周 戈，李培華

原發(fā)性肝臟巨大神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴肺轉(zhuǎn)移一例

周 戈，李培華

肝臟腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；腫瘤轉(zhuǎn)移；誤診；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是臨床常見的肝臟巨大占位性病變，但肝臟巨大神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)較少見。NEC在惡性腫瘤所占比例較低，常發(fā)生于胃、腸、胰腺等部位，最易累及直腸[1]。肝臟是NEC最常見的轉(zhuǎn)移部位，但原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PHNEC)臨床罕見，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，缺乏特異性影像學(xué)表現(xiàn)，術(shù)前難以做出準(zhǔn)確診斷，易誤診誤治。我院近期收治PHNEC伴肺轉(zhuǎn)移1例，病初誤診為原發(fā)性肝癌，現(xiàn)分析報告如下。

1 病例資料

男，46歲。因右上腹悶脹2月余入院。2個月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹持續(xù)性悶脹，伴尿色偏黃，無惡心、嘔吐，無畏寒、發(fā)熱，無腹瀉，無皮膚瘙癢，無胸悶、咳嗽，無呼吸困難，曾就診外院，行肝臟CT檢查示肝內(nèi)占位性病變，查血乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗體(HBeAb)及乙肝病毒c抗體(HBcAb)均陽性，考慮肝內(nèi)占位性病變(肝癌可能性大)，為進一步診治到我院就診，門診以肝內(nèi)占位性病變收入我科。查體：生命體征正常，面色晦暗，全身皮膚、鞏膜無黃染，無瘀斑、瘀點、出血點，未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未觸及；律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及血管性雜音；腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝肋下4 cm可觸及，質(zhì)硬，邊緣不平，觸痛明顯，脾肋下未觸及。查血白細胞9.4×109/L，紅細胞4.23×1012/L，血紅蛋白121 g/L，血小板225×109/L；凝血酶原時間(PT)14.4 s；紅細胞沉降率81 mm/h；尿酸(UA)635.2 μmol/L，球蛋白(GLB)34.3 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)52.2 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)153.2 U/L，堿性磷酸酶(ALP)336.2 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)219.9 U/L；HBsAg>500.00 ng/ml，HBeAb>32.00 PEIU/ml，HBcAb>60.00 PEIU/ml；乙肝病毒(HBV)1.36 PEIU/ml，丙肝病毒抗體、獲得性免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性；癌胚抗原(CEA)0.81 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)469.96 ng/ml。攝X線胸片示：雙肺紋理增多，可見多發(fā)大小不等的圓形小結(jié)節(jié)，縱隔、肺門無異常，心影及膈肌無特殊，考慮轉(zhuǎn)移瘤。肝臟MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，約11 cm×11 cm×17 cm大小，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內(nèi)見分隔影；增強掃描腫塊呈不均勻、不明顯強化，考慮原發(fā)性肝癌(圖1)。心電圖示：竇性心動過緩。胸部CT示：雙肺彌漫大小不等的高密度結(jié)節(jié)影，肺門不大；縱隔無偏移，心影及大血管形態(tài)正常，縱隔內(nèi)未見明顯腫塊及增大淋巴結(jié)；右側(cè)胸腔見弧形液體密度影；肝右葉見一巨大腫塊影，CT值約43 Hu，考慮肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、肝右葉原發(fā)性肝癌。胃、腸鏡及盆腔CT檢查未見明顯異常。遂在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝右葉占位性病變穿刺術(shù)，術(shù)后病理報告：腫瘤細胞呈巢團狀分布、浸潤性生長，核大而深染，呈不規(guī)則狀，胞質(zhì)嗜酸或空淡，間質(zhì)纖維血管增生伴炎細胞浸潤(圖2)；免疫組織化學(xué)染色示：CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)，Ki-67 80%(+)，CD34(血管+)，考慮NEC(G3)。明確診斷為PHNEC伴肺轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)、慢性乙型肝炎，遂予EP方案化療4個周期，具體方法為每個周期的第1～4天靜脈滴注依托泊苷100 mg/d，第1～3天靜脈滴注順鉑30 mg/d，3周為一個療程，同時予奧美拉唑抑酸、甲氧氯普安及鹽酸托烷司止吐、奧氮平抑制遲發(fā)性嘔吐、還原型谷胱甘肽抗氧化、復(fù)合輔酶促進代謝、異甘草酸鎂降酶、恩替卡韋抗病毒、胸腺噴丁提高免疫力等對癥支持處理?；熃Y(jié)束后，患者右上腹脹痛完全緩解，精神、食欲明顯改善，體重增加，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)化療2個療程后復(fù)查胸腹部CT示：雙肺轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小；肝右葉見一不規(guī)則腫塊影，符合肝NEC改變；上腹部MRI平掃+增強掃描示：腫塊較前明顯縮小，約6 cm ×5 cm×6 cm大小。患者癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予EP方案化療，同步予肝右葉腫瘤姑息放療一個療程，劑量為6300 cGy/30 F，配合抑酸、保肝、降酶、提高免疫、抗病毒等治療。后多次復(fù)查胸腹部CT、MRI示：雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)較前變化不大，肝內(nèi)腫塊較前稍縮小，未見明顯肝外腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤。隨訪27個月，患者一般狀況良好，無上腹部疼痛，無惡心、嘔吐，目前仍繼續(xù)隨訪。

