謝衛(wèi)東吳風(fēng)軍

（華潤鳳凰北京市健宮醫(yī)院疼痛科，北京100054）

丁丙諾啡透皮貼劑輔助射頻消融治療腰椎間盤突出癥有效性及安全性

謝衛(wèi)東△吳風(fēng)軍

（華潤鳳凰北京市健宮醫(yī)院疼痛科，北京100054）

目的：評價丁丙諾啡透皮貼劑輔助射頻消融術(shù)治療腰椎間盤突出癥的安全性和有效性。方法：采用前瞻性隊列研究方法，按病人意愿，將同意使用丁丙諾啡透皮貼（buprenorphine transdermal patch, BTD）劑5 mg /貼/ 7天的病人視為觀察組，使用NSAIDs類藥物帕瑞昔布鈉40 mg 肌注，2次/天或氟比洛芬酯50 mg 靜脈滴注，2次/天的病人視為對照組，比較兩組病人術(shù)后3天的疼痛評估差異采用數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS)、總體滿意度百分率差異、補救用藥使用率差異及不良事件發(fā)生率差異。結(jié)果：觀察組納入病人124例，對照組納入病人123例。兩組病人基線可比，觀察組術(shù)后3天內(nèi)疼痛評分明顯低于對照組（P＜ 0.001）。病人總體滿意度觀察組也高于對照組（97.58%vs.88.62%,P= 0.01）。對照組有6例病人使用曲馬多針劑，觀察組無。觀察組有2例嘔吐發(fā)生，對照組無不良事件發(fā)生。結(jié)論：丁丙諾啡透皮貼劑輔助射頻消融術(shù)治療腰椎間盤突出癥安全、有效，雖存在阿片類常見的不良反應(yīng)，但其鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于NSAIDs類藥物。

腰椎間盤突出癥；射頻消融術(shù)；丁丙諾啡透皮貼劑

腰椎間盤突出癥是脊柱常見疾病，是引起腰腿痛的最常見原因之一[1]。因多發(fā)生于中老年病人，嚴(yán)重影響病人社會生產(chǎn)力和生存質(zhì)量。治療方法包括運動療法、手法治療、牽引治療、物理因子治療、針灸治療、藥物治療、心理治療、手術(shù)治療等[2]。其中手術(shù)治療又分開放性手術(shù)治療與微創(chuàng)手術(shù)治療，另外還有微創(chuàng)介入治療等方法。射頻消融治療腰椎間盤突出癥已有10多年歷史，已屬于比較成熟的治療方法。且治療創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，對于其適應(yīng)癥內(nèi)的腰椎間盤突出癥病人有很好的療效。

雖然射頻消融術(shù)的創(chuàng)口很小，引起的疼痛也較輕，但病人接受治療后，病人的疼痛并不能即刻完全緩解。且病人術(shù)前多經(jīng)歷了數(shù)月至數(shù)年的疼痛，各種保守治療無效，病人存在產(chǎn)生痛覺敏化的風(fēng)險。良好的圍術(shù)期疼痛控制，能有效提高病人的依從性和治療滿意度。如何合理使用藥物進(jìn)行疼痛控制值得我們進(jìn)行深入探討。NSAIDs是最常用的鎮(zhèn)痛藥物，但因其胃腸道及心血管風(fēng)險，美國老年協(xié)會推薦老年病人應(yīng)避免使用NSAIDs藥物[3]。而對乙酰氨基酚和阿片類藥物合劑也因?qū)σ阴０被拥母味拘远鵁o法按疼痛程度控制情況而加量[4]。丁丙諾啡屬于強阿片類藥物，是μ受體部分激動劑，κ受體拮抗劑，同時能激動δ受體和部分激動ORL-1 (opioid receptor-like-1) 受體，能有效緩解成人的中到重度疼痛。其透皮貼劑屬于低劑量的阿片緩釋制劑，但其仍然存在阿片常見的一些不良反應(yīng)。當(dāng)前尚無臨床研究來證明兩種鎮(zhèn)痛方案哪種更適合聯(lián)合射頻消融術(shù)治療腰椎間盤突出癥。我們希望通過本研究初步探討出適合腰椎間盤突出癥射頻消融治療的鎮(zhèn)痛藥物。

