黃超 王在義?

全肺灌洗技術(shù)對肺泡蛋白沉著癥患者的臨床療效及療效預(yù)測因素分析

黃超 王在義?

目的 評估全肺灌洗技術(shù)對肺泡蛋白沉著癥（PAP）患者的療效及安全性，并對療效預(yù)測因素進(jìn)行分析。方法 分析2000年1月至2016年11月36例PAP患者行全肺灌洗術(shù)治療前后的呼吸困難癥狀評分（MMRC評分）、肺功能、動脈血氣分析及胸部影像學(xué)變化，依據(jù)灌洗術(shù)后MMRC評分改善情況分為改善組和無效組，并對兩組患者一般資料及灌洗術(shù)中相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，評估全肺灌洗術(shù)治療過程的安全性。結(jié)果 經(jīng)全肺灌洗術(shù)后，患者肺功能、MMRC評分、血氣分析指標(biāo)及影像學(xué)方面均較術(shù)前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中改善組26例，無效組10例，兩組患者在合并慢性支氣管炎比例（%）、灌洗前MMRC評分、術(shù)中低氧血癥比例（%）以及灌洗持續(xù)時間方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。36例患者均安全完成全肺灌洗術(shù)，灌洗過程中患者生命體征較平穩(wěn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 全肺灌洗術(shù)治療PAP療效確切，安全性好，但對于合并慢性支氣管炎和嚴(yán)重呼吸困難的患者效果欠佳，灌洗過程中應(yīng)注意避免低氧血癥發(fā)生和灌洗時間過長。

肺泡蛋白沉著癥 全肺灌洗術(shù) 療效 安全性 預(yù)測分析

肺泡蛋白沉著癥（PAP）是一種少見的彌漫性肺實質(zhì)疾病，病因不明，最早由RoSen等［1］首先報道。PAP的主要病理表現(xiàn)為肺泡及細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿大量過碘酸雪夫（PAS）反應(yīng)陽性的磷脂蛋白樣物質(zhì)，肺泡間隔正常且少有細(xì)胞浸潤。支氣管肺泡灌洗術(shù)已成為目前治療PAP的首選手段，有效率約85%［2］。支氣管肺泡灌洗通過去除PAP患者體內(nèi)過量的肺泡磷脂樣物質(zhì)、抗GM-CSF抗體、肺泡巨噬細(xì)胞（GM-CSF的靶細(xì)胞），從而改善PAP患者的肺功能，緩解患者癥狀［3］。臨床上肺泡灌洗術(shù)主要有全肺灌洗術(shù)（WLL）和支氣管鏡下分段肺泡灌洗術(shù)兩種方式。本文回顧性分析WLL對PAP患者的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2000年1月至2016年11月新疆自治區(qū)職業(yè)病醫(yī)院臨床診斷PAP，并進(jìn)行全肺灌洗術(shù)治療的患者36例。所有患者病歷資料齊全，均經(jīng)支氣管肺泡灌洗液過碘酸雪夫（PAS）染色陽性及支氣管鏡活檢確診，呼吸困難MMRC評分≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診PAP但未行全肺灌洗術(shù)。（2）入院時臨床診斷PAP，但行全肺灌洗術(shù)后排除PAP。（3）伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。其中男20例，女16例；年齡29～62歲，平均年齡（49.6±7.4）歲。體重指數(shù)（25.4±7.4）kg/m2。36例患者均符合全肺灌洗術(shù)治療指征［4］：（1）PAP診斷明確。（2）患者呼吸困難癥狀顯著。（3）肺內(nèi)分流＞10%。（4）典型的運(yùn)動后低氧血癥。依據(jù)MMRC評分改善情況進(jìn)行分組，其中MMRC評分好轉(zhuǎn)26例為A組，無效10例為B組。

