李 捷 翟 睿

5例重癥藥疹并發(fā)癥的處理—附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 捷 翟 睿

報(bào)道5例重癥藥疹并發(fā)癥的臨床特點(diǎn)和處理方法,并對(duì)國(guó)內(nèi)外重癥藥疹的主要文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和復(fù)習(xí)。5例患者中3例合并感染，1例累及消化道，1例并發(fā)血液系統(tǒng)損害，1例并發(fā)心、腦、腎、肺多器官損害。5例患者均早期、足量予以大劑量糖皮質(zhì)激素治療，3例患者合用丙種球蛋白(IVIG)，同時(shí)加強(qiáng)支持對(duì)癥治療；對(duì)于器官受累者通過(guò)與內(nèi)外科協(xié)作處理，取得了較好的療效。

重癥藥疹; 并發(fā)癥; 治療

藥品不良反應(yīng)是指正常劑量的藥物用藥預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。藥疹又稱(chēng)藥物性皮炎，是一種臨床常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)。其中，重癥藥疹主要包括大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、藥物超敏反應(yīng)綜合征等，皮損廣泛且伴有全身中毒癥狀和內(nèi)臟受累[1,2]。早期急性階段即可出現(xiàn)一系列全身并發(fā)癥，甚至多器官功能衰竭。死亡率較高，危害大。耐心細(xì)致的護(hù)理和積極有效的治療是降低死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，男，20歲。因眼球炸傷、眶骨骨折使用“左氧氟沙星滴眼液”及“左氧氟沙星注射液”治療10天后全身出現(xiàn)紅斑、水皰、糜爛7天伴低熱入院。皮膚科檢查：顏面、軀干、四肢大小不一的水腫性紅斑、丘疹、水皰、大皰，呈多形性損害，可見(jiàn)大量靶形損害(圖1)。既往有青光眼病史兩年。實(shí)驗(yàn)室檢查電解質(zhì)：鈉126.9 mmol/L↓氯90.1 mmol/L↓，鈣1.85 mmol/L↓。血淀粉酶：262.2 U/L↑，尿淀粉酶：4630 U/L↑。尿常規(guī)：潛血+。大便常規(guī)：潛血弱陽(yáng)性。肝功能：總膽紅素25.2 μmol/L↑；心肌酶↑。血常規(guī)正常。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。胸片：右側(cè)少量胸腔積液。入院時(shí)腹部B超和腹部立位平片未見(jiàn)異常。入院后1周，某次進(jìn)食(喝湯)后突發(fā)腹部疼痛，為全腹痛，右下腹為甚，伴壓痛、反跳痛。CT示腹部游離氣體，腹腔積液，考慮消化道穿孔可能性大；胃竇部、十二指腸、回盲部、闌尾升結(jié)腸改變，原因待查：炎性病變？消化道穿孔病變？雙側(cè)胸腔積液并雙下肺部分膨脹不全可能。胸片：右側(cè)少量胸腔積液原因待查；有膈下少量游離氣體待排。B超(肝腎脾胰泌尿系統(tǒng))：腹腔積液、右下腹混合回聲區(qū)，性質(zhì)待定：炎性？ 結(jié)合普外科和消化內(nèi)科會(huì)診意見(jiàn)，最終診斷：1.重癥多形紅斑型藥疹；2.腸穿孔；3.彌漫性腹膜炎；4.眼球炸傷術(shù)后；5.眶骨骨折；6.青光眼。治療予以糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松量100 mg/d)，補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉等維持電解質(zhì)平衡及對(duì)癥支持治療。普外科予以禁食、胃腸減壓、制酸護(hù)胃、TPN(0.16～0.35/Kg·d;25～40 kcal/kg·d)、抗感染。監(jiān)測(cè)眼壓。皮損停止新發(fā)、原皮損變淡且大部分消退，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用，我科住院半個(gè)月后轉(zhuǎn)普外科治療。繼續(xù)隨訪30天后消化道并發(fā)癥痊愈。

1.2 病例2 患者，女，56歲。因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在當(dāng)?shù)乜诜爸谐伤帯奔白⑸涠喾N藥物(具體不詳)，引起全身皮膚紅斑、糜爛，伴疼痛10天，在當(dāng)?shù)刂委?周后轉(zhuǎn)入我院。皮膚科檢查：全身大小不等水腫性暗紅斑、水皰，臀部及雙下肢可見(jiàn)較大面積剝裸面，覆膿性分泌物(圖2)。診斷：1.大皰性表皮松解型藥疹；2.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。入院行創(chuàng)面分泌物檢查示：銅綠假單胞菌。予以甲潑尼龍40 mg/d，加強(qiáng)支持對(duì)癥治療和皮損護(hù)理；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎未予特殊處理。局部感染創(chuàng)面使用生理鹽水沖洗，0.1%依沙吖定溶液加入慶大霉素濕敷。治療半個(gè)月皮損痊愈出院。

