廖成成

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

·專論·

免疫抑制治療患者乙型肝炎病毒再激活防治進(jìn)展

廖成成

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

目的為防治免疫抑制治療患者乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒，HBV）再激活提供參考和建議。方法 通過文獻(xiàn)檢索，回顧性分析了免疫抑制治療患者HBV再激活的診斷、高危因素、治療藥物種類，并按照分層治療的原則系統(tǒng)歸納了藥物防治策略及病情監(jiān)測手段等。結(jié)果與結(jié)論 免疫抑制治療患者易發(fā)生HBV再激活?？共《局委煹膯⑼r機(jī)、危險分層及治療過程中乙肝病毒激活相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測是防控的關(guān)鍵。

乙型肝炎病毒；再激活；免疫抑制；防治；進(jìn)展

Abstract：Ob jective To provide references and suggestions for the prevention and treatment of hepatitis B virus(HBV)reactivation in patients with immunosuppressive therapy．M ethods The literatures about the diagnosis，high risk factors and therapeutic drug types of the patients with HBV reactivation with immunosuppressive therapy were reviewed．In accordance with the principles of stratified treatment systematically summarized the drug control strategies and disease monitoring methods．Resu lts and Conclusion After immunosuppressive therapy，the patients prone to reactivation of HBV．Antiviral treatment of the start and end of the time，risk stratification and treatment of HBV activation in the monitoring of the relevant indicators is the key to prevention and control．

Key words：hepatitis B virus；reactivation；immunosuppression；prevention and treatment；progress

據(jù)統(tǒng)計，全球約有2．5億慢性乙型肝炎病毒攜帶者[患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性][1]。乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒，HBV）的總體流行率為3．6%[2]，中國居民感染率為7．2%[3]。HBV再激活雖然可自發(fā)，但高發(fā)人群主要集中在免疫抑制治療的患者，尤其是需要長期、大量使用化學(xué)治療（簡稱化療）藥、皮質(zhì)激素、單克隆抗體等免疫功能抑制藥治療的腫瘤、器官移植、風(fēng)濕免疫疾病患者。如攜帶HBV的免疫抑制治療患者未進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防和治療，輕者可導(dǎo)致治療中斷，影響后續(xù)治療的實(shí)施，重者可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)增高，暴發(fā)急性肝功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[4]。為此，筆者對行免疫治療的患者HBV再激活的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，回顧了HBV再激活診斷、高危因素及藥物種類，并按照分層治療的原則系統(tǒng)地歸納了藥物防治策略及病情監(jiān)測手段等。現(xiàn)介紹如下。

1 HBV再激活的定義及診斷

HBV再激活，是指非活動性的HBV感染患者失去針對HBV的免疫控制，在免疫重建過程中和／或免疫重建后，病毒復(fù)制突然增加。事實(shí)上，HBV再激活在國際上并無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前使用得較多的為Perrillo R標(biāo)準(zhǔn)[5]：先前有HBV攜帶史的患者HBV DNA檢測陰性，現(xiàn)血清HBV DNA水平轉(zhuǎn)陽；當(dāng)患者基線HBV DNA檢測陽性時，其升高超過100 U／m L；乙肝兩對半[包括乙型肝炎表面抗原及表面抗體（HBsAg，HBsAb），乙型肝炎e抗原及e抗體（HBeAg，HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（抗 HBc）]的血清學(xué)逆轉(zhuǎn)（如先前HBsAg陰性／抗HBc陽性向HBsAg陽性轉(zhuǎn)化)；排除其他感染。

2 HBV再激活的高危因素

2．1 病s毒因素

很多因素被認(rèn)為與HBV再激活相關(guān)，在此主要介紹目前較肯定的HBV載量和HBsAg狀態(tài)2個因素。亦有報道稱，HBV的基因型也是其高危因素，但不同中心的研究有較大分歧[6－7]，臨床對此看法存在較大爭議，尚需更多的高質(zhì)量研究求證。

基線HBV DNA的高載量：高基線水平HBV DNA（如超過 104IU／m L）患者體內(nèi) HBV復(fù)制活躍，在Lau等[8]的一項(xiàng)涉及137例接受造血干細(xì)胞移植患者的研究中，32例高基線水平的患者（23．36%）發(fā)生肝炎，其中有13例（40．62%）發(fā)生了HBV再激活?？梢姡琀BVDNA＞105U／m L是HBV再激活最重要的危險因素。