方 法

1.一般資料

選擇2015年12月至2017年3月期間來我科就診的慢性疼痛病人。（疼痛持續(xù)時間≥1個月）且疼痛評級≥4分（NRS評分）。性別、年齡不限、慢性疼痛由腰椎間盤突出引起、經(jīng)醫(yī)學(xué)評估通過射頻消融術(shù)治療可緩解且病人同意行該手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心力衰竭的病人（new york heart association IV, NYHA IV級病人）；阿片類藥物禁忌證的病人；非甾體抗炎藥禁忌癥的病人。

本研究觀察組和對照組共納入病人247例（對照組123例；觀察組124例），對照組與觀察組在年齡、性別、身高、體重及合并疾病情況均差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組病人治療前疼痛程度評估情況無明顯差異（P= 0.07，見表1）。

采用前瞻性隊列研究方法，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人按照病人意愿，若其同意使用丁丙諾啡透皮貼劑進(jìn)行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，則進(jìn)入觀察組，若其使用NSAIDs類藥物進(jìn)行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，則進(jìn)入對照組。所有病人行射頻消融術(shù)（應(yīng)用射頻熱凝技術(shù)針對腰椎間盤突出物靶點進(jìn)行消融固縮，以解除對相應(yīng)神經(jīng)根的壓迫），均由專人操作，保證手術(shù)技術(shù)和治療效果的可比性。手術(shù)采用局部浸潤麻醉，術(shù)后不使用鎮(zhèn)痛泵。除觀察藥物外，所有病人進(jìn)行相同的圍術(shù)期管理（包括病人教育、術(shù)后康復(fù)教育等）。治療病人其他合并癥的藥物如降壓藥、降糖藥、預(yù)防血栓藥物等遵醫(yī)囑服藥。

表1 納入病人基線特征Table 1 patients characters

2.干預(yù)措施

對照組：帕瑞昔布鈉（商品名：特耐，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）40 mg 肌注，2次/天或氟比洛芬酯（商品名：凱紛，北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)）50 mg靜脈滴注，2次/天（術(shù)后3天）；塞來昔布（商品名：西樂葆，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）200 mg，2次/天（術(shù)后3～6天）。

觀察組：丁丙諾啡透皮貼劑（商品名：若思本，萌蒂（中國）制藥有限公司生產(chǎn)），每5貼 mg，每貼7天。術(shù)前2天將貼劑貼于上臂外側(cè)。

補救鎮(zhèn)痛：術(shù)后病人在基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛后若出現(xiàn)無法耐受疼痛時，臨時給予鹽酸曲馬多注射液（商品名：舒敏，格蘭泰制藥（中國）有限公司）100 mg靜脈注射，日劑量不超過400 mg。

3.有效性及安全性評價指標(biāo)

采用數(shù)字分級法(numerical rating scale, NRS)疼痛評分進(jìn)行疼痛程度評估,每天進(jìn)行3次評估（時間為8點，12點，18點）取平均值作為術(shù)后每天疼痛程度評價指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為兩組術(shù)后前3天NRS評分差異；次要結(jié)局指標(biāo)包括兩組補救用藥次數(shù)差異及病人總體滿意率差異。將病人對治療效果滿意度評價劃分為五個等級：非常滿意、比較滿意、滿意、不太滿意、非常不滿意，兩組病人評價非常滿意、比較滿意、滿意的比例作為病人總體滿意率。安全性評價指標(biāo)包括觀察期間發(fā)生的所有不良事件。

4.統(tǒng)計分析方法

用SPSS 17.0根據(jù)資料類型及其是否符合正態(tài)分布選擇恰當(dāng)方法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，如正態(tài)分布計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用非參數(shù)檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