1.3 病例3 患者，女，48歲。服用“卡馬西平”后數(shù)小時(shí)全身發(fā)疹，伴高熱(最高達(dá)40.1℃)。皮膚專(zhuān)科檢查示：全身泛發(fā)紅斑、松弛性大皰、Nikolsky征陽(yáng)性。口、唇黏膜糜爛、大量滲出，張口受限；眼結(jié)膜糜爛、外陰腫脹、糜爛、鼻黏膜糜爛(圖3)。既往史：慢性支氣管炎，宮頸囊腫切除術(shù)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞總數(shù)7.4×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)4.7×109/L；血沉29 mm/h；C反應(yīng)蛋白8.04 mg/L；心肌酶：乳酸脫氫酶275.5 U/L、肌酸激酶同工酶98.8 U/L。肝腎功能：肌酐54.8 μmol/L、尿酸201.6 μmol/L、總蛋白77.1 g/L、總膽紅素7.4 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶81 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶40 U/L。治療予以甲潑尼龍80 mg/d；IVIG；抗感染及支持對(duì)癥治療等。住院16天皮損治愈出院。

1.4 病例4 患者，男，30歲。因腦干卒中、腦溢血后遺癥期服用別嘌醇、肌酐片、頭孢類(lèi)抗生素，1周后全身紅斑、水皰。伴發(fā)熱，最高達(dá)39.9℃，伴咳嗽、咳痰。皮膚科檢查示：頭面、軀干、四肢泛發(fā)紅斑、糜爛，大皰，Nikolsky征陽(yáng)性?？梢?jiàn)虹膜樣損害(圖4)?？谇火つっ訝€滲出、結(jié)痂；外陰黏膜糜爛滲出。肺部可聞及濕羅音。實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)21.8×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)：17.6×109/L、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L；C反應(yīng)蛋白79.9 mg/L；心肌酶示：肌酸激酶同工酶48.3 U/L；尿常規(guī)：潛血++；腎功能示：肌酐153.6 μmol/L、尿酸：392.2 μmol/L；肝功能示：總蛋白63.8 g/L、總膽紅素6.6 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶235.2 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶87.3 U/L。心電圖示：竇性心動(dòng)過(guò)速。診斷：1.重癥多形紅斑型藥疹；2.高血壓3級(jí)， 極高危；3.腦干卒中，腦溢血后遺癥期；4.右側(cè)偏癱；5.AD受限；6.肺部感染；7.腎功能不全：急性腎損傷，高血壓良性小動(dòng)脈硬化癥。主要治療：糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍80 mg/d)，控制血壓硝苯地平聯(lián)合氨氯地平 (依那普利)、IVIG、抗感染。監(jiān)測(cè)出入水量、監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸、血氧飽和度、定期復(fù)查肝腎功能、三大常規(guī)、電解質(zhì)。加強(qiáng)支持對(duì)癥治療：制酸護(hù)胃，護(hù)肝降酶，排毒護(hù)腎，TPN，補(bǔ)充白蛋白，預(yù)防和糾正水電解質(zhì)紊亂，霧化，翻身，加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理。住院半月皮損痊愈、感染控制，肝腎功能好轉(zhuǎn)出院。

圖1 軀干、四肢大小不一的水腫性紅斑、丘疹、水皰、大皰，呈多形性損害，可見(jiàn)大量靶形損害圖2 全身大小不等水腫性暗紅斑、水皰，臀部及雙下肢可見(jiàn)較大面積剝裸面圖3 口、唇黏膜糜爛、大量滲出，張口受限；眼結(jié)膜、鼻黏膜糜爛