圖1原發(fā)性肝臟巨大神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝臟MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內(nèi)見分隔影；增強掃描可見腫塊呈不均勻、不明顯強化

圖2原發(fā)性肝臟巨大神經(jīng)內(nèi)分泌癌病理檢查示：腫瘤細胞呈巢團狀分布、浸潤性生長，核大而深染，呈不規(guī)則狀，胞質(zhì)嗜酸或空淡，間質(zhì)纖維血管增生伴炎細胞浸潤(HE×100)

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤。世界衛(wèi)生組織根據(jù)核分裂象和Ki67指數(shù)將NENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET，G1、G2)與NEC(G3)，其中PHNEC屬于上皮型NENs，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是起源于肝內(nèi)毛細膽管上皮散在分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞[2-7]。PHNEC臨床罕見，占NENs的0.3%[8]，臨床表現(xiàn)多為非特異性，若腫瘤較大時可出現(xiàn)上腹部不適、飽脹等癥狀。本例以右上腹悶脹就診，后證實為肝臟腫瘤引起的臨床癥狀。

PHNEC影像學(xué)表現(xiàn)各異，無特異性，以肝右葉腫瘤多見，形態(tài)多變，多表現(xiàn)為1～2個結(jié)節(jié)，少數(shù)為多個結(jié)節(jié)或融合為1個大結(jié)節(jié)。CT平掃呈低密度或等低密度影，其內(nèi)部分見更低密度區(qū)；增強后呈“快進慢出”強化方式，動脈期表現(xiàn)為花環(huán)狀或斑片狀中高度強化，且強化不均勻[6]，門靜脈期呈向心性強化，延遲期表現(xiàn)為稍高密度影，與其他部位的NEC比較，其強化程度稍差，病灶內(nèi)更低密度區(qū)及強化程度稍低區(qū)是腫瘤生長過程中組織退變、囊變及壞死出血所致。PHNEC較少侵犯周圍血管，門靜脈不受累。MRI可見腫瘤呈分葉狀，少數(shù)為不規(guī)則狀，邊界尚清楚，T1WI呈等低混雜信號或低信號，T2WI及彌散加權(quán)成像(DWI)呈等高信號及高混雜信號，且T2WI可見類“燈泡征”，其內(nèi)部分見低信號分隔影；增強掃描與CT類似，腫塊呈不均勻不明顯強化，但腫塊邊緣及其內(nèi)囊變、壞死區(qū)較CT更為顯著。本例MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內(nèi)見分隔影；增強掃描可見腫塊呈不均勻、不明顯強化。

