曹 孟，李 瑋，黃 浩

恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的臨床研究

曹 孟，李 瑋，黃 浩

目的觀察恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的臨床效果。方法選擇2010年2月—2012年3月我院收治的200例拉米夫定耐藥性CHB作為研究對(duì)象，均口服恩替卡韋1.0 mg/d，治療4年。觀察臨床療效、乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)反彈率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果本研究治療第24周時(shí)總有效率達(dá)88.0%，治療第48、96、144和200周時(shí)總有效率趨于平穩(wěn)，直至治療結(jié)束。本組治療第8周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時(shí)上升至46.0%，200周時(shí)達(dá)60.0%；治療第8周時(shí)10例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，至治療結(jié)束時(shí)共56例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈；治療第8周時(shí)2例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，至200周時(shí)共64例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；治療第144周時(shí)14例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，至200周時(shí)共24例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。本組出現(xiàn)不良反應(yīng)46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動(dòng)過速10例，尿白細(xì)胞陽性4例，予對(duì)癥治療后癥狀緩解。結(jié)論恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB臨床效果顯著，安全性較高。

乙型肝炎，慢性；抗病毒藥；恩替卡韋；拉米夫定

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)為乙型肝炎病毒檢測(cè)陽性，臨床表現(xiàn)為四肢無力、惡心嘔吐、腹脹和肝臟部位疼痛等癥狀[1-3]。目前臨床治療CHB以抗病毒為主。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)有一定抑制作用，為治療CHB的常用藥物，臨床療效好，抗病毒性強(qiáng)，較少出現(xiàn)耐藥[4-9]。拉米夫定是核苷類似物，對(duì)病毒DNA鏈的組成和衍生具有一定的抑制作用，但易出現(xiàn)耐藥[10-11]。有研究顯示恩替卡韋較拉米夫定的抗病毒性強(qiáng)，耐藥發(fā)生率低，是拉米夫定耐藥的CHB抗HBV的最佳治療藥物[12-14]。本研究觀察恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB的臨床療效，為臨床治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2010年2月—2012年3月收治的200例拉米夫定耐藥性CHB作為研究對(duì)象，其中男124例，女76例；年齡18～45(32.31±10.41)歲；病程12～18(15.8±8.5)年；乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性190例(95%)，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性10例(5%)；均符合CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。拉米夫定耐藥性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：患者采用拉米夫定治療1～3年，乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)下降<2 copy/ml(或HBeAg表達(dá)陽性)，HBV-DNA>105 copy/ml(或HBeAg表達(dá)陰性，HBV-DNA>104 copy/ml)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他嗜肝病毒感染(免疫缺陷病毒、丙型和丁型等)的肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌等；②服用過其他抗病毒藥物；③妊娠期或哺乳期婦女。

1.2研究方法 所有患者均口服恩替卡韋1.0 mg/d，治療4年，治療過程中出現(xiàn)病毒性反彈的患者，則以拉米夫定+阿德福韋酯替換治療。通過治療能達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答準(zhǔn)則的患者則進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間以患者治療結(jié)束為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3觀察指標(biāo)和臨床療效評(píng)定 觀察治療第8、24、48、96、144及200周時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)反彈率、HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[16]：①顯效：臨床癥狀基本緩解，ALT和血清總膽紅素(TBil)水平降低，且低于正常值2倍，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activityprothrombin time activity, PTA)>75%；②有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，ALT和TBil水平降低，且低于正常值1倍，60%

2 結(jié)果

2.1臨床效果分析 本研究治療第24周時(shí)總有效率達(dá)88.0%，治療第48、96、144和200周時(shí)總有效率趨于平穩(wěn)，直至治療結(jié)束，見表1。

表1 采用恩替卡偉治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎200例臨床效果分析[例(%)]

2.2HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)反彈率、HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率水平變化 本組治療第8周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時(shí)上升至46.0%，200周時(shí)到達(dá)高峰(60.0%)；治療第8周時(shí)10例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，隨之緩慢增加，至治療結(jié)束時(shí)共56例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈；治療第8周時(shí)2例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，后逐漸上升，至200周時(shí)共64例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；治療第144周時(shí)14例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，至200周共24例出現(xiàn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，見表2。

表2 采用恩替卡偉治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎200例臨床效果[例(%)]

注：HBV-DNA指乙型肝炎病毒基因，HBeAg指乙型肝炎病毒e抗原，HBsAg指乙型肝炎病毒表面抗原

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 本研究出現(xiàn)不良反應(yīng)46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動(dòng)過速10例，尿白細(xì)胞陽性4例，予對(duì)癥治療后均癥狀緩解。

