林春蕾，王巖，李濤，曲云東，王磊，楊保華

(山東大學第二醫(yī)院，濟南250033)

接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的危險因素分析

林春蕾，王巖，李濤，曲云東，王磊，楊保華

(山東大學第二醫(yī)院，濟南250033)

目的探討接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝細胞癌(肝癌)的危險因素。方法收集抗病毒治療至少12個月的代償期乙肝肝硬化患者95例，根據(jù)其是否進展為肝癌分為肝癌組16例和非肝癌組79例。收集并比較兩組臨床資料，包括性別、年齡、肝癌家族史、病毒學應答(抗病毒治療6個月時HBV DNA測不出)情況、核苷(酸)類似物耐藥情況，以及抗病毒治療前HBeAg定性檢查結(jié)果、血清HBV DNA的log10、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白、血小板計數(shù)。以兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義的資料為自變量，以進展為肝癌為因變量，對自變量分別賦值進行COX回歸模型分析，確定進展為肝癌的危險因素。結(jié)果兩組抗病毒治療前血清AST水平、抗病毒治療前血清白蛋白水平、肝癌家族史、核苷(酸)類似物耐藥構(gòu)成比比較P均<0.05，兩組年齡及性別男、抗病毒治療前HBeAg陽性、病毒學應答構(gòu)成比、抗病毒治療前血清HBV DNA的log10、抗病毒治療前血小板計數(shù)比較P均>0.05。上述4項有意義的指標納入多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平的HR為12.05，95%CI為2.65～55.56，P=0.001；抗病毒治療前血清白蛋白水平的HR為1.10，95%CI為0.95～1.27，P=0.201；肝癌家族史的HR為3.51，95%CI為0.80～15.41，P=0.096；核苷(酸)類似物耐藥的HR為5.71，95%CI為1.31～24.83，P=0.020。結(jié)論抗病毒治療前血清AST水平升高和核苷(酸)類似物耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的危險因素。

乙型病毒性肝炎；肝硬化；肝細胞癌；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；核苷(酸)類似物耐藥

在近30年里，抗病毒藥物尤其是核苷(酸)類似物已被廣泛應用于臨床，并在長期抑制HBV復制、延緩和減少乙肝相關事件的發(fā)生、發(fā)展方面具有顯著效果[1～3]。臨床研究表明，即便慢性乙型病毒性肝炎(乙型肝炎)患者病情已進展至肝硬化階段，抗病毒治療仍可顯著減少肝細胞癌(肝癌)的發(fā)生[4]。但抗病毒治療并不能完全阻斷慢性乙型肝炎向肝癌進展[4～6]。本研究分析接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的危險因素。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇2008年10月～2015年10月就診于山東大學第二醫(yī)院的乙肝肝硬化代償期患者95例，男59例、女36例，年齡(47.8±10.9)歲。納入標準：①連續(xù)應用核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋)抗病毒至少12個月。②臨床資料齊全。③肝硬化代償期定義為組織病理學證實肝硬化的存在(METAVIR F4)或肝臟影像學(超聲/CT/MRI)檢查發(fā)現(xiàn)存在肝硬化的相關證據(jù)(脾臟直徑>12 cm，門靜脈直徑>16 mm)，且不存在大量腹水、食管或胃底靜脈曲張破裂出血和(或)肝性腦病等并發(fā)癥。排除標準：①同時合并丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、人類免疫缺陷等。②同時合并自身免疫性肝炎及藥物性肝炎。③抗病毒治療前或治療開始12個月內(nèi)發(fā)生肝癌。患者每3～6個月進行一次門診隨訪，隨訪13～96個月，16例進展為肝癌(肝癌組)，79例未進展為肝癌(非肝癌組)。

以進展為肝癌為因變量，以抗病毒治療前血清AST水平、抗病毒治療前血清白蛋白水平和肝癌家族史、核苷(酸)類似物耐藥情況為自變量，采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行多因素COX回歸分析。計量資料以實際數(shù)值進行COX回歸，其他資料賦值：肝癌家族史有為1無為0，核苷(酸)類似物耐藥有為1無為0。多因素分析結(jié)果見表1。

表1 接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的多因素分析結(jié)果

2 討論

本研究回顧了95例接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在長期抗病毒治療過程中，即使患者獲得病毒學應答，仍有可能進展為肝癌。本組接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的5年累積發(fā)生率為23.9%，與Papatheodoridis等[7]的研究結(jié)果一致，但高于來自歐洲的幾項研究[8,9]。首先，這可能與大多數(shù)患者的基因型為C型有關，與其他基因型相比，基因型為C型者更容易發(fā)生肝癌[5]。其次，部分患者存在核苷(酸)類似物耐藥，而本研究結(jié)果證實核苷(酸)類似物抗病毒治療耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的獨立危險因素。再次，納入研究的大多數(shù)患者通過肝臟影像學被診斷為肝硬化，敏感性相對較低，也可能與納入本研究的患者多為晚期肝硬化患者有關。肝癌的高發(fā)病率提示肝硬化患者的不良預后，因此即使其通過抗病毒治療獲得了病毒學應答，仍需定期進行隨訪。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平的HR為12.05，95%CI為2.65～55.56，P=0.001；抗病毒治療前血清白蛋白水平的HR為1.10，95%CI為0.95～1.27，P=0.201；肝癌家族史的HR為3.51，95%CI為0.80～15.41，P=0.096；核苷(酸)類似物耐藥的HR為5.71，95%CI為1.31～24.83，P=0.020。說明抗病毒治療前血清AST水平高和核苷(酸)類似物耐藥是進展為肝癌的獨立危險因素。AST存在于肝細胞線粒體中，正常人血清AST水平極低。乙肝患者血清AST升高說明肝功能受損，是乙肝患者需進行治療的標志[10,11]。乙肝患者血清AST升高的程度與肝細胞受損和炎癥反應程度一致[12]。本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平升高是肝癌發(fā)生的一個重要的獨立危險因素，表明炎癥在肝硬化患者進展為肝癌的過程中發(fā)揮了重要作用。但是肝細胞損傷及肝臟炎癥反應在代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌中發(fā)揮作用的具體機制還需要進一步研究。

代償期乙肝肝硬化患者在接受抗病毒治療后仍然有可能進展為肝癌，說明乙肝病毒感染并不是乙肝肝硬化患者進展為肝癌的惟一因素。但抗病毒治療核苷(酸)類似物耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的危險因素，反證了乙肝病毒感染是代償期乙肝肝硬化患者進展為肝癌的重要原因，進一步強調(diào)對代償期乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療的重要意義。

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山東省科技發(fā)展計劃項目(2016031710)。

楊保華(E-mail： bhy_sdey@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.026

R575.1

B

1002-266X(2017)32-0081-03

2017-04-13)