1.2 全肺灌洗方法 準(zhǔn)備物理振蕩器、37℃無菌生理鹽水20～40L及Robertshaw左主雙腔支氣管導(dǎo)管，纖維支氣管鏡。灌洗前數(shù)日防止呼吸道感染，灌洗當(dāng)日禁飲水。術(shù)中患者取仰臥位，全身麻醉下插入Robertshaw左主雙腔支氣管導(dǎo)管，插管位置至關(guān)重要，是灌洗能否成功的關(guān)鍵，經(jīng)纖維支氣管鏡定位后，將氣管插管套囊充氣膨脹至完全封閉氣道，使左右側(cè)完全隔開，先選擇病變較重一側(cè)用37℃無菌生理鹽水反復(fù)灌洗，另一側(cè)行全程呼吸機(jī)單肺純氧通氣。若兩肺病變程度相似，則先行右肺灌洗，根據(jù)患者身高及體重的不同初始可灌入500～1000ml，5min后吸出，之后每次灌洗相同量的生理鹽水，然后以80～120cmH2O的負(fù)壓吸出肺灌洗液。詳細(xì)記錄每次出入量，灌洗過程反復(fù)進(jìn)行，在灌洗過程中施行間歇震蕩，交替吸引器吸引。灌洗術(shù)中密切觀察患者的生命體征，氧飽和度，通氣一側(cè)肺的呼吸音及氣道壓（漏液及氣道痙攣引起升高），心電圖，避免和及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并給予相應(yīng)處理。灌洗液初始多為牛奶樣，隨著灌洗次數(shù)的增加，灌洗液逐漸轉(zhuǎn)為清亮直至洗出液變清，灌洗單側(cè)肺常需要10～20L生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者全肺灌洗術(shù)中各檢測指標(biāo)［血清乳酸脫氫酶（LDH）、血氣分析（PaO2、PaCO2、SaO2）、灌洗液總量、回收液比例（回收液總量/灌洗液總量）、灌洗液LDH、灌洗液LDH/血清LDH以及PAP患者灌洗前當(dāng)天與灌洗后7d的肺功能（FEV1、FVC、DLCO）、影像學(xué)（肺CT、X線胸片）、血氣分析（PaO2、PaCO2、SaO2）、臨床癥評分（呼吸困難嚴(yán)重程度MRC評分）和SF-36v2評分。其中MAC評分標(biāo)準(zhǔn)為：4分：明顯氣促，即穿衣、脫衣等稍許活動即可誘發(fā)氣促；3分：走平地數(shù)分鐘或距離100m左右即可誘發(fā)氣促；2分：平地步行因氣促比同齡人慢；1分：上坡或者平地急走時自覺氣促；0分：除劇烈運(yùn)動，一般活動均未覺氣促。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：好轉(zhuǎn)為MRC評分減少至少1分且MMRC≤3，無效則為MMRC評分無減少甚至增加且MMRC評分＞2分?；厥兆?、右側(cè)肺初始灌洗液，另加生理鹽水至1000ml，充分搖勻后取10ml液體進(jìn)行相關(guān)化驗檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，計量資料用配對t檢驗或t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，用χ2檢驗，以P＜0.05表示為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PAP患者灌洗前后肺功能及MMRC評分比較 見表1。

表1 PAP患者灌洗前后肺功能比較（x±s）

2.2 PAP患者灌洗前后血氣分析指標(biāo)比較 在灌洗前20例（55.6%）患者動脈血氧分壓（PaO2）不同程度降低，6例（16.7%）患者同時伴有PaCO2升高；灌洗后患者PaO2、肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］與灌洗前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 PAP患者灌洗前后血氣分析指標(biāo)比較（x±s）

2.3 PAP患者灌洗前后影像學(xué)變化 36例患者灌洗前影像學(xué)上均可見兩肺彌漫性細(xì)小的結(jié)節(jié)狀、斑塊狀或網(wǎng)織狀邊緣模糊的浸潤陰影。灌洗后7d復(fù)查X線胸片或胸部CT發(fā)現(xiàn)24例患者影像學(xué)上雙肺透亮度明顯增加、斑片狀模糊浸潤影較前明顯減少（見圖1、2），12例患者X線胸片或胸部CT影像學(xué)無明顯變化。

圖1 灌洗前肺部CT

圖2 灌洗后肺部CT

2.4 兩組患者一般臨床資料及術(shù)中指標(biāo)比較 見表3。

表3 兩組患者一般臨床資料及術(shù)中指標(biāo)比較（x±s）

2.5 安全性評價 36例患者共72例次全肺灌洗，術(shù)中未出現(xiàn)1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重低氧血癥，生理鹽水流入對側(cè)肺、呼吸抑制、低血壓及支氣管痙攣等。1例輕度低氧血癥，血氧飽和度降至65%，快速檢查后發(fā)現(xiàn)為雙腔管位置移動導(dǎo)致通氣側(cè)漏液，快速調(diào)整雙腔管位置后漏液停止，血氧飽和度升至正常，繼續(xù)完成灌洗；1例患者在灌洗后第2天出現(xiàn)輕度肺水腫，給予利尿劑及吸氧等治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

