賀璽蘭 陳建華

肺癌是我國非常常見的肺部腫瘤，不同的病理學(xué)分型及分期的肺癌患者，其治療方案也千差萬別。肺腺樣囊性癌是涎腺樣中腫瘤的一種，發(fā)病率極低，在臨床極為少見。本文收集了2012年1月-2016年12月間我院收診的4例肺腺樣囊性癌患者，通過對患者病理學(xué)分型，免疫組化檢查，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）突變檢測，影像學(xué)表現(xiàn)，治療及預(yù)后情況進(jìn)行匯報，分析該疾病的治療及預(yù)后情況。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男，78歲，吸煙30余年，20支每天。因“咳嗽1個月，胸痛10天”2014年在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查，檢查提示：“右下肺病變性質(zhì)待查：肺癌？結(jié)核瘤？”患者為求進(jìn)一步診療，遂來我院。肺部增強(qiáng)CT（圖1A、圖1B）：1.右下肺腫塊，性質(zhì)待定，肺癌？炎性假瘤？并右下肺炎性病變。2.慢性支氣管疾患，雙肺肺大泡及少許纖維化灶。B超：肝、膽、脾臟、胰腺、雙腎未見明顯異常；腹腔、腹膜后、雙側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯腫塊；心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常；左心舒張功能減退、收縮功能正常范圍。腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)基底節(jié)及放射冠區(qū)多發(fā)腔隙性梗塞灶；腦白質(zhì)疏松。完善支氣管鏡檢查：提示支氣管炎?？紤]腫塊局限，遂于2014年9月22日予以胸腔鏡手術(shù)治療。術(shù)后病理結(jié)果：腺樣囊性癌。免疫組化：CD117（++）、LCK（+）、CK-7（散在個別+）、GCDFP-15（-）、HCK（++）、CK-P（+）、CD56（-）、CD99（-）、EMA（-）、VIM（++）、TTF-1（-）、P63（-）、SYN（-）、CGA（-）、CK5/6（++）。完善腫瘤組織EGFR突變檢測：19號外顯子與21號外顯子均無突變。ALK突變檢測（-）。術(shù)后患者未行其他治療，隨訪至今，患者目前仍健在。

1.2 病例2 患者女，50歲。無吸煙史。2013年11月發(fā)現(xiàn)“右肺腫塊”，行支氣管鏡檢查提示：右肺主氣管可見粘膜肥厚腫脹，粗糙不平，管腔內(nèi)狹窄堵塞。行外科手術(shù)，術(shù)后病檢提示：右下肺中分化腺樣囊性癌，腫塊最大徑2.8 cm，支氣管殘端未見癌累及，送檢第7、9、11、12組淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。2016年7月因受涼后出現(xiàn)頭暈、咳嗽，無明顯發(fā)熱、胸悶等不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗炎治療。未見明顯好轉(zhuǎn)，2016年8月復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)右前上縱隔腫塊。遂再次來我院，體查發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，肺部CT及胸部MRI（圖1C、圖1D）提示縱隔淋巴結(jié)腫大。完善頸部淋巴結(jié)活檢，考慮肺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。完善血液EGFR突變檢測，檢測提示：19號外顯因子與21號外顯因子均無突變。予以行長春瑞濱74 mg+順鉑100 mg方案化療，3周期后患者縱隔淋巴結(jié)較前增大，考慮疾病進(jìn)展，后改放療100% GTVnd 60 Gy/28次+100%CTVnd 60 Gy/28次+98.2% PTVnd 60 Gy/28次+紫杉醇脂質(zhì)體120 mg單藥化療，后續(xù)仍用長春瑞濱74 mg+順鉑100 mg方案化療3周期及貝伐珠單抗400 mg抗腫瘤血管生成。病情穩(wěn)定后持續(xù)使用貝伐珠單抗抗血管生成維持治療。隨訪至今患者頸部及縱隔淋巴結(jié)未見繼續(xù)增大，仍在用貝伐珠單抗抗腫瘤血管生成。

1.3 病例3 患者男，62歲，因“刺激性咳嗽10天，發(fā)現(xiàn)左肺腫塊1周”于2012年入院，完善檢查后于2012年10月12日行手術(shù)治療，術(shù)中病理檢查提示：肺腺樣囊性癌。腫瘤組織EGFR突變檢測：19號外顯子與21號外顯子均無突變。術(shù)后每年復(fù)查肺部CT，2017年電話隨訪患者，患者目前良好，2017年4月復(fù)查肺部CT未見腫塊。未服用藥物。