1.術(shù)后第1、2、3天NRS評分

術(shù)后3天內(nèi)，觀察組術(shù)后疼痛程度低于對照組（均值差為1.31～1.9分），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001, 見表 2）。

表2 術(shù)后3天病人NRS評分Table 2 NRS of patients in 3 days post operation

2.術(shù)后第3天病人總體滿意度

術(shù)后第3天，觀察組總體滿意度高于對照組（OR5.18,95%CI 1.45-18.51），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.01, 見表3）。

3.補救用藥情況

觀察組無病人使用補救用藥，對照組有6位病人（4.88%）因疼痛無法入睡而使用曲馬多針劑。

4.不良事件發(fā)生情況

對照組無不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組2例發(fā)生嘔吐，經(jīng)治療后緩解，10例發(fā)生輕微惡心，病人可耐受，未做特殊處理。

討 論

1.運動療法

射頻消融術(shù)能很好改善腰椎間盤突出病人的預(yù)后，Ren等的研究表明，經(jīng)過5年的隨訪，172例病人術(shù)后優(yōu)良率為87.9%，術(shù)后3年為72.4%[5]。且可進(jìn)行射頻消融術(shù)，也可與臭氧治療聯(lián)合[6]。但需要注意的是，病人仍然存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，Hellinger等研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后4年復(fù)發(fā)率為6.4%[7]。術(shù)后4～6周開始強化運動訓(xùn)練方案對病人短期改善和回歸工作方面比較有利[2]。術(shù)后的專業(yè)康復(fù)訓(xùn)練是預(yù)防復(fù)發(fā)和強化脊柱穩(wěn)定系統(tǒng)的有效方式。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，針對復(fù)發(fā)性腰痛的病人，隨訪10年，那些運動頻率更高的病人疼痛發(fā)生頻率和癥狀持續(xù)時間都更低[8]。同時也有系統(tǒng)評價認(rèn)為，對于新發(fā)的腰椎間盤突出癥病人，病程結(jié)束后開始運動治療方案，對復(fù)發(fā)的預(yù)防效果更佳[9]。黃茹等研究表明核心肌群肌力訓(xùn)練能有效改善腰椎壓縮性骨折引起的疼痛[10]。在結(jié)束射頻消融治療腰椎間盤突出癥后，我們也不能忽視病人術(shù)后強化運動訓(xùn)練的依從性。但術(shù)后疼痛往往會嚴(yán)重影響病人進(jìn)行康復(fù)鍛煉的積極性和康復(fù)動作的有效性。我們在進(jìn)行射頻消融治療后，應(yīng)同時關(guān)注病人術(shù)后疼痛的有效控制。

表3 病人總體滿意度Table 3 Global satisfaction of patients

2.射頻消融術(shù)后疼痛機制與治療

進(jìn)行腰椎間盤突出癥治療的病人多存在慢性下腰痛的癥狀，而這種慢性疼痛在神經(jīng)壓迫解除后并不能短期恢復(fù)，所以術(shù)后我們需要處理殘留的慢性疼痛與微創(chuàng)手術(shù)引起的疼痛。隨著我們對疼痛機制的研究，我們發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤突出癥引起的疼痛并非單純的炎性疼痛，還包括神經(jīng)病理學(xué)疼痛[11]。引起術(shù)后疼痛的另一個原因是組織的損傷，雖然我們是微創(chuàng)手術(shù)，但一定的組織損傷還是存在。另外慢性下腰痛的發(fā)生機制中也包含著炎癥反應(yīng)[12]。因此，腰椎間盤突出癥病人射頻消融術(shù)后疼痛包括炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。近期關(guān)于慢性下腰痛的管理，有研究者倡導(dǎo)對其進(jìn)行多模式治療，尤其需要重視對神經(jīng)病理性疼痛的治療[13]。單純使用NSAIDs類藥物已無法滿足臨床需求。