PAP因發(fā)病率罕見且臨床癥狀不典型，易導(dǎo)致誤診誤治，在20～50歲人群中高發(fā)，男性發(fā)病率較女性多，多伴有家族遺傳傾向［5］，本資料與報道接近。PAP發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，臨床可分為先天型。原發(fā)型和繼發(fā)型，其中原發(fā)型PAP最為常見，其可能與循環(huán)抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體有關(guān)［6］，先天型多在嬰幼兒或兒童期發(fā)病，而繼發(fā)型PAP患者則可伴發(fā)肺部感染、吸入粉塵等礦物質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)以及伴有嚴(yán)重的免疫功能低下疾?。?］。PAP的病理特征為：肺泡內(nèi)充滿嗜伊紅性細(xì)顆粒狀蛋白樣物質(zhì)、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生以及可見泡沫樣肺泡巨噬細(xì)胞［8］。PAP患者影像學(xué)特征［9］：胸部X片檢查兩肺具有和肺水腫表現(xiàn)類似的空氣支氣管征，或可見彌漫性毛玻璃致密陰影和微小結(jié)節(jié)狀實變影，胸部CT主要表現(xiàn)則為雙肺斑片狀陰影，具體表現(xiàn)為“地圖征”、“鋪路石征”，部分患者可有實變影或淋巴結(jié)腫大。目前對于PAP診斷方法有經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)纖維支氣管鏡以及胸腔鏡等方法取肺組織活檢確診，其中以經(jīng)纖維支氣管鏡活檢因操作簡單、微創(chuàng)在臨床上應(yīng)用較多。

大部分PAP患者診斷時即已出現(xiàn)明顯的喘憋、咳嗽等臨床癥狀，并伴有不同程度低氧血癥。本資料中20例（55.6%）出現(xiàn)明顯低氧血癥，肺功能均不同程度受損。對于此類患者必須進(jìn)行有效治療以避免長期低氧血癥所引發(fā)臟器損傷。目前PAP患者的治療以肺泡灌洗和GM-CSF替代治療為主，但在國內(nèi)PAP的治療仍為肺泡灌洗，因國內(nèi)在GM-CSF替代治療的研究仍處于初級階段。經(jīng)纖支氣管鏡分段灌洗方法簡單、安全但因患者無法耐受、且灌洗量少、回收率低等原因，逐漸在臨床上較少應(yīng)用。大容量全肺灌洗術(shù)采用生理鹽水反復(fù)對肺泡進(jìn)行灌洗回收，可直接清除沉積在肺泡的蛋白樣物質(zhì)、減少肺泡和遠(yuǎn)端細(xì)支氣管內(nèi)抑制巨噬細(xì)胞的因子，從而改善肺泡巨噬細(xì)胞功能進(jìn)而改善肺通氣和換氣功能［10］。本資料在WLL術(shù)中先選擇病變較重一側(cè)用37℃無菌生理鹽水反復(fù)灌洗，另一側(cè)行全程呼吸機(jī)單肺純氧通氣，若兩肺病變程度相似，則先行右肺灌洗，這是考慮到盡可能保持患者的肺通氣、換氣功能處于較好的狀態(tài)以維持動脈血樣飽和度在正常范圍，避免低氧血癥等不良反應(yīng)產(chǎn)生。其次在灌洗過程中施行間歇震蕩，交替吸引器吸引，反復(fù)灌洗，以保證肺泡壁沉積的蛋白樣物質(zhì)充分脫落洗凈從而達(dá)到最大療效。

本資料中36例患者經(jīng)大容量全肺灌洗后，患者的肺功能指標(biāo)FEV1%pred、FVC%pred、DLCO均升高（P＜0.05），MMRC評分較灌洗前顯著降低（P＜0.05）；動脈血氣指標(biāo)PaO2較灌洗前明顯升高（P＜0.05），肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］較灌洗前明顯降低（P＜0.05）；灌洗后7d復(fù)查胸片或胸部CT發(fā)現(xiàn)26例患者影像學(xué)上雙肺透亮度明顯增加、斑片狀模糊浸潤影較前明顯減少；這表明全肺灌洗術(shù)對PAP患者的治療效果良好。依據(jù)MMRC評分改善情況進(jìn)行比較顯示，與A組患者比較，B組患者合并慢性支氣管炎比例較高，這類患者因多重復(fù)雜因素可能導(dǎo)致限制性肺通氣功能障礙合并有阻塞性肺通氣功能障礙而導(dǎo)致灌洗后呼吸困難癥狀無明顯改善，提示對此類患者應(yīng)在灌洗前充分改善慢性支氣管炎癥狀及氣道慢性炎癥，可能提高WLL療效；B組灌洗前MMRC評分較高，表明PAP患者如灌洗前呼吸困難顯著則WLL效果可能欠佳，其具體機(jī)制需進(jìn)一步研究證實，提示臨床上應(yīng)對PAP患者盡早診斷和適時治療，本資料還發(fā)現(xiàn)B組灌洗持續(xù)時間較A組延長，同時B組回收率也較A組下降，推測灌洗時間越長肺泡細(xì)胞可能受到一定的損傷和肺泡周圍毛細(xì)血管滲透性和回吸收增加導(dǎo)致肺水腫幾率升高所致，故提示在WLL治療PAP患者時應(yīng)注意在保證灌洗徹底前提下盡量縮減灌洗時間。