1.4 病例4 患者男，70歲，因“聲嘶18天”于2014年入住我院，完善肺部+腹部增強(qiáng)CT，提示：左上肺腫塊，考慮肺癌可能性大，伴雙側(cè)腎上腺及腹膜后轉(zhuǎn)移。支氣管鏡檢查：發(fā)現(xiàn)左上葉管腔見新生物阻塞?；顧z行病理學(xué)檢查提示：實(shí)性腺樣囊性癌，免疫組化結(jié)果提示：免疫組化：Ki-67約20%、CK5/6（-）、P63（-）、SYN（-）、TTF-1（-）、CGA（-）、LCK（-）、HCK（+）、CD117（+）、PLAP（-）。EGFR及ALK突變檢測均（-）。行肺癌綜合討論，考慮患者目前病變范圍廣，不考慮行手術(shù)及放療，遂予以行紫杉醇脂質(zhì)體240 mg及卡鉑400 mg方案化療1周，后患者拒絕化療予以出院，后患者6個月后死亡。

2 討論

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）是涎腺腫瘤[1]，可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腺樣囊性癌常發(fā)生在頭頸部唾液腺，腺樣囊性癌也少見發(fā)生在脾臟、腎臟、骨、淋巴結(jié)、肝臟[2]。然而原發(fā)于肺部的腺樣囊性癌更少見，占肺癌患者的0.09%-0.2%[3]。既往認(rèn)為這是一種低度惡性腫瘤，并且患者較常見的肺癌類型如非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后好。該病主要發(fā)病于50歲-60歲，男女發(fā)病率無性別差異，發(fā)病率及預(yù)后與是否吸煙無關(guān)。本文4例患者中2例未吸煙。

大多數(shù)肺腺樣囊性癌發(fā)生于大氣道，也可發(fā)生于小氣道。本文4例患者中3例發(fā)生于大氣道，1例發(fā)生在小氣道。即使該腫瘤被認(rèn)為是低度惡性腫瘤，但晚期患者可出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移及腫塊壓迫氣管導(dǎo)致使患者窒息死亡。本文只有1例患者病情晚，發(fā)現(xiàn)時已轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)，不能手術(shù)僅行內(nèi)科治療，預(yù)后不好，其他3例均可手術(shù)治療，2例治愈，1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者經(jīng)放化療，治療效果尚好，維持治療存活中。

目前研究認(rèn)為：肺腺樣囊性癌病程長，從出現(xiàn)肺部腫塊到患者出現(xiàn)癥狀可達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。早期發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療多數(shù)可治愈。該腫瘤也可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般是原發(fā)腫瘤出現(xiàn)數(shù)年后再發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可通過淋巴道轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，腹膜后淋巴結(jié)；也可通過血道轉(zhuǎn)移至肝、骨、心臟瓣膜、腎上腺等[4,5]。本研究結(jié)果與之相符。

該腫瘤病理學(xué)一般表現(xiàn)有3種組織學(xué)亞型，即實(shí)性、囊狀和管狀，但分級困難，因?yàn)槟[瘤可能會顯示多于一種亞型的病理學(xué)表現(xiàn)?；颊卟±韺W(xué)表現(xiàn)提示為實(shí)性，可能預(yù)后更差。但是目前認(rèn)為對于該疾病預(yù)后分析，分期比病理及免疫組化都更為重要。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)存在重復(fù)的中型大小的腫瘤細(xì)胞聚集。該瘤體細(xì)胞核濃染顆粒，均勻分布的染色質(zhì)。腫瘤細(xì)胞通常圍繞一個核心安排均勻黏液樣物質(zhì)，或三維形式及“球形”集群[6]。目前研究[7]發(fā)現(xiàn)，miR-205在原發(fā)腺樣囊性癌中高表達(dá)，然而miR-155和miR-342在復(fù)發(fā)的腺樣囊性癌中高表達(dá)。免疫組化檢查可出現(xiàn)：細(xì)胞角蛋白（CK）、p63、S-100、波形蛋白（vimentin）和平滑肌肌動蛋白表達(dá)陽性。而甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1、突觸小泡蛋白、CD-56、CK20及嗜鉻粒蛋白A不表達(dá)[8]。

圖 1 病例影像學(xué)資料：A、B為病例1患者肺部CT檢查資料，箭頭處可見該腫塊，該腫塊位于右下葉后基底段；C、D為病例2患者肺部及縱隔MRI及CT縱膈窗檢查資料，箭頭處可見該腫塊。Fig 1 Imaging data of cases. A and B belong to Case 1, the mass could be seen from arrow,the mass was located in the lower lobe basal segment; C, D belong to Case 2, figure C was MRI data in lung and mediastinumand, D was CT scan data of this mass. MRI: magnetic resonance imaging; CT: computed tomography.