1.5 病例5 患者，女，42歲。因化膿性闌尾炎術(shù)后使用魯米那、雙氯氨酸鈉止痛，次日出現(xiàn)全身紅斑、糜爛伴疼痛和高熱(最高40℃)。皮膚科查體符合大皰性表皮松解型藥疹表現(xiàn)(圖5)。第1天血常規(guī)：白細(xì)胞:1.3×109/L、紅細(xì)胞:2.75×109/L、中性粒細(xì)胞：0.4×109/L、血紅蛋白:105 g/L ；第2天血常規(guī)：白細(xì)胞:2.9×109/L、中性粒細(xì)胞：1.9×109/L 血紅蛋白:99 g/L；第3天血常規(guī)：白細(xì)胞:3.2×109/L、中性粒細(xì)胞：2.5×109/L、血紅蛋白:102 g/L；第4天血常規(guī)：白細(xì)胞:4.6×109/L、中性粒細(xì)胞：3.3×109/L 血紅蛋白:107 g/L；第13天血常規(guī)：白細(xì)胞:6.8×109/L、中性粒細(xì)胞：5.1×109/L、 血紅蛋白:124 g/L。入院第1天心肌酶示：乳酸脫氫酶：347.2 U/L、肌酸激酶1254.6 U/L、肌酸激酶同工酶81.9 U/L；第4天心肌酶示：乳酸脫氫酶：287.2 U/L、肌酸激酶150.0 U/L、肌酸激酶同工酶62.0 U/L。診斷：1.大皰性表皮松解型藥疹；2.粒細(xì)胞缺乏癥；3.化膿性闌尾炎切除術(shù)后。治療予以糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松量100 mg/d)、IVIG、抗感染、支持對(duì)癥治療，住院17天痊愈出院。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

重癥藥疹的并發(fā)癥可以累及多個(gè)器官系統(tǒng)[1,2]。眼、口唇、泌尿生殖器系統(tǒng)并發(fā)癥常發(fā)生于伴有黏膜損害的重癥藥疹，如大皰性表皮松解型藥疹和重癥多形紅斑型藥疹。這一類(lèi)并發(fā)癥主要影響功能和美觀，如視覺(jué)受損甚至失明、進(jìn)食困難、排尿功能障礙等，需要積極預(yù)防和處理。而內(nèi)臟損害相對(duì)隱匿，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，任其惡化加重會(huì)對(duì)患者生命造成威脅。所以說(shuō)，重癥藥疹的任意一種并發(fā)癥都不容忽視，都需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)、積極正確地處理。

2.1 眼部并發(fā)癥[3]

2.1.1 眼部并發(fā)癥的表現(xiàn)及嚴(yán)重程度評(píng)估 眼部并發(fā)癥多見(jiàn)于SJS與TEN,急性期眼部并發(fā)癥發(fā)生率約69%～74%[4,5]。眼部受累常常與皮膚癥狀同時(shí)發(fā)生，也可能出現(xiàn)在皮膚癥狀之前或之后[3]。眼和眼瞼黏膜的炎癥會(huì)伴隨發(fā)生球結(jié)膜水腫、結(jié)膜炎、假膜形成、角膜和結(jié)膜上皮受損。SJS/TEN的急性眼部并發(fā)癥目前有兩個(gè)評(píng)估系統(tǒng)[3,6]見(jiàn)表1和表2，而后者更具有預(yù)測(cè)性。

表2 SJS/TEN 急性眼部并發(fā)癥嚴(yán)重程度分級(jí)評(píng)分[3]

2.1.2 眼部并發(fā)癥的處理[3]對(duì)急性期眼部炎癥采取積極有效的處理，可以防止或減輕急性致盲角膜并發(fā)癥，降低慢性眼部疾病如視力不良、干眼癥的嚴(yán)重程度。眼部并發(fā)癥主要采取局部處理，一般不采取全身用藥。重癥患者入院時(shí)都必須進(jìn)行眼部檢查，尤其是SJS和TEN患者，還需請(qǐng)眼科醫(yī)生進(jìn)行初步評(píng)估。在藥疹急性期，應(yīng)每天查看眼部情況、每天進(jìn)行眼部護(hù)理，包括：用生理鹽水沖洗、持續(xù)使用潤(rùn)滑劑(如透明質(zhì)酸鈉或羧甲基纖維素滴眼液，1次/2 h)以保持眼表潤(rùn)滑和結(jié)膜清潔。同時(shí)配合使用油性眼膏涂于結(jié)膜(2次/天)。還可在眼科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用小牛血清眼用凝膠、糖皮質(zhì)激素滴眼液(例如含0.1%地塞米松滴眼液)交替滴眼，有助于減少SJS和TEN急性期的眼表?yè)p傷。需要注意的是：由于外用糖皮質(zhì)激素可掩蓋角膜感染的跡象，在角膜上皮受損的情況下需謹(jǐn)慎使用，特別是警惕念珠菌角膜炎。如果患者出現(xiàn)明顯的炎性分泌物和結(jié)膜粘連，需要請(qǐng)眼科醫(yī)生用眼科專(zhuān)用器械，如斜視鉤和手術(shù)鉗處理。除了用生理鹽水沖洗外，當(dāng)粘連很?chē)?yán)重時(shí)，則要在局麻下用眼科剪分離。不宜用棉簽或玻璃棒盲掃穹隆，以避免造成損害。如患者為半意識(shí)或無(wú)意識(shí)狀態(tài)，需預(yù)防暴露性角膜炎，降低潰瘍和感染風(fēng)險(xiǎn)。如已發(fā)生暴露性角膜炎或有眼部細(xì)菌感染征象，則需局部使用含抗生素的眼藥水如妥布霉素滴眼液等。