3.射頻消融術(shù)的適宜鎮(zhèn)痛藥物

對于腰椎間盤突出癥病人，實施射頻消融術(shù)治療的根本目的是減輕或消除病人疼痛，治療穿刺只會帶來一些輕微的疼痛。但治療本身并不能保證即刻消除病人的疼痛，病人存在神經(jīng)水腫等損傷不能及時恢復(fù)的情況。所以圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛管理對于病人的滿意度和依從性非常重要。常規(guī)外科手術(shù)因創(chuàng)口較大，快速康復(fù)理療倡導(dǎo)強阿片類藥物和NSAIDs類藥物等聯(lián)合進(jìn)行多模式鎮(zhèn)痛，但我們這種微創(chuàng)手術(shù)是否也需要多模式鎮(zhèn)痛就需要我們多加思考了。本研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs類藥物是輕度疼痛管理使用最廣泛的藥物，在該微創(chuàng)治療中應(yīng)用有效，但并未完全將病人的疼痛程度控制在3分以下，且有少部分病人需要補救用藥。而使用丁丙諾啡透皮貼劑5 mg劑量病人疼痛控制更穩(wěn)定。兩組病人的總體滿意度進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，觀察組明顯高于對照組。但因丁丙諾啡透皮貼劑有效成分為μ受體部分激動劑，存在阿片類藥物常見的不良反應(yīng)，如惡心和嘔吐，除2例嘔吐需藥物治療外，其他病人均可耐受，無需特殊治療。且已有研究表明丁丙諾啡透皮貼劑聯(lián)合射頻治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛[14]。因此權(quán)衡該隊列病人使用低劑量的丁丙諾啡透皮貼劑的獲益與風(fēng)險后，認(rèn)為該藥物可以作為該類微創(chuàng)操作的疼痛管理用藥。

4.結(jié)論

本研究結(jié)果表明，丁丙諾啡透皮貼劑輔助射頻消融術(shù)治療腰椎間盤突出癥安全、有效，雖存在輕微的阿片類常見不良反應(yīng)，但其鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于NSAIDs類藥物。但本研究屬于前瞻性隊列研究，在混雜因素控制方面做得尚有不足，尚需要更高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)來驗證這一結(jié)論。

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THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BUPRENORPHINE TRANSDERMAL PATCH FOR PATIENTS WITH LUMBAR DISC HERNIATION TREATED WITH RADIOFREQUENCY ABLATION

XIE Wei-Dong△, WU Feng-Jun
(Department of Pain Medicine,CR Phoenix Jiangong Hospital of Peking, Beijing 100054, China)

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of buprenorphine transdermal patch (BTP) for the patients with lumbar disc herniation treated with radiofrequency ablation.Methods:A prospective cohort study was performed.Patients with BTP of 5 mg/patch for 7 days served as the observation group and NSAIDs(Parecoxib 40 mg im bid or Flurbiprofen Axetil 50 mg iv drip bid twice daily) served as control group.Then the differences among the NRS scores, the ratio of overall satisfaction and rescue medicine of patients in 3 days post operation and adverse events were collected.Results:A total of 247 subjects were included, 124 for observation group and 123 for control group.There was no difference of the baseline between the two groups.The postoperative NRS scores of the observation group were signi fi cantly lower than that of the control group (P＜0.001),while the overall satisfaction was higher (97.58%vs.88.62%,P= 0.01).Six cases in the control group but no one in the observation group needed the rescue medicine.Two cases of vomiting occurred in the observation group, and no adverse events occurred in the control group.Conclusion:The combination of Buprenorphine Transdermal Patch and radiofrequency ablation is safe and effective for patients with lumbar disc herniation,although there were common adverse reactions of opioids, the analgesic effect is better than that of NSAIDs.

Lumbar disc herniation; Radiofrequency ablation; Buprenorphine Transdermal Patch

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.008

△通訊作者 xdttxwd@126.com