王占奎，潘文萍，王秀花，王慶，許冬梅

(山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250014)

系統(tǒng)性硬化癥腎危象合并血栓性微血管病3例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王占奎，潘文萍，王秀花，王慶，許冬梅

(山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250014)

目的分析系統(tǒng)性硬化癥腎危象(SRC)合并血栓性微血管病(TMA)的臨床特點(diǎn)。方法收集2010年1月～2015年11月診治的SRC患者4例，其中3例合并TMA，回顧性分析其臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果3例中女2例、男1例，年齡分別為59、67、76歲；SSc病程分別為1、2、13年，1例男性為彌漫型、2例女性為局限型，SRC罹患時(shí)間為2～4 d。3例均有急劇血壓升高、腎功能不全、乳酸脫氫酶升高、血小板減少，外周血可見破碎紅細(xì)胞，2例Coomb′s試驗(yàn)陰性。3例均予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，行連續(xù)腎臟替代療法、靜脈輸注新鮮冰凍血漿、血漿置換各1例。治療后病情均好轉(zhuǎn)，1例1年后死亡。結(jié)論SRC合并TMA并不少見，進(jìn)展較快，病情兇險(xiǎn)，應(yīng)及早判斷；治療除應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑外，要進(jìn)行腎臟替代治療，必要時(shí)輸注新鮮冰凍血漿。

系統(tǒng)性硬化癥；腎危象；血栓性微血管病變；臨床特點(diǎn)

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟器官纖維化的自身免疫性疾病，包括彌漫性皮膚硬化型(dcSSc)和局限性皮膚硬化型(lcSSc)兩種類型，前者更易出現(xiàn)內(nèi)臟損害。腎危象(SRC)是SSc腎臟受累的典型表現(xiàn)，是導(dǎo)致死亡的重要原因。血栓性微血管病(TMA)目前尚無確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們采用外周血和骨髓移植臨床試驗(yàn)工作網(wǎng)毒性委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，診斷包括4項(xiàng)內(nèi)容：外周血涂片中紅細(xì)胞碎片≥2%/HP，血漿乳酸脫氫酶(LDH)升高，不能解釋的腎功能或神經(jīng)系統(tǒng)異常，直接Coomb′s試驗(yàn)陰性[1]。國外研究認(rèn)為SRC可以同時(shí)出現(xiàn)TMA，國內(nèi)尚未見類似報(bào)告。2010年1月～2015年11月，我們共診治SSc并發(fā)SRC患者4例，其中3例合并TMA。現(xiàn)將其臨床特點(diǎn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

收集山東省千佛山醫(yī)院免疫病科及腎病科收治的SSc患者3例，均符合1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男1例、女2例，年齡分別為59、67、76歲；SSc病程分別為1、2、13年，疾病類型中1例為dcSSc，2例為lcSSc；患者CRP均升高，中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)均陰性；抗核抗體(ANA)弱陽性1例、抗體滴度明顯升高2例，鹽水可提取核抗原抗體(ENA)中檢出抗Scl-70抗體、抗人抗核仁纖維蛋白抗體(U3RNP)各1例；1例補(bǔ)體C3、C4均明顯下降，1例補(bǔ)體C3輕度下降而補(bǔ)體C4正常，1例未檢查補(bǔ)體。

患者均有血壓突然升高、尿少等表現(xiàn)，符合SRC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，罹患時(shí)間分別為2、4、4 d?；颊咂剿鼐鶡o尿檢異常，1例為4 d前出現(xiàn)呼吸心跳停止經(jīng)復(fù)蘇后出現(xiàn)少尿，其余2例無明顯誘發(fā)原因。1例患有糖尿病、高血壓病、高脂血癥，SRC后出現(xiàn)肺內(nèi)感染、胸腔積液；1例累及心臟，出現(xiàn)心功能不全，曾出現(xiàn)心跳停止行心肺復(fù)蘇搶救，隨后咳血，雙肺CT檢查發(fā)現(xiàn)肺泡出血。3例患者中，出現(xiàn)發(fā)熱(37.5 ℃)、意識(shí)障礙各1例。2例凝血檢查基本正常，1例未查凝血四項(xiàng)。3例SSc并發(fā)SRC患者TMA相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