2.2 口腔及唇部并發(fā)癥[3]

2.2.1 口唇部并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)及預(yù)后 口腔黏膜損害的主要臨床表現(xiàn)為紅斑，水皰、糜爛、潰瘍，伴疼痛。隨著黑痂的形成和剝落，口唇黏膜由充血性紅斑發(fā)展到出血性剝脫。舌頭和腭部常受累。在嚴(yán)重的情況下，黏膜損害可能延伸到口咽，喉，呼吸道和食管。飲水和進(jìn)食受到不同程度影響。如發(fā)生進(jìn)食困難，需采用軟食、含水分多、酸度低的食物。通常需要通過(guò)鼻飼提供營(yíng)養(yǎng)或靜脈輸入營(yíng)養(yǎng)液。若口唇潰瘍愈合后產(chǎn)生了疤痕，則可能導(dǎo)致張口受限、進(jìn)食或說(shuō)話(huà)困難。40%的患者會(huì)因小唾液腺損傷導(dǎo)致干燥綜合征。

2.2.1 口唇部并發(fā)癥的處理 患者入院時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行口腔仔細(xì)檢查和初步評(píng)估。急性期每天也要進(jìn)行口腔檢查和口腔護(hù)理。用溫生理鹽水清潔口腔、口腔沖洗液(2次/天)，以減少黏膜的細(xì)菌定植。還可用1.5%過(guò)氧化氫漱口水(2次/天)、含糖皮質(zhì)激素的漱口液(例如地塞米松磷酸鈉1支溶于10 mL水中，含漱3分鐘吐出)?；颊叱霈F(xiàn)口唇劇烈疼痛時(shí)，含漱局麻藥物(2%利多卡因15 mL)以減輕疼痛。將白石蠟軟膏或油膏敷于唇黏膜，急性期內(nèi)每2 h涂1次。如果疑有細(xì)菌或念珠菌繼發(fā)感染，應(yīng)定期口腔涂片和唇拭子檢測(cè)。念珠菌感染可采用10萬(wàn)U制霉菌素口腔懸液，4次/天連續(xù)治療1周，或咪康唑口腔凝膠5～10 mL外涂。當(dāng)口腔黏膜緩慢愈合提示可能合并單純皰疹病毒的繼發(fā)感染或重新激活。

2.3 泌尿生殖器官并發(fā)癥[3]

2.3.1 泌尿生殖器官并發(fā)癥的臨床表現(xiàn) 急性炎癥損傷導(dǎo)致從腎盂到尿道口發(fā)生黏膜脫落，主要見(jiàn)于SJS或TEN患者，但發(fā)生幾率小于呼吸系統(tǒng)和消化道，一般無(wú)須特殊處理。臨床表現(xiàn)為黏膜紅斑、水皰、糜爛、潰瘍、滲出。在急性期疼痛尤其突出，可出現(xiàn)排尿功能障礙(排尿困難或潴留)。細(xì)菌或念珠菌繼發(fā)感染是泌尿生殖道的常見(jiàn)并發(fā)癥。也可能發(fā)生生殖器皰疹病毒的激活。若患者出現(xiàn)少尿和腰部脹痛現(xiàn)象，應(yīng)注意泌尿道阻塞可能，及時(shí)處理以防發(fā)生腎盂積水。在急性期過(guò)后數(shù)周，泌尿生殖道黏膜潰瘍愈合后可形成瘢痕。嚴(yán)重者可導(dǎo)致尿道狹窄，尤其是急性期留置導(dǎo)尿患者。瘢痕性愈合還可引起男性包莖和女性陰道粘連，繼而導(dǎo)致排尿及性功能障礙。

2.3.2 泌尿生殖器并發(fā)癥的處理 患者入院時(shí)應(yīng)進(jìn)行泌尿生殖系統(tǒng)檢查。在急性期每天要檢查泌尿生殖器部位，可用白石蠟軟膏或油劑涂抹泌尿生殖道皮膚和黏膜。在外陰和陰道糜爛面使用敷料(油紗布)，以減少疼痛和防止粘連。在非糜爛皮損的表面每天涂抹一次糖皮質(zhì)激素軟膏。