針對肺腺樣囊性癌患者行基因突變檢測，本文報告該4例患者均未出現(xiàn)EGFR突變陽性，2例行腫瘤組織ALK突變檢測均提示（-）。Huo等[9]在24例原發(fā)肺腺樣囊性癌患者通過桑格測序法、二代基因檢測等方法行EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PIK3CA、PDGFRA和DDR2突變檢測，24例患者均未發(fā)現(xiàn)基因突變檢測。有文獻(xiàn)[3]報道對32例肺腺樣囊性癌患者腫瘤組織行KIT基因突變檢測，32例均表達(dá)陽性，且其中18例患者提示所測腫瘤組織中50%出現(xiàn)KIT表達(dá)檢測陽性。且小型臨床試驗(yàn)提示該類腫瘤對靶向藥物不敏感[10]，考慮該類腫瘤EGFR、ALK突變可能低，針對EGFR及ALK突變的靶向藥物治療不理想。然而也有個例報道肺腺樣囊性癌存在EGFR突變，2016年日本報道了1例80歲老年女性肺腺樣囊性癌患者病理檢測出現(xiàn)EGFR突變，患者每日口服吉非替尼250 mg，病灶縮小。提示肺腺樣囊性癌極少存在EGFR突變，偶有EGFR突變，口服EGFR-TKI有效[11]。本文4例患者均無EGFR突變，2例無ALK突變，與多數(shù)文獻(xiàn)報道相符。

早期肺腺樣囊性癌主要以手術(shù)治療為主，但由于影像學(xué)無法準(zhǔn)確評估該腫塊大小及范圍，且腺樣囊性癌傾向于浸潤神經(jīng)，導(dǎo)致大約30%手術(shù)患者可出現(xiàn)切緣陽性，出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在我院就診的4例肺腺樣囊性癌患者中3例行手術(shù)治療，2例治愈，1例復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，分期較晚患者預(yù)后明顯不良。

肺腺樣囊性癌是一種放療敏感性腫瘤[12]。對于無法切除的肺腺樣囊性癌，手術(shù)病理提示切緣陽性，以及術(shù)后原位復(fù)發(fā)無法再次行手術(shù)的患者，放療是可行的治療方式，對于能夠完全切除且切緣陰性的肺腺樣囊性癌，是否行術(shù)后放療，目前文獻(xiàn)存在爭議[13]。

對于晚期無法行手術(shù)及放療的患者，且患者腫塊出現(xiàn)快速進(jìn)展增大及壓迫癥狀時可考慮化療[14]。目前已有5-氟尿嘧啶、順鉑、表柔比星、紫杉醇、吉西他濱單藥化療對于治療反應(yīng)的評估。然而僅在順鉑及米托蒽醌組少數(shù)患者出現(xiàn)完全緩解，其余組均未見完全緩解。目前常用化療是含鉑的第三代化療藥物聯(lián)合的雙藥方案。

隨著分子靶向藥物的發(fā)展，對于晚期無法行手術(shù)、放療及化療患者，分子靶向藥物臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行。目前已有伊馬替尼[15]、吉非替尼[16]、硼替佐米[17]、拉帕替尼[10]、西妥昔單抗[18]的小型臨床試驗(yàn)結(jié)果，然而目前臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果均不甚理想，暫未予以加入臨床推薦治療。

目前暫未見免疫治療及CAR-T治療用于肺腺樣囊性癌臨床試驗(yàn)，但是對于晚期肺腺樣囊性癌患者我們期待更多更好的臨床治療。

肺腺樣囊性癌預(yù)后，對于能行完全切除腺樣囊性癌患者其5年生存率為100%，其10年生存率為90%[19]。對于不能行完全切除的腺樣囊性癌生存期降低，5年及10年生存率僅為33.3%-53%[20]。

總之，肺腺樣囊性癌手術(shù)患者預(yù)后較好，正確認(rèn)識，早期發(fā)現(xiàn)能提高患者生存率，但晚期預(yù)后不好。雖然該肺部腫瘤發(fā)病率低，但在臨床實(shí)踐中仍可遇見，其發(fā)生機(jī)制與常見的小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌有區(qū)別，預(yù)后也存在差異。