HBsAg陽性：與HBsAg陰性者相比，HBsAg陽性患者的HBV再激活風(fēng)險更高[9]。特別是HBeAg陽性并具有高基線水平的HBV DNA或出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)逆轉(zhuǎn)時(HBsAg陰性／抗HBc陽性患者向HBsAg陽性轉(zhuǎn)化)。接受免疫抑制治療的HBsAg陽性腫瘤患者中，有超過14%的患者發(fā)生HBV再激活[10]；相反，HBsAg陰性伴HBsAb陽性的腫瘤患者HBV再激活的風(fēng)險明顯減小[11]。

2．2 疾病及治療相關(guān)因素

患者的疾病狀態(tài)、治療藥物的種類及治療方案的選擇都是影響HBV再激活的因素。當(dāng)有HBV感染的血清學(xué)證據(jù)的患者接受免疫抑制相關(guān)藥物（見表1）化療和／或免疫治療及需要行器官移植、造血干細(xì)胞移植時有較高的HBV再激活風(fēng)險[11－12]。因此，對以下高風(fēng)險患者進(jìn)行治療時應(yīng)對HBV再激活的風(fēng)險進(jìn)行充分評估，并做好適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。

表1 已報道可引起HBV再激活的藥物

化療患者：大多數(shù)報道顯示，接受標(biāo)準(zhǔn)化療的實(shí)體瘤患者，HBV再激活的風(fēng)險大于10%[13]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性的乳腺癌化療患者，即便嚴(yán)密監(jiān)測HBV DNA水平，HBV相關(guān)的急性肝炎發(fā)生率仍高達(dá)20%。事實(shí)上，任何化療方案都有可能導(dǎo)致HBV再激活，但不同腫瘤的異質(zhì)性和化療方案均被認(rèn)為是HBV再激活的高危因素。例如，在血液系統(tǒng)腫瘤中，HBV再激活的風(fēng)險更大。據(jù)報道，16.3%～55.0%的淋巴瘤患者可在使用免疫化療（如利妥昔單抗+CHOP方案）后發(fā)生 HBV再激活[15]。其原因是，化療方案中同時含有利妥昔單抗、激素類藥物、細(xì)胞毒藥物，同時抑制了患者的體液免疫及細(xì)胞免疫，且利妥昔單抗半衰期較長，導(dǎo)致HBV復(fù)燃的概率大大增加，死亡率高達(dá)50%。

自身免疫性疾病患者：患者的HBV感染率要低于普通人群[16]，這可能與干擾素（IFN）及其相關(guān)基因過表達(dá)引起自身反應(yīng)的T細(xì)胞功能增強(qiáng)有關(guān)[17]。但已有系列病例報道證實(shí)，攜帶HBV的克羅恩病患者在接受腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利昔單抗治療的中可能出現(xiàn)再激活。在80例接受英夫利昔單抗克羅恩病患者的研究中，HBsAg陽性患者死亡率高達(dá)30%[18]。此外，常見的相關(guān)藥物還有激素、甲氨蝶呤及優(yōu)特克單抗（ustekinumab）等。這類患者需長期使用免疫抑制類藥物，其激活率及HBV激活相關(guān)死亡率與用藥時間及劑量強(qiáng)度密切相關(guān)。

移植患者：HBV再激活亦可出現(xiàn)在實(shí)體器官移植和造血干細(xì)胞移植的患者中。特別是HBsAg陰性的患者在行異體器官或異基因造血干細(xì)胞移植時會出現(xiàn)血清學(xué)逆轉(zhuǎn)，從而引起血清學(xué)復(fù)燃[19]。此外，供者的隱性感染也是一個不可忽視的因素，一項(xiàng)對造血干細(xì)胞移植捐贈者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在香港的隱性感染率達(dá)15.3%[20]。

3 風(fēng)險分層

風(fēng)險分層是精準(zhǔn)治療的重要一步，有助于對導(dǎo)致患者發(fā)病的高危因素及預(yù)后進(jìn)行初步判斷，為個體化治療打下基礎(chǔ)。美國肝病研究學(xué)會（AASLD）對免疫抑制治療中患者HBV再激活進(jìn)行了風(fēng)險分層[21]，詳見表2。