表1 3例SSc并發(fā)SRC患者TMA相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2 治療與預(yù)后

1例因彌漫性肺泡出血行甲基潑尼松龍沖擊治療，其他2例激素均維持原劑量。針對(duì)SRC均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，以卡托普利為主(1例最大量達(dá)150 mg/d)；1例因血壓控制不理想，改為硝苯地平聯(lián)合替米沙坦。3例針對(duì)腎功能不全均行透析治療:1例連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)，首次為8 h；1例輸注新鮮冰凍血漿(FFP)2次，首次為35 U，第2次為55 U；1例行血漿置換(PE)，每周3次，每次使用新鮮冰凍血漿40 U，共進(jìn)行6次。2例病情穩(wěn)定，出院后維持透析。1例于發(fā)病30 d后行腎臟穿刺，病理表現(xiàn)為洋蔥皮樣損傷，新月體形成(1/14個(gè)腎小球)，未見血栓，無免疫球蛋白、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物的沉積，電子顯微鏡見內(nèi)皮細(xì)胞腫脹；患者病情穩(wěn)定后出院，1年后死于肺部感染。

3 討論

關(guān)于SSc患者SRC的發(fā)生率，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的EUSTR數(shù)據(jù)庫[4]顯示dcSSc為5%、lcSSc為2%，日本的回顧性研究[5]報(bào)告全部SSc患者SRC發(fā)生率為3.2%。SRC的危險(xiǎn)因子有急速進(jìn)展的彌漫性皮膚硬化、肌腱摩擦感、抗RNA polymeraseⅢ抗體陽性、大劑量激素(15 mg/d，6個(gè)月以上)等。本組3例未見上述危險(xiǎn)因子。SRC多數(shù)在SSc發(fā)病后早期出現(xiàn)(平均3.2年)[6]，25%的SRC在SSc診斷的同時(shí)發(fā)病[7]。本組發(fā)生SRC的時(shí)間不等，分別為1、2、13年。

TMA是以微血管性溶血性貧血和血小板減少為特征的病癥, 微血管性溶血的特點(diǎn)是外周血中存在紅細(xì)胞碎片。微血管血栓可發(fā)生在幾乎所有的器官, 導(dǎo)致彌漫性缺血。TMA的主要表現(xiàn)形式為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血尿毒綜合征(HUS)。近年來，隨著對(duì)血栓性微血管病的病理生理學(xué)和分子機(jī)制研究的深入，明確了不同分子缺陷可導(dǎo)致微血管血栓形成，已經(jīng)放棄了TTP和HUS是兩種不同綜合征的觀念[8]。

目前報(bào)告SRC有3種疾病類型，最典型的是腎細(xì)小動(dòng)脈的管腔狹窄及痙攣伴發(fā)的高血壓性SRC，與惡性高血壓病呈現(xiàn)同樣的病情；其他有TMA導(dǎo)致的急性腎損傷(TMA樣SRC)，硬皮病合并抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性血管炎導(dǎo)致的急進(jìn)性腎小球腎炎(ANCA相關(guān)性SRC)[9]。本組3例發(fā)病時(shí)均血壓急劇升高，且同時(shí)發(fā)現(xiàn)TMA表現(xiàn)，我們認(rèn)為此時(shí)發(fā)生的SRC為高血壓性SRC與TMA共同作用的結(jié)果。國外文獻(xiàn)[10，11]均明確診斷了TMA，所以我們認(rèn)為SRC可以合并TMA。國內(nèi)報(bào)告[6]的16例SRC中有1例ANCA陽性(6.25%)、7例TMA樣病變(43.75%)，其余8例(50.00%)均為惡性高血壓性改變，仍以后者最多，但TMA樣病變不容忽視。