2.4 水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡

2.4.1 水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡產(chǎn)生的原因和臨床意義 重癥藥疹患者由于皮膚黏膜屏障破壞導(dǎo)致體內(nèi)水、電解質(zhì)成分丟失；口腔黏膜損害、疼痛引起水分和食物攝入減少。同時(shí)由于感染、應(yīng)激、藥物等作用下容易出現(xiàn)酸中毒等代謝紊亂。嚴(yán)重時(shí)還可出現(xiàn)末梢器官低灌注和休克等病理生理異常。皮膚科醫(yī)生需要意識(shí)到：任何一種水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡的惡化都可能導(dǎo)致患者死亡。

2.4.2 水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡的處理

2.4.2.1 密切監(jiān)測(cè)患者有無(wú)水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡的早期表現(xiàn)和生化指標(biāo)異常。包括監(jiān)測(cè)24 h出入水量、評(píng)估生命體征、密切觀察患者有無(wú)水、電解質(zhì)失調(diào)的癥狀和體征(尤其是轉(zhuǎn)院患者)。如出現(xiàn)脫水、尿少等表現(xiàn)，提示末梢器官低灌注和休克可能；如出現(xiàn)呼吸淺快、精神異常等提示可能存在電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡。需要立即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿常規(guī)，血細(xì)胞比容、肝腎功能、血糖、血清離子、動(dòng)脈血?dú)夥治?、必要時(shí)進(jìn)行血尿滲透壓測(cè)定。

2.4.2.2 如存在多種失調(diào)，則按輕重緩急處理，需要立即處理的情況是：有效循環(huán)血容量不足、重度高鉀血癥、嚴(yán)重的酸中毒或堿中毒、缺氧狀態(tài)。恢復(fù)和維持有效循環(huán)血容量的措施包括：及早建立靜脈通路(盡量從未受損皮膚置管)，可每隔48 h改變置管位置。按照生理需要量(1500 mL/d)+丟失量(發(fā)熱、呼吸等不顯性丟失+皮損丟失)[7]。全身表皮剝脫患者前3天可按照公式2 mL/kg/% BSA(表皮剝脫面積)補(bǔ)液[8]。體溫每升高一度增加500 mL補(bǔ)液量。還需要適當(dāng)補(bǔ)充膠體，一般每日或隔日補(bǔ)血漿、白蛋白。補(bǔ)液治療需要控制好補(bǔ)液量，總的來(lái)講，一般低于燒傷補(bǔ)液。過(guò)度補(bǔ)液可加重心臟負(fù)荷尤其是老年患者，引起肺水腫、皮膚、消化道水腫、水中毒等，有條件時(shí)在監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)下進(jìn)行補(bǔ)液。補(bǔ)液的同時(shí)還需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，注意有無(wú)低(高)鉀、低鈉血癥。臨床上，重癥藥疹患者以低鉀更為常見(jiàn)。主要是由于攝入減少、糖皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用以及缺水糾正后，排鉀量增加所致。應(yīng)遵循補(bǔ)鉀原則，同時(shí)警惕補(bǔ)鉀過(guò)量引起高鉀血癥。除此之外，腎損害患者排鉀功能減退、酸中毒等也可以導(dǎo)致血鉀升高，應(yīng)及時(shí)予以糾正，包括使用促鉀離子轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)藥物、透析、鈣劑拮抗等。重癥藥疹中以酸中毒相對(duì)常見(jiàn)，與組織壞死、缺血缺氧、高分解代謝、腎功能不全等有關(guān)。在補(bǔ)充足夠的液體和鈉鹽后，由于機(jī)體代償調(diào)節(jié)功能，合并存在的酸中毒常可同時(shí)得到糾正。別嘌醇引起的藥疹可以在急性早期靜脈給予碳酸氫鈉液[7]，可預(yù)防代酸、堿化尿液，有利于別嘌醇代謝產(chǎn)物次黃嘌醇排泄。堿中毒相對(duì)少見(jiàn)，可由低鉀、輸入過(guò)多堿性藥物或因劇烈疼痛導(dǎo)致過(guò)度通氣等引起，多為輕度，不需完全糾正，去除病因可恢復(fù)。

2.5 營(yíng)養(yǎng)不良

2.5.1 重癥藥疹患者營(yíng)養(yǎng)不良的成因和意義 在急性期高分解代謝狀態(tài)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)大量丟失和消耗、大面積表皮剝脫、體液滲出引起蛋白丟失、經(jīng)口進(jìn)食困難(尤其是伴有口唇黏膜損害者)、胃腸道功能障礙導(dǎo)致攝入減少等因素作用下，重癥藥疹患者極易發(fā)生重度營(yíng)養(yǎng)不良。研究發(fā)現(xiàn)：早期、合理的營(yíng)養(yǎng)支持可改善重癥藥疹患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和腸黏膜通透性，減少感染相關(guān)并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間、降低死亡率[9]。

