serial FDG PET/CT Scans in a Patient With SLE Chorea[J]. Clin Nucl Med，2017，42(1)：64-65.

[22]Gal Y，Twig G，Mozes O，et al. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus：an imaging challenge[J]. Isr Med Assoc J，2013，15(7)：382-386.

[23]Murata O，Sasaki N，Sasaki M，et al. Detection of cerebral microvascular lesions using 7 T MRI in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J]. Neuroreport，2015，26(1)：27-32.

[24]Zhang Z，Wang Y，Shen Z，et al. The Neurochemical and Microstructural Changes in the Brain of Systemic Lupus Erythematosus Patients：A Multimodal MRI Study[J]. Sci Rep，2016，6：19026.

[25]Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders[J]. Lancet Neurol，2009，8(9)：844-856.DOI：10.1016/S1474-4422(09)70183-70188.

[26]Jankovic J，Clarence-Smith K. Tetrabenazine for the treatment of chorea and other hyperkinetic movement disorders[J]. Expert Rev Neurother，2011，11(11)：1509-1523.

[27]Lazurova I，Macejova Z，Benhatchi K，et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin treatment in lupus erythematosus chorea[J]. Clin Rheumatol，2007，26(12)：2145-2147.

[28]Asherson RA，Derksen RH，Harris EN，et al. Chorea in systemic lupus erythematosus and “l(fā)upus-like” disease：association with antiphospholipid antibodies[J]. Semin Arthritis Rheum，1987，16(4)：253-259.

T1WI(A)，T2WI(B)，F(xiàn)LAIR(C)，DWI(D)：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)及半卵圓中心可見點狀長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號。DWI像右側(cè)放射冠區(qū)可見點狀高信號，雙側(cè)側(cè)腦室旁可見對稱性斑片樣長T1、長T2信號

圖1 頭部MRI

1003-2754(2017)09-0843-03

R593.24

2017-07-05；

2017-08-26

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

宋曉南，E-mail：songxiaonan2009@sina. com；張海寧，E-mail：haining139@139.com