關(guān)于SRC合并TMA的發(fā)生率，相關(guān)文獻(xiàn)較少。一項(xiàng)納入91例SRC患者和427例對(duì)照病例的多中心回顧性研究[12]發(fā)現(xiàn)，56.0%的SRC患者合并TMA，但作者未對(duì)合并患者的人口學(xué)特征、發(fā)病年齡、罹患時(shí)間、臨床表現(xiàn)等進(jìn)一步分析。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，50%～70%以上的硬皮病SRC并發(fā)TMA，也有TMA先發(fā)于SRC者[13，14]。本院近年來共發(fā)現(xiàn)4例SRC，其中3例合并TMA，合并率之高引起了我們的關(guān)注。本組中女性2例，年齡59、76歲，均為lcSSc。而Manadan等[10]報(bào)道的9例SSc合并TMA均為女性，平均年齡44.11歲(22～85歲)，dcSSc 7例、lcSSc 2例。

發(fā)熱、腎損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、血小板下降、溶血性貧血等為TMA常見的臨床表現(xiàn)，繼發(fā)于SRC者可出現(xiàn)高血壓、腎功能急劇下降。本組均有血壓突然升高、尿檢異常，僅1例表現(xiàn)為低熱、定向力障礙。Manadan等[10]報(bào)道的9例均有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，有明確的高血壓、發(fā)熱、血小板下降(7×109/L～79×109/L)各6例。分析原因可能是Manadan等[10]所總結(jié)的9例患者是SSc并發(fā)TMA，并非SRC合并；另外，值得注意的是治療后血小板數(shù)值均未升到正常范圍。

TMA有溶血性貧血，本組血紅蛋白均輕度下降，2例Coomb′s試驗(yàn)陰性、1例未查。文獻(xiàn)報(bào)道的9例均未查該項(xiàng)目，具體原因不詳；3例外周血均見到大量破碎紅細(xì)胞,僅1例未見外周血紅細(xì)胞異常。Manadan等[10]報(bào)道的9例患者除1例未查L(zhǎng)DH外，其余8例均明顯升高，最高者達(dá)9 049 U/L。本組均有LDH升高，但升高幅度低于文獻(xiàn)報(bào)告。

本組均明確診斷為SSc，出現(xiàn)急性高血壓和腎功能惡化，同時(shí)見血小板減少、外周血有破碎紅細(xì)胞，2例Coomb′s試驗(yàn)陰性，1例未查者有定向力障礙，1例1個(gè)月后的腎臟穿刺病理符合SRC表現(xiàn)。本組均排除其他疾病，故認(rèn)為均能診斷為SRC合并TMA。1例有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，但平時(shí)血壓穩(wěn)定，尿檢未見異常，考慮腎功能惡化及急劇升高的血壓并非糖尿病導(dǎo)致，且SRC的腎臟表現(xiàn)與惡性高血壓相同；1例發(fā)生于心跳驟停復(fù)蘇后，但復(fù)蘇后未見血壓下降等灌注不良表現(xiàn)，反而血壓急劇升高，認(rèn)為腎功能不全與血容量不足無關(guān)。

治療及預(yù)后方面，ACEI治療SRC有效，診斷后要立刻使用，但仍有部分SRC轉(zhuǎn)歸較差。Cozzi等[14]回顧性研究顯示， 20例SRC患者ACEI治療的1年生存率為70%、5年生存率50%，SRC相關(guān)病死率35%；其中10例因ACEI效果不好或合并TMA而行PE，1年生存率90%、5年生存率70%。本組均使用ACEI，1例因肺泡出血而使用激素沖擊治療。Manadan等[10]報(bào)道的9例除ACEI外均行PE治療，而本組因經(jīng)濟(jì)因素僅1例行PE。治療TMA的主要方法是FFP，本組2例使用，而Manadan等[10]報(bào)道的9例均未使用，原因不詳。本組1例1年后因肺部感染死亡、2例均維持透析中，Manadan等[10]報(bào)道的9例中死亡4例。這說明本病病死率極高，值得臨床醫(yī)生警惕。

綜上所述，SRC是SSc的少見并發(fā)癥，但超過50%的SRC合并TMA或TMA樣病情，此時(shí)要檢查外周血破碎紅細(xì)胞比例。SRC以ACEI治療為主，并發(fā)TMA者應(yīng)強(qiáng)化血液透析及輸注FFP。但是，其具體的病理改變、臨床表現(xiàn)、治療方案及預(yù)后，有待積累更多的臨床病例進(jìn)一步分析總結(jié)。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.34.020

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1002-266X(2017)34-0062-03

2017-03-12)