表2 HBV再激活風(fēng)險分層

4 防治建議

4．1 治療時機(jī)選擇

低風(fēng)險或極低風(fēng)險：尚無相關(guān)研究支持HBV再激活的低風(fēng)險患者需要進(jìn)行預(yù)防性治療。多數(shù)指南建議進(jìn)行HBV DNA監(jiān)測，以便能及早發(fā)現(xiàn)HBV再激活并開始適當(dāng)?shù)闹委焄22－23]。

中等或以上風(fēng)險：由表2可知，中等或以上風(fēng)險的患者屬HBV再激活的高危人群。有研究表明，HBV再激活患者發(fā)生重癥肝炎或肝功能衰竭的概率高達(dá)25%～50%，一旦丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與HBVDNA載量同時升高，補(bǔ)救性的措施難以有效逆轉(zhuǎn)向肝功能衰竭的轉(zhuǎn)化，建議進(jìn)行肝臟移植，但療效并不確切[24]。故患者滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)立即開始治療，而不應(yīng)該根據(jù)臨床癥狀來判斷治療介入的時機(jī)。

預(yù)防性治療的啟動時機(jī)：許多研究證實(shí)，對HBV隱性感染者在免疫抑制治療之前或同時啟動的抗病毒治療可降低HBV再激活的風(fēng)險。但并無數(shù)據(jù)表明在啟動免疫抑制治療前應(yīng)該進(jìn)行多長時間的抗病毒治療。Hwang等[25]研究達(dá)成的專家共識建議，大多數(shù)患者可在免疫抑制治療的同時啟動抗病毒治療，但對于具有高基線HBV DNA水平（＞104U／mL）的患者，建議推遲免疫抑制治療，直到HBV DNA水平小于103U／m L。

4．2 治療藥物選擇

拉米夫定常用于HBV再激活的預(yù)防。隨著研究的逐漸深入，拉米夫定的耐藥率較高，甚至在HBV低載量的患者仍可發(fā)生耐藥。目前，美國肝臟病研究協(xié)會推薦使用恩替卡韋或新一代核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（如替諾福韋酯）進(jìn)行治療，先前對拉米夫定耐藥的患者可優(yōu)選替諾福韋酯治療，但替諾福韋酯對腎功能的影響較恩替卡韋大，臨床應(yīng)慎用。然而，抗病毒治療降低HBV再激活患者重癥肝炎發(fā)病率和病死率的證據(jù)并不多，多數(shù)報道僅顯示進(jìn)行早期抗病毒治療可改善臨床預(yù)后[3，26]。

4．3 監(jiān)測策略

危險分層為低?；驑O低危的患者（通常為抗HBc陽性，伴或不伴HBsAb陽性），推薦在化療和免疫抑制治療中及治療后進(jìn)行定期的HBV相關(guān)指標(biāo)檢測。對于基線可檢測到HBV DNA的患者，需每月進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測。對于基線檢測不到HBV DNA的患者，應(yīng)每3個月監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。

4．4 治療持續(xù)時間

預(yù)防和治療的持續(xù)時間大致相同，主要取決于免疫抑制的類型、化療方案的選擇及患者的基線HBV DNA水平等。一般來說，化療結(jié)束后至少應(yīng)進(jìn)行6個月的抗病毒治療。如使用利妥昔單抗（CD20單克隆抗體）的患者，因考慮到B細(xì)胞功能恢復(fù)的滯后性，建議停藥后至少進(jìn)行12個月的治療。此外，對于行異體器官移植、異基因造血干細(xì)胞移植等需要使用長期抗排斥藥物的患者需延長治療時間，并且在抗病毒治療結(jié)束后進(jìn)行長期的隨訪及監(jiān)測，確保沒有肝炎的活動。

5 結(jié)語

目前，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和指南，免疫抑制治療患者的HBV再激活防治已有了較清晰的思路和對策，但詳細(xì)的用藥指導(dǎo)、藥物的啟停時機(jī)、風(fēng)險分層等仍缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，此外，藥物的成本與收益比較高、發(fā)病后治療難度大、病死率較高都是亟待攻克的難題。

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Progress of Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation in Patients w ith Imm unosuppressive Therapy

Liao Chengcheng
（Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning，Guangxi，China 530021）

R969.4；R979.5；R512.6+2

A

1006-4931(2017)18-0001-04

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．001

2017－05－09；

2017－06－06)

廖成成，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)閻盒阅[瘤化療，（電話）0771－5390813（電子信箱）mylcc＠qq．com。