2.5.2 營(yíng)養(yǎng)支持治療 需早期給予營(yíng)養(yǎng)支持治療 一般認(rèn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)，有利于減少消化性潰瘍、減少腸道菌群移位和多器官功能障礙綜合征(MODS)風(fēng)險(xiǎn)[10]。如果患者因口腔黏膜炎導(dǎo)致不能進(jìn)食，可通過(guò)鼻飼(營(yíng)養(yǎng))。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)早期可使用短肽型EN制劑，恢復(fù)期使用含有膳食纖維的整蛋白營(yíng)養(yǎng)制劑。能量供給一般為急性期20～25 kcal/kg/d，恢復(fù)期25～30 kcal/kg/d。需注意鼻飼并發(fā)癥，避免胃腸功能紊亂、堵管等情況發(fā)生。進(jìn)入恢復(fù)期應(yīng)鼓勵(lì)患者盡早自主進(jìn)食。當(dāng)置管困難或因病變廣泛嚴(yán)重伴有胃腸道出血、穿孔者，需采用腸外營(yíng)養(yǎng)經(jīng)靜脈補(bǔ)充脂肪乳、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

2.6 肝腎功能損害及處理

2.6.1 肝腎功能損害的原因 常見(jiàn)藥物所致肝腎功能損害，少數(shù)為患者本身合并肝腎基礎(chǔ)疾病。

2.6.2 肝腎功能損害的處理 由于重癥藥疹患者易發(fā)生內(nèi)臟器官受損，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝腎功能，治療過(guò)程中應(yīng)盡量減少可致肝腎功能損害藥物的使用。謹(jǐn)慎使用護(hù)肝護(hù)腎的藥物。對(duì)于腎功能不全代償期患者，考慮補(bǔ)液加堿化尿液；氮質(zhì)血癥期除補(bǔ)液外，可使用小劑量利尿劑或血液透析，尿毒癥期患者需血液透析。另外，對(duì)于合并有較嚴(yán)重和難治性肝腎損傷的重癥藥疹、糖皮質(zhì)激素禁忌者可選用血漿置換治療作為替代治療或與糖皮質(zhì)激素/IVIG合用。血漿置換是一種選擇性清除血液循環(huán)中的藥物毒性代謝產(chǎn)物、抗原抗體、免疫復(fù)合物、炎癥因子等有害物質(zhì)，并補(bǔ)充新鮮血漿或回輸含白蛋白的自身血漿的治療手段。其方法包括離心法、雙重膜血漿置換法和免疫吸附法，根據(jù)患者病情及穩(wěn)定情況1～2次/周，置換60%～70%血漿，配合300～500 mL/d, 血漿輸注1周。文獻(xiàn)報(bào)道血漿輸注可能有過(guò)敏、血小板減少等不良反應(yīng)[11]，需要謹(jǐn)慎使用。

2.7 肺部并發(fā)癥

2.7.1 肺部并發(fā)癥的成因及預(yù)后 由于管腔黏膜水腫和壞死，呈節(jié)段性脫落導(dǎo)致。近端氣道可出現(xiàn)彌漫性肺上皮細(xì)胞脫落。并發(fā)氣道表皮壞死松解者可突發(fā)氣道阻塞和死亡。研究表明急性期低氧血癥患者肺部并發(fā)癥和死亡率都較高[12]。合并遲發(fā)性氣道損傷者的預(yù)后相對(duì)急性期損傷者較好；少數(shù)急性氣道損傷者可發(fā)生慢性呼吸道疾患，如閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎等。

2.7.2 肺部并發(fā)癥的處理 監(jiān)測(cè)患者血氧飽和度與早期評(píng)估血氧、癥狀體征。注意觀察早期癥狀，如呼吸困難和呼吸頻率加快等。持續(xù)呼吸道癥狀的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肺功能檢查并進(jìn)行高分辨率CT掃描?？谇缓蜕虾粑鲤つっ撀淇蓪?dǎo)致呼吸困難，應(yīng)及時(shí)吸出以防呼吸抑制。纖維支氣管鏡除檢查是否有支氣管受累、肺炎等，還可通過(guò)機(jī)械清除脫落的支氣管上皮細(xì)胞改善肺不張和氣道阻塞。如符合氣管切開(kāi)術(shù)適應(yīng)證，早期氣管切開(kāi)有利于吸痰，并給氧和氣管內(nèi)給藥治療。氣道并發(fā)癥嚴(yán)重者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)或呼吸ICU病房。