綜上所述，全肺灌洗術(shù)可顯著改善PAP患者的肺功能和血氣分析指標(biāo)，使臨床癥狀明顯緩解，提高患者的生活質(zhì)量；但對于伴有慢性支氣管炎和嚴(yán)重呼吸困難的患者效果可能欠佳，需進(jìn)一步探討這類患者的治療方案，同時灌洗時間可能也是影響治療效果的因素之一。

［1］ Rosen SH,Castleman B,Liebow AA．Pulmonary alveolar proteinosis．N Engl J Med,1958,258(23):1123-1142．

［2］ Romanian pulmonary alveolar proteinosis cohort．Rom J Morphol Embryol,2016,57(2 Suppl):737-743．

［3］ 李欣,陳平,肖雄斌,等．大容量全肺灌洗術(shù)治療肺泡蛋白沉積癥的療效及安全性分析．中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,11(4):391-394．

［4］ Campo I,Luisetti M,Griese M,et al．Whole lung lavage therapy for pulmonary alveolar proteinosis:a global survey of current practices and procedures．Orphanet J Rare Dis,2016,11(1):115．

［5］ Gay P,Wallaert B,Nowak S,et al．Efficacy of Whole-Lung Lavage in Pulmonary Alveolar Proteinosis:A Multicenter International Study of GELF．Respiration,2017,93(3):198-206．

［6］ Deleanu OC, Zaharie AM, ?erbescu A, et al． Analysis of bronchoalveolar lavage fluid in a first Ul Rehman S,Hammersley JR．Pulmonary Alveolar Proteinosis:Crazy Paving to Whole Lung Lavage．Mayo Clin Proc,2016,91(11):1673-1674．

［7］ Huaringa AJ,Francis WH．Pulmonary alveolar proteinosis:a case report and world literature review．Respirol Case Rep,2016, 4(6): e00201．

［8］ 李穎,嚴(yán)薇,張曉華,等．肺泡蛋白沉積癥34例臨床診治分析．中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2016,15(4):398-400．

［9］ Kaya FN,Bayram AS,Kirac F,et al．Abstract OR001:Extracorporeal Membrane Oxygenation to Support Whole Lung Lavage in A Patient with Pulmonary Alveolar Proteinosis．Anesth Analg, 2016, 123(3 Suppl 2):1．

s】 Objective To evaluate the efficacy and safety of whole lung lavage in treatment of pulmonary alveolar proteinosis（PAP），and the factors for predicting clinical responses. Methods 36 cases of patients who diagnosed as PAP from Jan 2000 to Nov 2016 in Xinjiang autonomous region occupational disease hospital were recruited in the study.The changes of dyspnea symptom，lung function，arterial blood gas and chest image were compared before and after whole lung lavage treatment. According to MMRC score improvement situation，they were divided into improved group and invalid group，the general information and related indicators during the operation were compared in two groups.Meanwhile，the safety of whole lung lavage was evaluated. Results The lung function，MMRC score，hypoxia，hyperventilation and chest image were all obviously improved（P＜0.05）. According to MMRC score improvement situation，36 cases were divided into improved group(26 cases) and invalid group(10 cases). Accompanied chronic bronchitis percentage（%），MMRC score before whole lung lavage and irrigation duration were compared in two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）. The vital signs in the process of lung lavage were stable without serious complication. Conclusions The whole lung lavage is an effective and safe treatment for PAP，but the clinical effect for patient with chronic bronchitis or severe dyspnea may be poor，and should pay attention to avoid hypoxemia and overlong irrigation time during lavage process.

Pulmonary alveolar proteinosis Whole lung lavage Treatment Safety Forecast analysis

新疆自治區(qū)自然科學(xué)基金項目（201442137-31）

830054 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

*通信作者