3 討論

目前臨床治療CHB主要以抗病毒為主，其中降低HBV-DNA水平是治療的關(guān)鍵步驟。恩替卡韋對(duì)HBV有一定的抑制作用，可促進(jìn)HBV-DNA正鏈及前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈形成，抗病毒能力強(qiáng)，耐藥發(fā)生率低，臨床療效顯著[17-20]。恩替卡韋屬于2 '-脫氧鳥嘌呤碳環(huán)類似物，為抗HBV的一線藥物，通過啟動(dòng)HBV多聚酶及形成前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈并轉(zhuǎn)錄合成HBV-DNA正鏈，從而抑制HBV聚合酶活性，進(jìn)而降低HBV-DNA水平[21]。有研究報(bào)道，恩替卡韋對(duì)cDNA具有一定的抑制作用[22]。拉米夫定為胞嘧啶左旋核苷類似物，是第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床治療HBV的核苷類似物，在CHB中的應(yīng)用價(jià)值已被多項(xiàng)研究證實(shí)，但臨床易產(chǎn)生耐藥，且不良反應(yīng)較明顯[23]。隨著拉米夫定長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CHB患者體內(nèi)病毒可進(jìn)一步出現(xiàn)變異，且耐藥發(fā)生率亦明顯升高[24]，推測(cè)拉米夫定可短時(shí)間內(nèi)在一定程度上抑制CHB發(fā)展，但無法根治病毒感染，一旦停藥可出現(xiàn)反彈及復(fù)發(fā)。相關(guān)研究表明，對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥的CHB患者可用恩替卡韋替代治療，并取得了較好的臨床效果[25]。

本研究顯示治療第24周時(shí)總有效率明顯上升，達(dá)88.0%，治療第48、96、144和200周時(shí)總有效率趨于平穩(wěn)，直至治療結(jié)束，說明采用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB療效顯著，且隨時(shí)間的推移效果穩(wěn)定，與相關(guān)研究結(jié)果一致[4]。本組治療第8周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時(shí)上升至46.0%，200周時(shí)到達(dá)高峰(60.0%)，與李雪芬等[26]研究結(jié)果不符，可能與HBV-DNA檢出率較低，進(jìn)而造成HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率低有關(guān)。本組治療第8周時(shí)2例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，后逐漸上升，至200周時(shí)共64例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；治療第144周時(shí)14例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，至200周共24例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，說明采用恩替卡韋可有效治療拉米夫定耐藥性CHB。

本文研究顯示，治療第8周時(shí)10例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，隨之緩慢增加，至治療結(jié)束時(shí)共56例出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，可能與拉米夫定和恩替卡韋藥物替換使用有關(guān)[27-28]。本研究出現(xiàn)不良反應(yīng)46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動(dòng)過速10例，尿白細(xì)胞陽性4例，但予對(duì)癥治療后癥狀均緩解，說明采用恩替卡韋替換拉米夫定的安全性高，與王翔等[29]結(jié)果一致。

綜上所述，恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB安全性高，療效顯著，但本研究樣本量小，尚需進(jìn)一步大樣本臨床研究證實(shí)。

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Clinical Study of Entecavir in Treatment of Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B

CAO Meng， LI Wei， HUANG Hao

(Department of Infectious Diseases, the First People's Hospital of Yibin City, Yibin, Sichuan 644000, China)

ObjectiveTo observe clinical effects of Entecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB).MethodsA total of 200 patients with Lamivudine-resistant CHB admitted during February 2010 and March 2012 were treated with 1.0 mg/d Entecavir orally for 4 years. Clinical efficacy, negative rate of hepatitis B virus- deoxyribonucleic acid (HBV-DNA), rebound rate of virology, seroconversion rates of hepatitis B virus e antigen (HBeAg) and hepatitis B virus S antigen (HBsAg) and incidence rate of adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate was 88.0% in the 24thweeks of treatment, and the total effective rates were stable in the 48th, 96th, 144thand 200thweeks of treatments until the end of treatment. HBV-DNA negative rate was 9.0% in the 8thweek of treatment, and then the rate was gradually increased to 46.0% in the 96thweeks of treatment, and the rate was 60.0% in the 200thweeks of treatment. In the 8thweek of treatment, 10 patients had virology rebound, and 56 patients had virology rebound at the end of treatment. In the 8thweek of treatment, 2 patients had HBeAg seroconversion, and 64 patients had HBeAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. In the 144thweeks of treatment, 14 patients had HBsAg seroconversion, and 24 patients had HBsAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. Adverse reactions were found in 46 patients (23.0%), who included 18 patients with nausea, 14 patients with fatigue, 10 patients with tachycardia and 4 patients with positive white blood cell in urine, and symptoms were relieved after symptomatic treatment.ConclusionEntecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B can achieve good effect and safety.

Hepatitis B, chronic; Antiviral agents; Entecavir; Lamivudine

R512.62

A

1002-3429(2017)09-0081-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.029

2017-06-02 修回時(shí)間：2017-07-06)

四川省醫(yī)學(xué)會(huì)科研課題(SHD14-19)

644000 四川 宜賓，宜賓市第一人民醫(yī)院感染科