2.8 血液系統(tǒng)并發(fā)癥及處理 重癥藥疹可發(fā)生血液系統(tǒng)損害，常見(jiàn)貧血和白細(xì)胞減少，其中中性粒細(xì)胞減少可增加敗血癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。重度缺乏者使用重組人G-CSF，具有免疫調(diào)節(jié)和表皮重建的作用。另外，對(duì)于無(wú)法行動(dòng)需較長(zhǎng)時(shí)間臥床者，加之大劑量糖皮質(zhì)激素的使用，使得靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加(如肺栓塞)，可采用低分子肝素治療。藥疹恢復(fù)期應(yīng)盡早鼓勵(lì)患者下床活動(dòng)。

2.9 消化道并發(fā)癥及處理

2.9.1 消化道并發(fā)癥的原因 重癥藥疹可引發(fā)應(yīng)激性潰瘍、大劑量糖皮質(zhì)激素的使用、以及SJS或TEN等引發(fā)的炎癥反應(yīng)引起消化道管腔黏膜水腫和壞死、脫落產(chǎn)生消化道并發(fā)癥。嚴(yán)重者出現(xiàn)嘔血和便血。

2.9.2 消化道并發(fā)癥的處理 首先要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，定期觀察患者大便情況和腹部體征，注意患者是否有消化道相關(guān)癥狀的主訴。一般采用止血藥、生長(zhǎng)抑素、胃黏膜保護(hù)劑和質(zhì)子泵抑制劑等對(duì)癥治療。

2.10 感染及其處理

2.10.1 感染在重癥藥疹中意義 感染是導(dǎo)致重癥藥疹患者死亡的主要原因之一，感染的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制對(duì)于減少并發(fā)癥、降低病死病殘率具有重要的意義。一般不主張常規(guī)使用抗生素。感染的預(yù)防措施包括加強(qiáng)消毒隔離，醫(yī)護(hù)人員注意手衛(wèi)生,減少患者各種感染機(jī)會(huì)?；颊邞?yīng)住單間,限制人員探視。定期消毒、通風(fēng)、保持病室空氣新鮮。加強(qiáng)皮膚黏膜的護(hù)理，對(duì)于皮損面積小伴少量滲出者,可外用氧化鋅油膏，滲出嚴(yán)重時(shí)覆蓋燒傷油紗布，使用護(hù)架烤燈等；滲出停止時(shí)采用暴露療法。連續(xù)行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏、感染創(chuàng)面清創(chuàng)換藥。懷疑感染存在時(shí)，首先明確有無(wú)感染及感染的來(lái)源，包括密切觀察癥狀體征(皮損創(chuàng)面糜爛程度和愈合情況、鑒別藥疹本身引起的發(fā)熱和感染性發(fā)熱)。結(jié)合生化檢查和微生物學(xué)檢查，如血常規(guī)、血沉、降鈣素原全定量、分泌物/體液培養(yǎng)+藥敏以及胸片等相關(guān)檢查。在明確有感染情況下慎用抗生素，并嚴(yán)格掌握抗生素使用指征。根據(jù)培養(yǎng)藥敏結(jié)果(創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)、血培養(yǎng))選用敏感抗生素。同時(shí)應(yīng)警惕二重感染，包括真菌、病毒感染。聯(lián)合靜脈丙種球蛋白治療(IVIG)是一個(gè)較好的選擇。

2.11 其他處理 本病起病急、病情重、皮損廣泛,患者常有恐懼不安;加之皮損引起劇烈疼痛,對(duì)排尿、進(jìn)食等功能的影響，更加重患者緊張、煩躁和焦慮或抑郁的情緒。應(yīng)注意觀察患者情緒、心理變化，與患者及時(shí)溝通,爭(zhēng)取早日康復(fù)。

3 討論

藥疹的發(fā)生主要與不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性差異、藥物種類(lèi)等因素有關(guān)。其具體發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，如SJS和TEN特征性地表現(xiàn)為廣泛的上皮角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和壞死，這一過(guò)程與藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞有關(guān)[13]。某些凋亡分子，包括TNF-α、IFN-γ、INOS等，通過(guò)參與藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞損傷[14]。近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)多數(shù)重癥藥疹存在基因缺陷，如：卡馬西平等抗癲癇藥物導(dǎo)致重癥藥疹可能與HLA-B*1502等位基因和HLA-A*3101等位基因關(guān)聯(lián)[15]；氨苯砜綜合征的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)是HLA-B1301[16]。藥疹臨床表現(xiàn)多種多樣，病情分為輕型和重型。重型藥疹皮膚黏膜受累面積廣泛、伴有不同組織器官損害，甚至危及生命。相關(guān)報(bào)道顯示：SJS死亡率接近10%，而TEN高達(dá)30%，二者共同死亡率為22%。重癥藥疹患者并發(fā)癥治療后可遺留有不同程度的后遺癥。對(duì)患者做連續(xù)的SCORTEN評(píng)分有助于判斷TEN患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[17，18]。除皮損累及面積外，持續(xù)高熱、皮損進(jìn)展迅速、黏膜受累和內(nèi)臟損害等是提示重癥藥疹的病情危重的因素。基于以上總結(jié)和分析，我們總結(jié)重癥藥疹并發(fā)癥防治的體會(huì)如下。