原發(fā)性NEC術(shù)前診斷較困難，常規(guī)檢查手段如CT、MRI等影像學(xué)檢查均不能確診，且常用腫瘤標(biāo)志物如AFP、CEA、癌抗原199等多為陰性，手術(shù)切除或穿刺組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)染色是明確診斷的主要方法。電子顯微鏡下見細胞質(zhì)內(nèi)特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，由于本院條件有限，故未作電鏡檢查。NEC的多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性，包括嗜鉻粒素A(chro-mogran in, CgA)、突觸素(synaptophysln, Syn)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)細胞黏附分子(neural cell adhesio molecular, NCAM，又名CK18或CD56)、Leu 7(為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化的主要特異性抗體)，以NSE、CgA和Syn最具診斷意義。Stridsberg等[9]研究表明，血清CgA可作為診斷NEC的敏感性指標(biāo)，其敏感性為87%～100%，特異性為92%。本例免疫組織化學(xué)染色示CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)。

手術(shù)切除是局限性NENs的首選治療方式，對于不能耐受手術(shù)或因腫瘤位置特殊等不宜行手術(shù)治療的患者可采取射頻消融或介入治療，亦可采用放療和化療。本例為腫瘤晚期，患者一般狀況欠佳，遂予化療+放療的治療方式。NENs對化療反應(yīng)性較低，且低分化病灶對化療的敏感性優(yōu)于高分化病灶，因此，對于低分化轉(zhuǎn)移灶(ki67≥10%)化療可作為一線治療，而對于高分化病灶則用于二線治療。轉(zhuǎn)移性PHNEC預(yù)后較差，治療困難。近年生長抑素類似物奧曲肽、蛋白酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼及西羅莫司抑制劑依維莫司在部分胰腺和胃腸NEC的治療中取得了較好療效，但對于PHNEC的治療效果有待進一步研究證實。EP化療方案是小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，同時該方案也常用于肺外低分化NEC[10]，治療總有效率為53%～67%，但療效不持久，總生存期<16個月[11]。依托泊苷屬于鬼臼毒素藥物，能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，引起細胞DNA斷裂，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。本例采取EP化療后肝內(nèi)腫塊及肺轉(zhuǎn)移灶迅速縮小，臨床療效為部分緩解，給后續(xù)局部放療創(chuàng)造了有利條件。

PHNEC臨床誤診率高，分析本例誤診原因如下：①臨床表現(xiàn)、實驗室檢查缺乏特異性：本例因右上腹持續(xù)性悶脹就診，查血CEA正常，AFP升高明顯，且發(fā)病年齡與原發(fā)性肝癌高發(fā)人群相符，故誤診為原發(fā)性肝癌。②影像學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋哉飨螅罕纠跋駥W(xué)表現(xiàn)為肝右葉病變呈長T1、長T2信號，其內(nèi)見短T1、等T2信號分隔影，增強掃描強化不明顯、不均勻，而此表現(xiàn)常見于原發(fā)性肝癌，致誤診。③診斷思維局限：臨床醫(yī)師接診此類患者易考慮常見病、多發(fā)病，加之實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)與肝內(nèi)其他腫瘤相似，未仔細進行鑒別診斷，進而誤診。

提示臨床及影像學(xué)醫(yī)師應(yīng)提高對PHNEC的認(rèn)識，多查閱及學(xué)習(xí)相關(guān)資料及文獻，培養(yǎng)發(fā)散診斷思維，仔細鑒別診斷，接診肝內(nèi)巨大占位性病變者，要考慮到PHNEC的可能，及時行相關(guān)醫(yī)技及病理檢查，以避免或減少誤診誤治。

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10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.007

2017-04-21 修回時間：2017-05-25)

363000 福建 漳州，解放軍175醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(周戈)；363000 福建 漳州，龍海市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(李培華)