3.1 預(yù)防為主 重癥藥疹患者新入院時(shí)即開(kāi)始預(yù)防并發(fā)癥，如已發(fā)生并發(fā)癥，則需注意預(yù)防后遺癥的發(fā)生。為預(yù)防再次過(guò)敏，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者及家屬的宣教，防止其再次使用致敏藥物及同類(lèi)藥物；如確因疾病需要繼續(xù)用藥時(shí),為避免交叉過(guò)敏和多價(jià)過(guò)敏，盡量選用結(jié)構(gòu)不同而藥理作用相似的藥物替代。為避免不合理用藥加重內(nèi)臟損害，在治療過(guò)程中注意合理選用藥物，使用對(duì)肝、腎、心、肺等內(nèi)臟器官損害小的藥物。嚴(yán)格掌握配伍禁忌、合理控制藥物劑量、用藥的時(shí)間和種類(lèi)[19]。為預(yù)防繼發(fā)感染，加強(qiáng)皮膚、黏膜創(chuàng)面護(hù)理，盡可能保護(hù)皮膚、黏膜屏障的完整性。當(dāng)出現(xiàn)不可解釋的皮損加重、患者一般情況變差、發(fā)熱等時(shí)應(yīng)思考是否有再次過(guò)敏發(fā)生或感染未控制等情況，而不是單方面加大糖皮質(zhì)激素用量。對(duì)于輕型藥疹也應(yīng)予以高度重視，積極治療、謹(jǐn)慎用藥，避免發(fā)展為重型藥疹。

3.2 及時(shí)發(fā)現(xiàn) 對(duì)于每一例藥疹患者都應(yīng)詳盡了解病史，尤其是發(fā)疹前用藥情況、既往藥物過(guò)敏史、既往健康狀況及是否存在合并癥等。不論病情輕重與否，患者入院時(shí)都應(yīng)行全面細(xì)致的體格檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿的病變。重癥患者需每日監(jiān)測(cè)體溫、脈搏、呼吸、血壓等生命體征、出入水量，定期復(fù)查血生化指標(biāo)。

3.3 早期處理 一旦發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的初期表現(xiàn)，應(yīng)積極處理，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于存在多種并發(fā)癥的情況，則需注意輕重緩急、抓住主要矛盾，選擇最關(guān)鍵、最可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果或引起后續(xù)一系列惡性循環(huán)效應(yīng)的病癥進(jìn)行處理。

3.4 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)聯(lián)合處理 加強(qiáng)與相關(guān)科室，如眼科、口腔科、耳鼻喉科、內(nèi)、普外科和ICU之間的聯(lián)系，有特殊并發(fā)癥患者可邀請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生共同進(jìn)行評(píng)估和(指導(dǎo))處理。對(duì)于病情危重患者，則提倡開(kāi)展多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作診療，在綜合各學(xué)科意見(jiàn)的基礎(chǔ)上為病人制定出最佳的治療方案并共同處理。

3.5 聯(lián)合使用非糖皮質(zhì)激素治療手段作為有益補(bǔ)充 因某些患者存在糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥或身體基礎(chǔ)條件較差、病情頑固難以控制者，可聯(lián)合使用非糖皮質(zhì)激素治療手段，如IVIG、血漿置換、TNF-α阻斷劑、抗病毒治療等聯(lián)合治療，從而降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、提高療效。

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(收稿：2017-06-26)

Managementofthecomplicationsofseverecutaneousadversedrugeruption:reportoffivecasesandliteraturereview

LIJie,ZHAIRui.

XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China

LIJie,E-mail: 1127114760@qq.com

The clinical manifestation and treatment of 5 cases with complications of severe cutaneous adverse drug eruption (SDE) were reported and relevant literature was reviewed. Out of 5 patients, 3 were complicated by secondary infection, one by impairment of digestive tract, one by hematological system, multi-organ function failure such as heart, brain, kidney and lung. All patients were given sufficient corticosteroids as soon as possible. Three patients were given additional intravenous immunoglobulin (IVIG). Meticulous nursing care and supportive therapies were given with other disciplines. The outcome of the treatment was good.

severe drug eruption; complications; treatment

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81673065) 湖南省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2016JJ317) 湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014SK3108)

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，湖南長(zhǎng)沙，410008

李捷，E-mail: 1127114760@qq.com